cyp3a4、abcb1、scn1a基因多态性与奥卡西平活性代谢物药动学及药效学

ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１、ＳＣＮ１Ａ基因多态性与奥卡西平活性代谢物药动学及药效学相关性的实验研究
阙万才，黄艺容（福建医科大学，福建福州３５０００１）
摘要：奥卡西平是一种前药，在体内主要代谢为１０，１１ 二氢 １０ 羟基卡马西平（ＭＨＤ）而发挥作用；本文对其药动学及药效学与ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢ
ＣＢ１
、ＳＣＮ１Ａ基因多态性的实验研究概况进行综述。

关键词：奥卡西平；ＭＨＤ；癫痫；基因多态性
中图分类号：Ｒ９６９ ４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０１９） １０ ０３１４７ ０１３８ ０３
通讯作者：黄艺容，女，福建医科大学，西药师，药学专业。

基金项目：福建省科技厅引导性项目（编号：２０１６Ｙ００４５）
癫痫是神经系统的常见疾病，人群患病率约为５％，我国患病率为７％
〔１〕。

目前癫痫的治疗主要是通过药物治疗，但
在临床工作中，发现对于发作类型相同的病人应用剂量完全相同的抗癫痫药，其血药浓度、治疗效果和不良反应会出现很
大的个体差异〔２〕
，这可能与年龄、性别、癫痫的发作类型等病理生理因素有关；也可能与遗传因素有关〔３〕。

比如编码药物
代谢酶的基因多态性会影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄；编码药物作用靶点的蛋白的基因多态性会影响药物药效的差异性。

因此有必要了解更多抗癫痫药物的基因组学信息，通过调整用药剂量，实现癫痫治疗药物的临床个体化给药。

奥卡西平是卡马西平的１０ 酮类衍生物，它的疗效与传统的抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸钠等相当，奥卡西平对肝药酶诱导及自身诱导作用小，而且与其他药物之间的相互作用较少，可作为传统抗癫痫药的替代药物。

它也存在着与其他抗癫痫药物如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪等一样的普遍问题，即它的有效治疗浓度范围小，不良反应多，个别不良反应严重。

有报道奥卡西平不良反应的患者ＭＨＤ平均血药浓度较普通患者高，因此需要进行血药浓度监测以减少不良反应发生，尤其是对老人、儿童、孕妇、肝肾功能损害者等特殊患者更有意义。

在临床治疗中，应根据血药浓度调整用药剂量，可以防止因剂量过大引起可能的不良反应，或因剂量过小而达不到治疗效果。

目前国内还缺乏比较大规模的临床试验来研究奥卡西平疗效和血药浓度关系，ＭＨＤ控制癫痫发作的有效血药浓度也没有得到最终确定。

在临床治疗中发现奥卡西平的给药剂量与疗效存在较大的个体差异，相同的给药剂量在不同患者中血药浓度存在差异。

据相关报道，患者个体因素如性别、年龄、种族、合并用药、代谢酶的基因多态性等可以影响Ｍ
ＨＤ血药浓度，因此有必要了解奥卡西平疗效与血药浓度的关系，确定ＭＨＤ的有效血药浓度范围，对奥卡西平的临床应用实施个体化给药。

ＣＹＰ３Ａ４是奥卡西平的主要代谢酶，ＣＹＰ３Ａ４的活性主要受遗传因素的影响。

有学者对ＣＹＰ３Ａ４基因多态性对酶活性的影响进行研究
〔４，５〕
，发现ＣＹＰ３Ａ４ １
Ｇ突变会使酶活性增强，药物代谢速度加快。

另有研究显示ＣＹＰ３Ａ４ １ＧＧＧ型携带者的他克莫司浓度会高于突变ＡＡ、ＧＡ型患者，突变组
为达到相同的治疗效果需要服用更大的剂量。

关于ＣＹＰ３Ａ４基因多态性的研究目前大部分集中在卡马西平等经典的抗癫痫药物，对与奥卡西平基因多态性关系的研究较少。

鉴于ＣＹＰ３Ａ４基因多态性变化对ＣＹＰ３Ａ４酶活性的影响，通过实验研究奥卡西平、
ＭＨＤ血药浓度和ＣＹＰ３Ａ４基因多态性具有一定的临床意义。

奥卡西平和ＭＨＤ都是ＡＴＰ结合盒Ｂ亚家族成员１转运蛋白基因（
ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｓｕｂｆａｍｉｌｙＢｍｅｍｂｅｒ１ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｇｅｎｅ
，ＡＢＣＢ１），亦称ＭＤＲ１编码的Ｐ糖蛋白（Ｐ ｇｐ）的底物〔６〕。

