01廖玉华：血脂领域研究进2015
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?关于生活方式干预在ascvd中的作用?强调在开始药物治疗之前患者与医生之间的讨论包括治疗目标潜在的风险降低可能的副作用患者的偏好以及其他问题icuhinstituteofcardiologyunionhospital?强调降低风险的治疗应该根据患者的心血管疾病绝对风险进行调整?将他汀类药物作为主要的调脂药物nla建议和accaha指南的差异?nla建议未推荐使用accaha指南推荐的风险计算器而是建议使用atpiii中的framingham风险评分来确定冠心病事件的10年风险?更加突出非hdlc作为干预目标?继续保留降胆固醇目标值icuhinstituteofcardiologyunionhospital?ascvd危险分层方案明显不同?为ascvd低危中危和高危患者的降胆固醇目标值给出了一样的推荐即非hdlc130mgdl或ldlc100mgdlnla建议和accaha指南的差异?关于他汀治疗强度的选择更倾向于首选中等强度的他汀治疗必要时逐渐增加他汀治疗强度?首先强调非hdlc或ldlc达到特定目标确实难以达标者将其降低50作为替代目标icuhinstituteofcardiologyunionhospital?认为他汀之外的其他类型调脂药物仍具有较为重要的临床地位内容2014美国国家脂质学会nla血脂异常管理建议1improveit研究胆固醇理论回归2icuhinstituteofcardiologyunionhospitalpcsk9抑制剂研究进展3hdl功能与抗动脉粥样硬化4富含甘油三酯脂蛋白与ascvd5降低ldlc减少心血管事件他汀是唯一的选择吗
辛伐他汀
ITT OT
依折麦布/辛伐他汀
ITT OT
治疗 开始
月 年
随机化年年来自年年年
年
年
随机化后年
主要终点— ITT
心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛 、冠脉血管重建（ ≥30天）、或卒中
HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 事件发生率（%） 辛伐他汀 — 34.7% 2742 事件 NNT= 50
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2
3 4 5
使用单克隆抗体抑制PCSK9
前蛋白转化酶枯草溶菌素9
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者 使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-C
70.4 58.8 <0.001
402 841 72.7 54.0 <0.001
1219 2508 70.5 58.4 <0.001
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
Institute of Cardiology Union Hospital
高危
极高危
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 降胆固醇治疗目标值
危险分层 低危 中危 高危 治疗目标值 <130 （<100） <130 （<100） <130 （<100） 考虑药物治疗 ≥190（≥160） ≥160（≥130） ≥130（≥100） 非HDL-C（LDL-C）mg/dL
7.6% 治疗效果
疗效比ITT 大19%
主要终点：心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛 、冠脉血管重建（ ≥30天）、或卒中
7-年 事件发生率
随机化后时间（年）
Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke
HR All-cause death CVD CHD 0.99 1.00 0.96 Simva* EZ/Simva* p-value 15.3 6.8 5.8 15.4 6.9 5.7 0.782 0.997 0.499
– – – – 1型或2型糖尿病 慢性肾病（≥3期） LDL-C≥190mg/dL （4.9mmol/L） 确诊ASCVD者
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进 行CVD风险评估，ASCVD的主要危险因素包括：
ICUH
a. Mckenney JM, et al. J Am Coll Cardiol, 2012, 59:2344-2352. b. Ballantyne CM, et al. J Am Coll Cardiol, 2014, 63:A1374. c. Giugliano RP, et al. Lancet, 2012, 380:2007-2017.
ASA+标准治疗 辛伐他汀 40mg N=18,000
依折麦布/辛伐 他汀10/40mg
随访 第30天及每4个月
时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）
主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后＞30天）或卒中
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：累计心血管事件发生率
2
3 4 5
降低LDL-C减少心血管事件，他汀是唯一的选择吗 ？
除了他汀我 还怕谁？
LDL-C
TRL: CM&VLDL
HDL-C
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
IMPROVE-IT:研究设计
ACS后稳定状态≤10天的患者 LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治疗≤100mg/dL） 双盲
Institute of Cardiology Union Hospital
单用PCSK9抑制剂的调脂疗效
ICUH
Koren MJ, et al. Lancet, 2012, 380:1995-2006.
