有机合成课件第5章缩合反应

OH Al(t-B uO) 3 70% (CH3)2CH C O CH3 H C C CH(CH 3)2 H2 C C O CH(CH 3)2
2(CH3)2CHCOCH3 △
(CH3)2CH C
CH3
2PhCOCH3
EtONa Ph
CH3 H C C
COPh
2. 芳醛的自身缩合：安息香缩合（Benzoin Condensation）
C H3C H
Py C HC HO+ C H2(C O O H) 2 100℃,1h
C H C HC O O H C H3C H C H
防腐防霉剂山梨酸(Sorbic Acid)
NO2 NO2
+ H2C
Py HOAc COOCH 2CH2OCH3 COCH3 HC C
COCH3 CHO COOCH 2CH2OCH3 血管扩张药尼莫地平(Nimodipine)中间 体
O 2RCH2 C R' R' RCH2 R O HA or B
-
OH H O RCH2 C C C R' R' R
-H2O
C C C R'
式中：R'=H，烃基；HA为酸性催化剂； B-为碱性催化剂
a. 反应机理：碱催化
O RCH2 C O RCH2 C R' OH RCH2 C R' HB RCH2 C R C R' C R + CH R O BC O C R' + H 2O + R' RCH2 C R' BR' + BO C R' RCH2 RCH O C R' + HB O C R' OH H C R H C R O C R' O C R' HB
HCHO + (CH3)2CHCHO 14~20℃
K2CO3
(CH3)2C CHO CH2OH
HC HO + NO2
NO2
COCH2NHAc
NaHCO 3,EtOH 14~20℃
COCHNHAc CH2OH
抗生素氯霉素（chloramphenicol)中间体
OCH2COOH Cl HCHO + Cl C O CH2CH2CH3 1)K2CO3,EtOH 2)稀HCl Cl Cl
4 ）温度及其他；温度较高： 150 ～ 200℃。因 － COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐 碱性较弱。 Perkin 反应需要在无水条件下进 行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细 再用） b. 应用。用于制备 β －芳基丙稀酸类化合物。 与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比， 一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两 种方法的收率相近，而 Perkin 反应的原料易 得。
R C R' O ＋ H2C Y X 催化剂 R C R' C Y X
在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合 物间的缩合反应，称～。式中： R’= － H, 烃基； － X, － Y 为硝基，氰基，酯基，酮基等。催化 剂：氨，胺或其羧酸盐。
a.主要影响因素 (1)亚甲基组分结构。活泼亚甲基化合物一般含 有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物： 丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸 胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝 基化合物。 (2)催化剂。常见催化剂：氨－乙醇，丁胺，醋 酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，β－氨基丙酸， 氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧 酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。
第五章 缩合反应
一．概述 1.概念 凡两个或两个以上有机化合物分子之间相 互反应，形成一个新链，同时放出简单分 子 ;(H2O,ROH, 氨， HX 等 ) 或两个有机物分 子通过加成形成较大分子的反应均称为缩 合反应（Condensation Reaction）


2.缩合反应的催化剂
醛酮反应活性强，可在NaOH（KOH）催化下，于 水溶液中发生缩合。 醛酮与活性较大的羧酸或其衍生物反应用弱碱催化； 与活性较大的羧酸衍生物缩合，需用醇盐等强碱于 无水条件下反应。 酯缩合反应，酯的活性比醛酮小，易水解，也需强 碱催化，于无水条件下反应。 缩合反应多用碱性催化剂。某些反应（如曼尼希反 应）也用酸催化。
O phCHO + CH3CH2CH2 C CH3
NaOH,EtOH PhCH H C C CH2CH2CH3 浓 HCl O PhCH C C CH3 CH2CH3
O
O PhCH O CH3 phCHO + NaOH,ROH 回流 HCl PhCH2 CH3 63% O CH3 略
CH3 CHO + CHO H2C CH3 H2C C O EtONa
CHO
H C
NO2 C CH3
+
OCH3
H2C CH3
NO2
n-B u-NH2 苯 OCH3
H2 C Fe,HCl,FeCl3 Tol,△
C CH3
NOH H2O H+
CH2COCH3
OCH3
OCH3 平喘药甲氧那明中间体 (Methoxyphenamine)
H3CO
CHO + CH3NO2 盐酸甲胺,EtOH r.t,3~4h
O Ar C H KCN Ar O C OH CH Ar
a.反应机理:
O Ar C
H + CN
O Ar C CN Ar slow Ar H OH C CN OH C H Ar CNAr O C Ar O C H OH CH
OH C CN
O Ar C OH O Ar C CN CN + CH
Ar
Ar
b.主要影响因素 （1）催化剂

碱催化剂： 弱碱(Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc) 强 碱 (NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3, 甚 至 更 强 碱 (NaH,NaH2,etc)

酸催化剂： HCl,H2SO4, 阳离子交换树脂，三氟化硼等路易斯 酸，应用不如碱催化广泛。
phCH=CHCOCH3 (65~78%)
10％NaOH phCHO + CH3COCH 3(过 量 ）25～31℃
2phCHO(过量） + CH3COCH3 ph C H H C C O （反式） H C ph C H
NaOH,H2O,EtOH 20～25℃
(90~94%)
NO2
CHO + CH3CO-Ph NaOH,H2O,EtOH NO2 H C CHCOPh