Ｐ ｇｐ可以将抗癫痫药物从大脑组织中
移除，导致脑内药物浓度下降，并促进脑细胞对抗癫痫药物产
生耐受性，从而影响临床疗效〔
７〕。

有研究报道了ＡＢＣＢ１基因多态性影响Ｐ ｇｐ的蛋白质水平及药物浓度。

在ＡＢＣＢ１基因的诸多ＳＮＰｓ中，Ｃ３４３５Ｔ（ｒｓ１０４５６４２）、Ｃ１２３６Ｔ（ｒｓ１１２８５０３）、Ｇ２６７７Ｔ／Ａ（ｒｓ２０３２５８２）是研究最多的位点，但目前对于ＡＢ
ＣＢ１基因多态性与癫痫耐药的相关性仍存在争议〔８，９〕。

ＡＢ
ＣＢ１基因多态性与ＭＨＤ血药浓度的关系有待研究。

奥卡西平的抗癫痫机制与卡马西平相似，都是通过与神经细胞膜表面电压门控钠通道的α 亚基结合，阻滞钠通道来减少钠内流，进而发挥抗癫痫的作用。

编码Ⅰ型钠离子通道α亚基基
因（
ＳＣＮ１Ａ）的变异与癫痫的发病有着较大的关连〔１０，１１〕。

近年来有研究表明，ＳＣＮ１Ａ基因多态性可以预测抗癫痫药物反应。

ＳＣＮ１ＡＩＶＳ５９１Ｇ＞Ａ（ｒｓ３８１２７１８）突变认为与苯妥英钠、卡
马西平的最大剂量和维持剂量相关〔１２，１３〕。

ＳＣＮ１Ａ基因另一
个常见的ＳＮＰ位点是ＳＣＮ１Ａｃ３１８４Ａ＞Ｇ（ｒｓ２２９８７７１），在癫痫患者中此位点突变多发，而且会延长卡马西平的体内过程。

奥卡西平及其代谢产物与Ｓ
ＣＮ１Ａ基因多态性相关性的报道较少，鉴于奥卡西平的抗癫痫机制与卡马西平相似，我们推测其药效发挥可能与ＳＣＮ１Ａ基因有关。

１　实验研究内容
１ １　建立人血浆奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ检测方法　通过液液或者固相萃取方法分离提取人血浆中奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ，研究高效液相色谱条件，确定流动相组成及其检测条件。

建立符合药代动力学分析方法要求的、稳定、灵敏的奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ的检测方法。

所建立的方法应对分离度、干扰性、样本回收率、提取回收率、日内与日间变异进行考察。

１ ２　初步确定奥卡西平活性代谢产物ＭＨＤ有效血药浓度范围　实验研究的上述基因突变频率约在４％～２５％间，拟收集门诊及住院服用奥卡西平单药治疗的癫痫患者５００例，
·
８３１·海峡药学　２０１９年　第３１卷第１０期
所有患者按照国际抗癫痫联盟发布的指南（１９８９）进行诊断分级，按入选标准和排除标准筛选后入组，如果患者在治疗过程中发生药物耐受导致治疗失败需换用其他抗癫痫药物的将其剔除。

入选的患者登记他们的临床资料，包括性别、年龄、体重、首次发病年龄、癫痫持续时间、奥卡西平剂量以及达稳态后ＭＨＤ的血药浓度等数据，将监测的血药浓度数据与临床医生的诊断、疗效评估、不良反应观察等资料一一对应，采用正态分布的统计学方法来确定有效血药浓度范围，该有效浓度是指癫痫发作被完全控制而又无临床中毒症状时的血药浓度，其参考值范围是通过统计学得出的群体指标，不作为诊断依据。

１ ３　ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１以及ＳＣＮ１Ａ基因多态性与奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ血药浓度相关性研究　上述三个基因涉及奥卡西平的药动学和药效学过程，先对这三个基因在中国成人癫痫患者中的分布情况进行了解，另外由于单体型对表型的影响可能比单个ＳＮＰ更大，单个位点得到的阳性结果很难说明是该位点的作用还是与该位点连锁的其他位点的作用，因此实验拟考察单个ＳＮＰ以及这些ＳＮＰｓ构成的单体型与血药浓度、剂量的关系。

由于客观条件的限制，实验中采用血药浓度来间接反映颅内细胞外液药物浓度，通过记录患者的服药剂量和检测血药浓度，比较不同基因型组患者药物剂量、血药浓度和血药浓度／剂量比（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｔｏｔｈｅｄｏｓｅｒａｔｉｏｓ，Ｃ／Ｄ比值）的差异。

