臭氧对心血管系统影响的研究进展

解放军预防医学杂志2018年2月第36卷第2期J Prev M ed Chin PLA Febmary2018 Vol.36 No.2•271•
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臭氧对心血管系统影响的研究进展
杨虎，袭著革淤，刘晓华淤**,初楠
(大连大学附属中山医院，辽宁大连116001)
摘要：目前我国大气污染问题严峻，近地面的空气污染物臭氧（O3)浓度不断升高，对人的潜在不利影响也越来越凸显。

臭氧不仅对呼吸系统、神经系统和免疫系统的组织脏器有影响，对心血管系统也有较大的损伤。

一系列的流行病学研究、志愿者实验和动物实验发现，臭氧对心血管系统造成危害的机制主要通过系统炎症、氧化应激、心肌细胞损伤、影响调节血管结构和转录机制、影响脂代谢、自主神经调节失衡等。

本文对国内外有关臭氧对心血管系统的影响的文献报道做一简要综述。

关键词：臭氧；心血管系统；系统炎症；氧化应激；脂代谢；死亡率；发病率
中图分类号：R122.26;X515文献标志码：A 文章编号：1001-5248(2018)02-0271-04
Research Progress in Effects of Ozone on Cardiovascular System
YANG H u, XI Zhuge, LIU X iaohua, CHU Nan
(T h e A ffiliated Zhongshan H ospital of D alian U n iversity,D alian Liaoning 116001,C h in a)
A B S T R A C T: Current a ir pollution in China is heavy. The ozone (O3) concentration of the a ir n ear the ground is rising.
The potential adverse im pacts of O3on hum ans are becoming in creasingly prominent. Ozone not only affects the respiratory sys­tem, nervous system and immune system, but also takes a heavy toll on the cardiovascular system. A series of epidem iological stu d ies, volunteer experim ents and anim al experim ents have found that cardiovascular effects of O3m ainly work through system ic inflam m ation, oxidative stress, m yocardial cell injur^^,regulation of vascu lar structure and transcription m echanism, lip id metabo­lism affection, and im balance of autonomic ner^^ous regulation. This article gives a brief over^^iew of the literature on the effects of ozone on the cardiovascular system at home and abroad.
K E Y W O R D S：ozone；cardiovascular system；system ic in flam m ation；oxidative stress；lipid m etabolism；m o rta lity；
m orbidity
臭氧存在于自然界的同温层，它在保护生命系统抵抗来自太阳的紫外线中扮演着十分重要的角色，在对流层，它不是直接排放的，而是前体通过化学反应形成的光化学烟雾成分之一。

臭氧有两类主要初级前体，一类是挥发性有机化合物(V O C s)，另一类是氮氧化物（N O x)，在太阳光下他们发生反应生成臭氧[|〕。

在N O x浓度低的条件下,臭氧的形成随NOx 水平增加而增加;而在N O x浓度高的条件下，比如在市区、繁华街道附近或者工业区，臭氧浓度反而随
基金项目：“十三五”国家重点研发计划（No.2017YFC0211600)
作者简介：杨虎（1990-),男，硕士研究生。

从事大气污染与心血管疾病相关性研究。

①军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所
* 通信作者E-mail:liuxiaohua1992@ sina. com N O x浓度升高而降低，随V O C s浓度的升高而升高, 在这种条件下，NO2反应并清除使V O C s氧化为过氧化物自由基的羟基自由基,使臭氧生成速度降低，自由基的产物也依赖于可被利用的太阳能辐射或者V O C s的浓度〔1-2〕。

臭氧通过呼吸进人人体，在呼吸道直接与呼吸道上皮及表面液体反应，但并不穿过呼吸道上皮进人血液循环〔3〕。

臭氧可能通过三种方式作用于心血管系统,一种是臭氧与肺泡液体或细胞膜反应，产生的氧化产物进人血液循环，影响心血管系统; 另一种方式是损伤呼吸道组织,引起生长因子和细胞因子释放进人血液后引起全身性炎症反应，从而促进动脉粥样硬化形成〔4〕；还有一种方式是臭氧对肺产生刺激，通过迷走神经传人中枢神经系统，引起心率、血压等生理功能改变。

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1臭氧对心血管系统的影响
i.i流行病学研究
i.i.i描述性流行病学研究流行病学在国内研究较多,研究结果表明臭氧与心血管系统疾病存在
联系，臭氧暴露对心血管疾病有引起或促进疾病发
展的效应，使心血管疾病患者发病率和死亡率升高，加重卫生健康治疗负担。

董继元等也5页对已有文献进行M e ta分析结果表明，大气臭氧浓度的上升会导
致人群非意外总死亡率、心血管系统疾病和呼吸系
统疾病死亡率的增加，其中，臭氧暴露与心血管系统疾病死亡风险相关系数大于与总死亡风险的相关系数。