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：Alirocumab降 低血脂和心血管事件的有效性和安全性
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：降低LDL-C
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
0.6 Ezetimibe/Simva Better
1.0 Simva Better
1.4
*7-year event rates (%)
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：LDL-C 水平
140 120 100 80 60 Evolocumab 40 20 0 Baseline 1489 2976 4 12 24 Weeks 36 48 Standard therapy
• 对于经过强化生活方式干预后非HDL-C或LDL-C不能达标者，可启动 中等或高等强度他汀治疗。合理的方法是：起始治疗选择中等强度他 汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值。 • 基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此 时可将非HDL-C或LDL-C降低至50%作为替代目标。
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2
3 4 5
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C 与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非 HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标， 故优先推荐 • 继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类 药物为主要手段的综合干预策略 • 根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ ASCVD）风险确定干预强度 • 以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群 ：
依折麦布/辛伐他汀 — 32.7% 2572 事件
6.4% 治疗效果 再次证明LDL-C 假说
随机化时间（年）
7-年 事件发生率
主要终点 OT
HR 0.924 CI (0.868, 0.983) p=0.012 辛伐他汀— KM 32.4% 2079事件
NNT =38
事件发生率（%）
依折麦布/辛伐他汀— KM 29.8% 1932事件
• ASCVD危险分层方案如下：
危险分层 低危 中危 范围 0-1ASCVD的主要危险因素 若知道，考虑其他危险因素指标 2个主要危险因素 推荐定量评分评估风险 考虑其他危险因素指标 3个主要ASCVD危险因素 糖尿病（1型或2型） • 伴0-1个ASCVD主要危险因素，和无靶器官损害 3或4期慢性肾病 LDL-C≥190mg/dL 10年冠心病风险≥10% ASCVD 糖尿病（1型或2型） • ≥2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害 ICUH
极高危
<100 （<70）
≥100（≥70）
对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如 何，应立即使用中等或高强度他汀治疗
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 他汀治疗强度分类：
– 高强度他汀（LDL-C降幅≥50%）——阿托伐他汀40（80mg）或瑞舒伐 他汀20（40mg） – 中等强度他汀（LDL-C降幅30-50%）——阿托伐他汀10（20）mg，氟伐 他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40（80）mg， 瑞舒伐他汀 （5）10mg，辛伐他汀20（40）mg
ODYSSEY Outcomes试验：心血管死亡
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：Evolocumab降低血脂和 心血管事件的有效性和安全性
No. at Risk Standard therapy Evolocumab Absolute reduction (mg/dl) Percentage reduction P value
394 864 60.4 45.3 <0.001
1388 2871 73.4 60.9 <0.001
1376 2828
研究设计：
• 以2:1比例接受evolocumab (140 mg Q2W or 420 mg QM) 加上标准治疗或单用标准治疗 • 随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全 性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、 冠心病住院、卒中、TIA、心衰
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
血脂领域研究进展2015
华中科技大学同济医学院心血管病研究所 附属协和医院心内科 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华
武汉协和医院
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
– 男性≥45岁，女性≥55岁 – 早发冠心病家族史（一级亲属中男性患病年龄＜55岁、女性＜65 岁） – 目前吸烟 – 高血压或正在接受降压药物治疗 – HDL-C降低，男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
1年时 LDL-C OT & ITT
1年时LDL-C 值
辛伐他汀 OT LDL-C 69.5 mg/dL 辛伐他汀 ITT LDL-C 69.9 mg/dL 依折麦布/辛伐他汀 OT LDL-C 52.5 mg/dL；依折麦布/辛伐他汀 ITT LDL-C 53.2 mg/dL OT LDL-C 17.0 mg/dL ITT LDL-C 16.7 mg/dL
MI
Stroke Ischemic stroke Cor revasc ≥ 30d UA CVD/MI/stroke
0.87
0.86 0.79 0.95 1.06 0.90
14.8
4.8 4.1 23.4 1.9 22.2
13.1
4.2 3.4 21.8 2.1 20.4
0.002
0.052 0.008 0.107 0.618 0.003
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
研究设计
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：不良事件
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
辛伐他汀
ITT OT
依折麦布/辛伐他汀
ITT OT
治疗 开始
月 年
随机化年年来自年年年
年
年
随机化后年
主要终点— ITT
心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛 、冠脉血管重建（ ≥30天）、或卒中
HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 事件发生率（%） 辛伐他汀 — 34.7% 2742 事件 NNT= 50
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2
3 4 5
使用单克隆抗体抑制PCSK9
前蛋白转化酶枯草溶菌素9
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者 使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-C
70.4 58.8 <0.001
402 841 72.7 54.0 <0.001
1219 2508 70.5 58.4 <0.001
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
Institute of Cardiology Union Hospital
高危
极高危
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 降胆固醇治疗目标值
危险分层 低危 中危 高危 治疗目标值 <130 （<100） <130 （<100） <130 （<100） 考虑药物治疗 ≥190（≥160） ≥160（≥130） ≥130（≥100） 非HDL-C（LDL-C）mg/dL
7.6% 治疗效果
疗效比ITT 大19%
主要终点：心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛 、冠脉血管重建（ ≥30天）、或卒中
7-年 事件发生率
随机化后时间（年）
Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke
HR All-cause death CVD CHD 0.99 1.00 0.96 Simva* EZ/Simva* p-value 15.3 6.8 5.8 15.4 6.9 5.7 0.782 0.997 0.499
– – – – 1型或2型糖尿病 慢性肾病（≥3期） LDL-C≥190mg/dL （4.9mmol/L） 确诊ASCVD者
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进 行CVD风险评估，ASCVD的主要危险因素包括：
ICUH
a. Mckenney JM, et al. J Am Coll Cardiol, 2012, 59:2344-2352. b. Ballantyne CM, et al. J Am Coll Cardiol, 2014, 63:A1374. c. Giugliano RP, et al. Lancet, 2012, 380:2007-2017.