１ ４　ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１以及ＳＣＮ１Ａ基因多态性与奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ临床疗效相关性研究　在第三部分的基础上，采用前瞻性队列研究的方法，对不同基因型的癫痫患者进行随访观察治疗效果，分析各基因型患者不同基因型与疗效的关系。

以用药后出现发作和用药后达一年无发作，作为随访的疗效指标。

多项研究表明，癫痫患者在服用ＡＥＤｓ或手术治疗后较快和较早出现发作者，易出现耐药且疗效和预后较差。

服用ＡＥＤｓ或手术治疗后在起初的１～２年内无发作，则长期随访再次复发的比例远小于达不到１～２年无发作的患者，发作更易控制。

因此选择这两个指标，可以提示患者治疗后对ＡＥＤｓ的疗效，是否更易耐药或者更易控制。

以这两个疗效指标进行随访，不同研究耐药标准界定不一的问题得以解决，而且对癫痫的临床疗效和预后具有预测价值。

２　技术与方法
本实验的主要技术路线（见图１）。

２ １　建立人血浆奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ检测方法
２ １ １　标准品和质控品溶液配制：用电子天平分别精密称取奥卡西平及ＭＨＤ适量标准品，并用甲醇溶解、定容，得到一定浓度储备液，再用甲醇梯度稀释成一定浓度的标准品工作液。

精密称取一定量储备液，加入适当的人空白血浆，配成低、中、高三个浓度的质控样品。

２ １ ２　样品的处理方法：采用ＨＬＢ固相萃取的方法，血浆样本２００ｕｌ上样，分别用纯水和２０％甲醇洗柱，最后用纯甲醇洗脱，
吹干复溶后进样。

图１　本实验的主要技术路线
２ １ ３　色谱条件：色谱柱：Ｓｈｉｍ ｐａｃｋＣ
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色谱柱（２５０ｍｍ×４ ６ｍｍ，５ｕｍ）；流动相：甲醇 水（４４∶５６）；流速：１ｍＬ·ｍｉｎ－１；进样量：４０μＬ；柱温：２５℃；检测波长：２４０ｎｍ。

２ １ ４　方法学验证：分别对专属性、标准曲线及定量下限、精密度与回收率、稳定性、药物干扰试验进行考察，所建立的方法操作简单，线性良好，内源性物质无干扰，满足临床检测需要，可用于临床血药浓度监测。

２ ２　奥卡西平活性代谢产物ＭＨＤ有效血药浓度范围。

２ ２ １　研究对象：本研究的所有患者均来自医院神经内科门诊及住院治疗的癫痫患者，单用奥卡西平且愿意接受血药浓度监测。

入组标准：①汉族人；②年龄在１８～７０岁；③经临床以及脑电图确诊，并依照１９８９年国际抗癫痫联盟关于发作分类诊断标准确定患者的发作类型；④按照患者发作类型，服药规则，已达药物维持量和稳态浓度。

排除标准：①有酒精相关性癫痫病史；②同时服用Ｐ ｇｐ底物或Ｐ ｇｐ抑制剂的药物；③患有严重器质性病变如血液病、不稳定性心脏病、肝肾功能不全；④患有任何进行性疾病如肿瘤；⑤患有进行性器质性脑病或中枢神经系统疾病等。

２ ２ ２　样本采集及血药浓度测定：依照临床治疗需要，为达到稳态血药浓度，癫痫患者连续规律服用奥卡西平至少５～７ｄ（即５个半衰期）后测定，所有患者血样于早晨服药前采集，采静脉血３ｍＬ，记录采样时间，患者的生理、病理和用药情况等。

离心取血清，采用以上建立的高效液相色谱法测定ＭＨＤ稳态谷浓度。

至少收集５００例癫痫患者血药浓度监测数据。

２ ２ ３　疗效评价标准：记录用药前后或调整给药剂量前后３个月内癫痫患者的发作频率，由临床医师记录收集分析评价疗效，以用药后出现发作和用药后达一年无发作作为随访的疗效指标。

２ ２ ４　不良反应观察：门诊患者由临床药师在进行血药浓度监测前详细询问用药过程中是否有出现不良反应并记录；住
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ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＶｏｌ３１Ｎｏ １０２０１９
院患者由医师或临床药师观察记录用药期间不良反应，出院后定期随访。