陈仁杰等〔6〕利用2008年上海市每日24 h近地面臭氧数据计算出近地面臭氧污染导致上海市居民1892 例（95%C I: 589〜3540 )早逝和26 049例(95%C I:13371〜38499)住院，全年的归因健康经
济损失为32.42亿元(95%C I:10. 80〜59.23),其中
由早逝引起的损失占总健康经济损失的88.12%。

臭氧8h最大平均浓度和1h最高浓度与每日死亡
率的关系较24h时平均浓度更加紧密，臭氧和每日死亡率之间的关联在冷季更为明显[7]。

台湾省的一项研究表明,在冷季环境中臭氧浓度升高会使心肌梗死患者住院的相对危险度升高[8]。

伊朗的
K h a n ia b a d i等〔9〕在K e rm a n s h a h市用臭氧小时平均浓度的日平均值评估2014年和2015年由于接触这
些污染物所致的心血管疾病死亡率,用世界卫生组
织（W H O)确定的相对风险（R R)和基线发病率(B I)估算心血管病死亡率。

他们发现心血管疾病
死亡风险的升高与臭氧浓度有关，并且臭氧浓度每升高10滋g/m3,产生的R R为1.020,归因危险度(A R)2%。

但是，目前生态学研究的资料来源于监
测数据，无法了解个体的暴露水平和生活习惯，容易造成生态学偏倚。

1.1.2 分析性流行病学研究C o o g a n等〔10〕对33 771名非洲裔美国女性进行了队列研究,发现较
高的臭氧水平(6.7 p p b)与高血压发病率的增加有关，危险比率H R s 1.09(95%CI= 1.00,1. 18)。

意大利的Z u i n等也11〕回顾分析了罗维戈地区首次接受P C I手术患者与当天气象质量的数据，得出首次PC I 治疗S T E M I患者的每日数量和手术当天空气中臭氧水平显著相关（r=0. 191,P=0.002)。

H u等〔|2〕在佛罗里达的研究发现，臭氧每升高5 p p b,妊娠高
血压病相对风险也增加也〇R T rim ester1 = 1.04,95%
C I(1.03,1.06) ；O R T rim ester2 =1. 03 ,95%C I( 1.02,
1.04 ) ；O R T rim ester1 &2 = 1. 07 , 95 %CI( 1. 05 ,1.08)页。

在妊娠第1至24周期间O3暴露观察到妊娠期高血压病升高的可能性，早孕期可能是潜在的关键暴露窗口。

S h a o等〔13〕的荟萃分析还发现,〇3与房颤风险增加有关〇R= 1.09(95%C I=0.20, 1.86)。

流行病学研究支持臭氧与心血管疾病的发病率和死亡率增加有正相关性，但是部分研究证据的强度还不够高，不能排除临床诊断误差、偏倚和共污染物的影响。

1.2志愿者实验
1.2.1健康志愿者实验R i c h等〔14〕调查了 126例中国年轻健康未吸烟的成年人，发现24 h内平均臭氧浓度增加25. 4 p p b,次日血管性血友病因子(v W F)相应地减少19. 2% ,但6d后v W F的变化就失去统计意义了，同时发现血小板的聚集增加。

但R u d e z等〔15〕的研究却显示,24 h平均臭氧浓度增加21p p b,血小板聚集仅轻微增加,无统计学意义，因 此臭氧对凝血系统的影响还有待进一步研究。

近期张寅平等〔16〕研究了长沙89位健康成年人,发现臭氧可以使血清可溶性P选择素（s P-s e le c tin)升高，间接证明臭氧可以激活血小板,引起凝血反应，甚至引发恶性心血管事件。

单独臭氧对青年人舒张压和心率变异性的影响较小，而臭氧和大气浓缩颗粒浓度的同时暴露能显著升高舒张压〔17〕。

Fram pton 等〔18〕让24位健康志愿者吸人过滤空气,100 p p b臭氧和200p p b臭氧3 h,间歇运动，随机双盲实验，在暴露后立即降低肺功能（F E V,空气：-0.03±0.04L; 200p p b 臭氧：-0.30±0.07L;P<0.001)。

在实验最后15 m in暴露于200p p b臭氧中，暴露后即刻血压升高（8.5±2.5 m m H g;P=0.02)。

1.2.2非健康志愿者实验有研究显示，肥胖与肺功能下降和炎性介质增加有关〔19〕，T h a m等〔20〕研究了臭氧暴露者肺泡灌洗液脱落细胞（B A L c e l l)与动脉粥样硬化患者的各种细胞类型在臭氧暴露后的比较转录组学,发现臭氧吸人可增加B A L液和血清中M M P-9的酶活性，可能促进已经存在的动脉粥样硬化病变的进展。

这提示长期的臭氧暴露可能会加重或参与冠脉及外周血管的粥样硬化,而臭氧暴露与凝血因子V I I c之间也观察到有关联（每10p p b臭氧增加5.7% ,95%C I:2. 9,8.5)〔21〕。