ASA+标准治疗 辛伐他汀 40mg N=18,000
依折麦布/辛伐 他汀10/40mg
随访 第30天及每4个月
时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）
主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后＞30天）或卒中
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：累计心血管事件发生率
2
3 4 5
降低LDL-C减少心血管事件，他汀是唯一的选择吗 ？
除了他汀我 还怕谁？
LDL-C
TRL: CM&VLDL
HDL-C
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
IMPROVE-IT:研究设计
ACS后稳定状态≤10天的患者 LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治疗≤100mg/dL） 双盲
Institute of Cardiology Union Hospital
单用PCSK9抑制剂的调脂疗效
ICUH
Koren MJ, et al. Lancet, 2012, 380:1995-2006.
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：Alirocumab降 低血脂和心血管事件的有效性和安全性
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：降低LDL-C
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
0.6 Ezetimibe/Simva Better
1.0 Simva Better
1.4
*7-year event rates (%)
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：LDL-C 水平
140 120 100 80 60 Evolocumab 40 20 0 Baseline 1489 2976 4 12 24 Weeks 36 48 Standard therapy
• 对于经过强化生活方式干预后非HDL-C或LDL-C不能达标者，可启动 中等或高等强度他汀治疗。合理的方法是：起始治疗选择中等强度他 汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值。 • 基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此 时可将非HDL-C或LDL-C降低至50%作为替代目标。
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2
3 4 5
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C 与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非 HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标， 故优先推荐 • 继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类 药物为主要手段的综合干预策略 • 根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ ASCVD）风险确定干预强度 • 以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群 ：
依折麦布/辛伐他汀 — 32.7% 2572 事件
6.4% 治疗效果 再次证明LDL-C 假说
随机化时间（年）
7-年 事件发生率
主要终点 OT
HR 0.924 CI (0.868, 0.983) p=0.012 辛伐他汀— KM 32.4% 2079事件
NNT =38
事件发生率（%）
依折麦布/辛伐他汀— KM 29.8% 1932事件
• ASCVD危险分层方案如下：
危险分层 低危 中危 范围 0-1ASCVD的主要危险因素 若知道，考虑其他危险因素指标 2个主要危险因素 推荐定量评分评估风险 考虑其他危险因素指标 3个主要ASCVD危险因素 糖尿病（1型或2型） • 伴0-1个ASCVD主要危险因素，和无靶器官损害 3或4期慢性肾病 LDL-C≥190mg/dL 10年冠心病风险≥10% ASCVD 糖尿病（1型或2型） • ≥2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害 ICUH
极高危
<100 （<70）
≥100（≥70）
对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如 何，应立即使用中等或高强度他汀治疗
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
• 他汀治疗强度分类：
– 高强度他汀（LDL-C降幅≥50%）——阿托伐他汀40（80mg）或瑞舒伐 他汀20（40mg） – 中等强度他汀（LDL-C降幅30-50%）——阿托伐他汀10（20）mg，氟伐 他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40（80）mg， 瑞舒伐他汀 （5）10mg，辛伐他汀20（40）mg
ODYSSEY Outcomes试验：心血管死亡
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
OSLER试验：Evolocumab降低血脂和 心血管事件的有效性和安全性
No. at Risk Standard therapy Evolocumab Absolute reduction (mg/dl) Percentage reduction P value
394 864 60.4 45.3 <0.001
1388 2871 73.4 60.9 <0.001
1376 2828
研究设计：
• 以2:1比例接受evolocumab (140 mg Q2W or 420 mg QM) 加上标准治疗或单用标准治疗 • 随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全 性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、 冠心病住院、卒中、TIA、心衰
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
血脂领域研究进展2015
华中科技大学同济医学院心血管病研究所 附属协和医院心内科 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华
武汉协和医院
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
– 男性≥45岁，女性≥55岁 – 早发冠心病家族史（一级亲属中男性患病年龄＜55岁、女性＜65 岁） – 目前吸烟 – 高血压或正在接受降压药物治疗 – HDL-C降低，男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议 主要内容
1年时 LDL-C OT & ITT
1年时LDL-C 值
辛伐他汀 OT LDL-C 69.5 mg/dL 辛伐他汀 ITT LDL-C 69.9 mg/dL 依折麦布/辛伐他汀 OT LDL-C 52.5 mg/dL；依折麦布/辛伐他汀 ITT LDL-C 53.2 mg/dL OT LDL-C 17.0 mg/dL ITT LDL-C 16.7 mg/dL
MI
Stroke Ischemic stroke Cor revasc ≥ 30d UA CVD/MI/stroke
0.87
0.86 0.79 0.95 1.06 0.90
14.8
4.8 4.1 23.4 1.9 22.2
13.1
4.2 3.4 21.8 2.1 20.4
0.002
0.052 0.008 0.107 0.618 0.003
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
内容 1
2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议 IMPROVE-IT研究——胆固醇理论回归 PCSK9抑制剂研究进展 HDL功能与抗动脉粥样硬化 富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
研究设计
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031
ICUH
Institute of Cardiology Union Hospital
ODYSSEY Outcomes试验：不良事件
NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031