２ ２ ５　有效血药浓度范围确定：有效血药浓度范围通常指最低治疗浓度和最低中毒浓度之间的范围，也叫治疗窗。

采用正态分布的统计学方法来确定有效血药浓度范围。

估算有效血药浓度范围时，通过程序随机筛选出一部分有代表性的数据。

其代表性主要反映在所选的病例均为生化指标正常、无药物相互作用、临床效应为有效的所有数据。

确定有效浓度范围的数学模型的理论依据是：如果样本来自正态分布总体，
由于样本容量较大，可用样本ｘ和样本ｓ２
分别代替其总体均
数和总体方差。

先从全部检验结果中自动筛选出生化指标正常、无药物相互作用、临床效应为有效的数据，并描绘出该数据库中每项结果的分布图。

如果检验结果分布近似于正态分布，则有效血药浓度范围的下限（ＣＬ）和上限（ＣＨ）的计算见下列公式（式中Ｘ为血药浓度，Ｘｉ为第ｉ个血药浓度，ｎ为样本数）：
Ｘ平均＝
∑Ｘｉ／ｎ（ｉ＝１～ｎ）ＣＬ＝Ｘ平均－
１ ９６ ∑ｎ
ｉ＝１
（ｘｉ－
ｘ）２
槡ｎ－１
ＣＨ＝Ｘ平均＋
１ ９６ ∑ｎ
ｉ＝１
（ｘｉ－ｘ）２
槡
ｎ－１
２ ３　ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１以及ＳＣＮ１Ａ基因多态性与奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ血药浓度相关性研究
２ ３ １　血液基因组ＤＮＡ的提取及基因分型：采用全血ＤＮＡ试剂盒法提取血液基因组ＤＮＡ，所得基因组ＤＮＡ产量不低于１μｇ，Ａ２６０／２８０的比值在１ ６～２ ０间。

本研究考察的７个基因多态性位点分别是ＣＹＰ３Ａ４基因ｒｓ４６４６４４０、ｒｓ２２４２４８０，ＡＢ ＣＢ１基因ｒｓ１１２８５０３、ｒｓ２０３２５８２、ｒｓ１０４５６４２，ＳＣＮ１Ａ基因ｒｓ３８１２７１８、ｒｓ２２９８７７１，采用多重连接酶法 多重ＳＮＰ分型试剂盒进行ＳＮＰ位点的分型。

２ ３ ２　统计学方法：①所有的数据均运用ＳＰＳＳ１６ ０软件进行分析。

②进行Ｈａｒｄｙ Ｗｅｉｎｂｒｅｇ平衡吻合度检验，验证研究对象基因型频率是否符合Ｈ
ａｒｄｙ Ｗｅｉｎｂｒｅｇ比例，是否具有良好的群体代表性。

③采用多因素回归模型分析基因多态性和血药浓度及剂量的关系。

首先是单因素分析，选出其中有差异或近似有差异的因素，再作多因素回归分析，筛选出来的变量进入回归模型的方法选择逐步向前法。

④所有的结果以Ｐ＜０ ０５时，判定有统计学意义。

２ ４　ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１以及ＳＣＮ１Ａ基因多态性与奥卡西平及其活性代谢产物ＭＨＤ临床疗效相关性研究　以用药后出现发作和用药后达一年无发作作为随访的疗效指标。

统计学方法同第三部分。

本实验研究奥卡西平血药浓度及其药动、药效学相关基
因（
ＣＹＰ３Ａ４、ＡＢＣＢ１和ＳＣＮ１Ａ）研究，以期寻找奥卡西平活性代谢产物有效血药浓度范围，明确血药浓度、药效与相关基因关系，为奥卡西平的个体化用药提供理论依据。