这都可能促进外周血管闭塞症及冠心病的发生。

2臭氧对心血管系统影响的机制
2.1炎症王广鹤等〔22〕发现臭氧暴露的大鼠表现出系统炎症损伤，炎症因子（C R P、T N F-a、IL-6)
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升高的生物学改变。

这提示氧化代谢产物对心肌的损伤可能较系统炎症损伤更直接或更强烈。

也有研究表明,IL-6在低于生理水平时仍然有抗炎作用，这需要进一步的实验验证IL-6是否参与臭氧的炎症反应。

2.2氧化应激孙王乐贤〔23〕让大鼠短期吸人浓聚大气微粒子和〇3,发现心表面脂肪组织中白色和粽色脂肪标志性基因的表达下调，促发高果糖饮食大鼠心表面脂肪组织氧化应激明显加重。

大气污染中的臭氧导致心表面脂肪组织的氧化应激，可能是触发或加重心血管疾病发生和发展的机制之一。

2.3心肌细胞损伤研究发现臭氧单独暴露组肌酸激酶（CK)、乳酸脱氢酶（LDH)均升高，支持臭氧暴露后心肌可能有急性损伤〔22〕。

但是由于CK 等酶的特异性不高，还需进一步深人研究。

2.4代谢紊乱Zhong等〔24〕将糖尿病易感的K K 小鼠连续暴露于O3 (0. 5 ppm) 13个工作日(4 h/d),小鼠血浆胰岛素和痩素水平降低,诱导胰岛素抵抗。

Miller等〔25〕的研究发现,臭氧可以增加循环代谢糖酵解、长链游离脂肪酸、支链氨基酸和胆固醇，而脱水葡萄糖醇、胆汁酸和三羧酸循环(TCA)的循环代谢产物含量降低，表明血糖控制受损，蛋白质和脂肪分解，代谢综合征对心血管的损伤严重，而糖代谢、脂代谢异常是动脉粥样硬化的高危因素。

2.5调节血管结构和转录周海虹等〔26〕实验发现,〇3的单独及与PM2.5的联合暴露均可以上调动脉中MMP-2和ICAM-1 mRNA基因表达。

说明调节动脉血管结构的转录机制和内皮功能受到影响。

另一•实验发现臭氧暴露致大鼠心脏组织中eNOS基因表达显著上调，而eNOS基因表达可以引起NO合成增多，这可能是臭氧导致舒张压下降的机制之一'也22〕。

2.6缺氧志愿者实验提示,臭氧能明显改变呼吸功能，包括FEV1、TV、FVC的降低，且持续时间超过22h仍能观察到〔27〕。

Janice等〔28〕将健康和心血管损害大鼠暴露于空气或不同浓度的臭氧中4 h,发现健康大鼠的分钟通气量下降20%〜27%、高血压大鼠下降21%〜42%,JCR大鼠下降33% ,但SHHF大鼠无影响。

支持臭氧暴露是个人心肺功能不全的风险之一,可能加强臭氧肺沉积,加重缺氧和心脏衰竭的病理生理过程。

缺氧改变血液生化稳态，包括能量代谢和电解质紊乱,加重心脏等器官负担。

臭氧暴露导致缺氧可能是心脏疾病加重的一个因素。

2.7对自主神经功能的影响Farraj等〔29〕将大鼠先后暴露于N〇2和臭氧中，发现N〇2使大鼠对O3的心血管作用敏感,包括降低心率、增加P R和Q T 间期，增大心率变异性,提示副交感神经张力增加。

此外，只有m o rn in g - N O2/a fte m o o n - 03 暴露降低了收缩压和舒张压,增加了脉压和Q A间隔，提示心脏收缩力下降，这可能解释不良心血管结果与低浓度〇3暴露相关联的流行病学资料研究结果。

D ye 等〔30〕发现，在所有暴露于臭氧品系的大鼠中，N K-k B靶基因、肾上腺素能受体基因和离子通道基因均被诱导，这可能是肺和心脏共同的致病基础。

3小结
综合目前的研究结果提示:在流行病学上的研究表明臭氧对心血管疾病的发生发展起促进作用。

臭氧的心血管毒性可能通过多途径作用,如炎症、氧化应激、心肌细胞损伤、影响调节血管结构和转录机制、影响脂代谢、自主神经调节失衡。

臭氧与其他空气污染物如P M2.5、NO2等共同对心血管系统的作用效果更明显。

现阶段臭氧与心血管疾病的流行病学资料质量欠佳，还需要进一步收集高质量的流行病学资料。

此外,临床试验模型的缺乏，使得它很难证明个体风险。

另一个局限性与缺乏明确的机制来解释污染对心血管死亡率的影响有关。

由于对臭氧研究观察时间较短，因此长期臭氧暴露对心血管的影响还有待研究。

臭氧及氧化产物代谢动力学特性的研究也缺乏，在这些方面都值得进一步探讨。

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