（2）醛或酮的结构 含一个α －活泼氢的醛的自身缩合，单一产物。
OH CH3 2(CH3)2CHCHO KOH (CH3)2CHCH C CH3 CHO (85%)
含两个或三个α －活泼氢的醛，
NaOH 2CH3CH2CH2CHO NaOH,80℃,1h 或H2SO4 CH3CH2CH2CH H C CHO （75%）
CH3 O CH3
ph
C O
C O C O
ph KOH,EtOH 回流 CH2ph
ph
ph
phH2C
ph O
ph
(91~96%)
+ O
CH3CHO
NaOH 0~6℃ O C H CHCHO
CHO
抗血吸虫药呋喃丙胺中间体（Furapromide)
三.醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合 1.克脑文格（Knoevnagel）缩合
a.主要影响因素 1）催化剂。常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐 或钠盐。前者效果比后者好，速度快，收 率也高。叔胺也可催化本反应。 2 ）酸酐的结构。一般为含两个或三个 α － 活泼氢的低级单酸酐。

PhCH2COOH + (CH3CO)2O O Et3N △ O Ph Ph COOH
1)PhCHO PhCH2COOCOCH ( ) PhH CC O C CH 3 2 3 2)H3O+ H (混合酸酐）
CHO + (CH3CH2CH2CO)2O 1)n-C3H7COONa 2)H3O+,135~140℃,7h NO2
O O 2CH3 C CH
CN-
OH O O O CH3
-
C CH C
OH O C C
C
CH3
2 O
CHO
CN
O
O
(二)交错缩合
1.含α－活泼氢的醛酮交错缩合。产物复杂，无实用价 值。 2.甲醛与含α－活泼氢的醛酮缩合。 多伦斯（Tollens）反应:在碱 （NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等）催化下， 与醛酮α－碳上引入羟甲基（－CH2OH）的反应。
3.应用
a. 2CH3CH2CHO 稀NaOH CH3 CH3CH2CH CCHO 催眠镇静药甲丙氨酯 （Meprobamate)中间体
b. CH3COCH3 + COOC2H5 1.CH3ONa COOC2H5 2.H2SO4 CH3COCH2 O C O C OC2H5 + EtOH
磺胺类药(Sulfamethoxazale)中间体
3 ）芳醛的结构。芳环上连的吸电子基越多， 反应越易进行，收率较好；芳环上连的给 电子基使反应困难，收率较低，甚至不反 应。但醛基邻位又 ―OH 或 ―OR 时，对反 应有利。杂环芳醛也可发生类反应。
+ (CH3CO)2O O CHO 1)KOAc,150℃ 2)H3O+ HC (65~70%) CHCOOH
OH CH2CH3 CH3CH2CH2CH C CHO
（65-85%）
CH2CH3
含α－活泼氢的脂肪酮自身缩合速度比醛慢， 因酮羰基活性较醛低。采用碱性较强的催化 剂。
O 2 Al(t-B uO) 3 OH O O H -H2O △ 50%

不对称酮自身缩合，取代基较少的α－碳 进攻羰基（即取代基较少的α－碳生成碳 负离子）
CH3COCH3 + CH2(CN)2
H2NCH2CH2COOH 苯
(H3C)2C C(CN)2 (92%)
CN C COOH (65~76%)
CN
O + NC
H2 NH4O Ac C COOH 苯
CN ph C O C H 3 + H2C CO O C 2H5
NH4OAc,HOAc 苯
ph
C
C
CO O C 2H5
b. 主要影响因素： 1) 催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞， 钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧 毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合， 时间短，收率较好。
2)作用物结构：不含α－活泼氢的醛也可发 生类似缩合。
O 2C6H5CHO
NaCN,EtOH
OH CH C6H5
C6H5
C
抗癫痫药苯妥英中间体(phenytoin)
(4)羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应， 但前者效果更好。
phCHO + CH2(COOC2H5)2 哌啶,苯 苯甲酸 PhHC C(COOC 2H5)2
+ O CHO
NC
H2 C
COOH
Py,NH4OAc 苯
+ O C H
CO2
+
H2O
CHCN
位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较 困难,收率较低。
C H3 (52~58%)
b. 应用 :用于合成 α ，β －不饱和羧酸及其衍 生物： α ， β －不饱和腈和硝基化合物。 产物构型一般是E式。
Et C Me O + H2C CN
NH4Ac,HOAc 苯
Et C Me C
CN COOEt (81~87%)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
COOC2H5
抗癫痫药乙琥胺(Ethosuximide)中间体
OCH2COOH
C O
CCH2CH3 O
利尿酸(Eacrynic Acid)
3.芳醛与含α－活泼氢的醛酮缩合. Claisen-Schmidt缩合：芳醛与含α－活泼氢的 脂肪醛在碱性催化剂存在下发生羟醛缩合， 脱去一分子水，生成α，β－不饱和醛或酮。
phCHO + CH3CHO -H2O NaOH [phCHCH2CHO] OH phCH=CHCHO
HO H3CO
H C
CHNO 2
HO
升压药多巴胺(Dopamine)中间体
2.柏琴（Perkin）反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或 叔胺催化缩合，生成β－芳基丙烯酸类化 合物的反应，称～.
ArCHO + (RCH2CO)2O 1)RCH2COOK 2)H3O
+
ArCH
C R
COOH + RCH2COOH
c.
HCl · phCOCH3 + HCHO + HN
HCl,EtOH
PhCOCH 2CH2 N · HCl
+ H2O
(Mannich反应)
抗震颤麻痹药苯海索中间体 （Trihexphendyl)β－哌啶苯 丙酮盐酸盐
二.醛酮化合物之间的缩合 (一）自身缩合 1.含α－活泼氢的醛或酮的自身缩合羟醛缩合 （Aldol Condensation）通式:
(3)溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水， 促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类 的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时 加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成α， β－不饱和酸或其衍生物。
CH2(COOEt)2 + HO H C CHCOOEt CHO Py 哌啶,△ HO + EtOH + CO2