该实验研究从多基因多角度研究ＭＨＤ药动学、药效学与基因多态的关系，通过对临床患者个体化用药，提高患者疗效，减少不良反应，节约患者开支，具有一定经济社会效益。

参考文献
〔１〕常琳，王小姗 中国癫痫流行病学调查研究进展〔Ｊ〕 国际神经病
学神经外科学杂志，２０１２（０２）：１６１ １７４
〔２〕朱国行，吴询映，虞培悯等 新诊断癫痛患者的规范化药物治疗
〔〔Ｊ〕 中华神经科杂志，２０１１，４４（１）６ ９
〔３〕ＹｕａｎＹ Ｍｅｔｈｙｌｍｅｒｃｕｒｙ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｃｏｎｔｒｉｂｕ
ｔｉｎｇｔｏｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ〔Ｊ〕 Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１２，３３（１）：１１９ １２６ 〔４〕ＭｉｕｒａＭ，ＳａｔｏｈＳ，ＫａｇａｙａＨ，ｅｔａ１ ＩｍｐａｃｔｏｆｔｈｅＣＹＰ３Ａ４ １
Ｇｐｏｌｙ ｍｏｒｐｈｉｓａｎｄｉｔｓｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＣＹＰ３Ａ５ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｏｎｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ〔Ｊ〕 Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１１，１２（７）：９７７ ９８４
〔５〕王剑虹 中国汉族癫痫患者ＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５亚家族基因多态性与
卡马西平浓度及疗效的相关性研究〔Ｄ〕 复旦大学，２０１２ 〔６〕ＺｈａｎｇＣ，ＺｕｏＺ，ＫｗａｎＰ，ｅｔａ１ Ｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｆｉｌｅｏｆｃａｒｂａｍａｚ
ｅｐｉｎｅ，ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ，ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅａｃｅｔａｔｅ，ａｎｄｔｈｅｉｒａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏ ｌｉｔｅｓｂｙｈｕｍａｎＰｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ〔Ｊ〕 Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１１，５２（１０）：１８９４ １９０４
〔７〕ＬａｚａｒｏｗｓｋｉＡ，ＣｚｏｒｎｙｊＬ，ＬｕｂｉｅｎｉｅｋｉＦ，ｅｔａｌ ＡＢＣｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｄｕｒｉｎｇ
ｅｐｉｌｅｐｓｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｕｍｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｅｐｉｌｅｐｓｙ〔Ｊ〕 Ｅｐｉｌｅｐｓ ｉａ，２００７，４８（Ｓｕｐｐｌｌ５）：１４０ １４９
〔８〕ＨａｅｒｉａｎＢＳ，ＲｏｓｌａｎＨ，ＲａｙｍｏｎｄＡＡ，ｅｔａｌ ＡＢＣＢ１Ｃ３４３５Ｔｐｏｌｙｍｏｒ
ｐｈｉｓｍａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｄｒｕｇｓｉｎｅｐｉｌｅｐｓｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ〔Ｊ〕 Ｓｅｉｚｕｒｅ，２０１０，１９（６）：３３９ ３４６
〔９〕ＴａｎＮＣ，ＨｅｒｏｎＳＥ，ＳｃｈｅｆｆｅＲＩＥ，ｅｔａｌ Ｆａｉｌｕｒｅｔｏｃｏｎｆｉｒｍａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆ
ａｐｏｌｙ ｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＡＢＣＢ１ｗｉｔｈｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｐｉｌｅｐｓｙ〔Ｊ〕 Ｎｅｕ ｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３（６）：１０９０ １０９２
〔１０〕ＴａｔｅＳＫ，ＤｅｐｏｎｄｔＣ，ＳｉｓｏｄｉｙａＳＭ，ｅｔａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅ
ｍａｘｉｍｕｍｄｏｓｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｅｄｕｒｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｔｈｅａｎｔｉ ｅｐｉｌｅｐ ｔｉｃｄｒｕｇｓｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅａｎｄｐｈｅｎｙｔｏｉｎ〔Ｊ〕 ＰＮＡＳ，２００５，１０２（１５）：５５０７ ５５１２
〔１１〕ＴａｔｅＳＫ，ＳｉｎｇｈＲ，ＨｕｎｇＣＣ，ｅｔａｌ Ａｃｏｍｍｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｔｈｅ
ＳＣＮＩＡｇｅｎｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｐｈｅｎｙｔｏｉｎｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓａｔｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｄｏｓｅ〔Ｊ〕 Ｐｈａｒｍａｃｏ ｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＧｅｎｏｍｉｃｓ，２００６，１６（１０）：７２１ ７２６ 〔１２〕ＰａｔｔｏｎＤＥ，ＩｓｏｍＬＬ，ＣａｔｔｅｒａＵＷＡ，ｅｔａ１ Ｔｈｅａｄｕｌｔｒａｔｂｒａｉｎｂｅｔａ１
ｓｕｂｕｎｉｔｍｏｄｉｆｉｅｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｇａｔｉｎｇｏｆｍｕｋｉｐｌｅｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌａｌｐｈａｓｕｂｕｎｉｔｓ〔Ｊ〕 ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９４，２６９（２６）：１７６４９ １７６５５
〔１３〕ＭｅｉｓｌｅｒＭＨ，ＫｅａｒｎｅｙＪＡ Ｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｅｐｉｌｅｐｓｙａｎｄ
ｏｔｈｅｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ〔Ｊ〕 ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００５，１１５（８）：２０１０ ２０１７
·
０４１·海峡药学　２０１９年　第３１卷第１０期。