OATP遗传多态对口服降糖药及调血脂药转运的影响及可能的相互作用机制研究

OATP遗传多态对口服降糖药及调血脂药转运的影响及可能
的相互作用机制研究
刘勇华;刘丹
【期刊名称】《江西医药》
【年(卷),期】2017(052)006
【总页数】4页(P576-578,589)
【关键词】有机阴离子转运多肽;基因多态性;口服降糖药;调血脂药;相互作用
【作者】刘勇华;刘丹
【作者单位】南昌大学临床药理研究所/江西省临床药物代谢动力学重点实验室,南昌 330006;南昌市第三医院内分泌代谢科/南昌市糖尿病重点实验室,南昌 330046;南昌大学临床药理研究所/江西省临床药物代谢动力学重点实验室,南昌 330006【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
(1、南昌大学临床药理研究所/江西省临床药物代谢动力学重点实验室，南昌330006；2、南昌市第三医院内分泌代谢科/南昌市糖尿病重点实验室，南昌330046)
2型糖尿病的发病原因是胰岛素分泌相对不足或胰岛素功能抵抗引起的血糖异常升高的代谢性疾病，至2014年全世界患病人数已升至4.2亿人，并呈逐年递增趋势。

临床患者在患有糖尿病的同时一般伴有高血脂、高血压等疾病，故为了控制病情常与他汀类等调血脂药等联合使用，以减少心血管疾病发病率和死亡率，但同时也增
加因药物-药物相互作用（DDI）而导致不良反应发生的风险。

口服降糖药或者注
射胰岛素是控制血糖的主要方式，除注射胰岛素常用外，根据作用机制主要分为以下几类：促进胰岛素分泌的磺脲类和非磺酰脲类促泌药（格列奈类药物）、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类、影响葡萄糖代谢的双胍类、延缓肠道葡萄糖吸收的α-葡萄
糖苷酶抑制剂等[1]。

已有大量研究围绕主要的CYP450酶多态性介导口服降糖药
引起药物-药物间相互作用。

进一步从分子水平上，基于转运体多态性介导的口服
降糖药引起的药物-药物间相互作用，是导致药物疗效降低和不良反应出现个体差
异的重要机制之一。

其中，由有机阴离子转运多肽（OATPs）多态性介导口服降
糖药与调血脂药物间的相互作用逐步成为研究热点[2，3]。

因此，本文就OATPs
多态性对临床口服降糖药与调血脂药物间发生相互作用及其可能机制做一综述。

有机阴离子转运多肽 (Organic Anion Transporting Polypeptides，OATPs)属于溶质转运体超家族(Super family of Solute Carders，SLC)成员[4]，而OATPs家族的底物主要包括胆汁盐、激素、类固醇以及部分药物如HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类，强心苷类、抗癌药物甲氨蝶呤、抗生素类如利福平等。

OATPs在机体内多个组织中均有表达，主要分布于胃肠道、肝肾脏、血脑屏障等处，对药物在吸收、分布、消除中具有重要影响，其编码基因统称为SLCO基因。

人类OATP家族已鉴定到11个成员，分别为 OATP1A2，1B1，1B3，1C1，
2A1，2B1，3A1，4A1，4C1，5A1和6A1。

其中，OATP1B1（SLCO1B1），OATP1B3(SLCO1B3)，OATP2B1(SLCO2B1)对于临床许多重要药物的药代动力
学行为具有决定性影响，OATP1B1和OATP1B3肝脏特异性表达介导药物从门静脉吸收入肝脏，而OATP2B1则可改变肠道吸收和肝脏外排[5]。

OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1特异性的分布于肝脏基底外侧膜，这三个OATPs的功能及表达的改变，主要是OATPs基因多肽性导致药代动力学的改变（如降低药效或增加药物不良反应的风险）。

经群体基因研究表明，OATP1B1是一个高度变异基因，
已在人群中发现44个突变位点，非同义单核酸多态性的发生频率存在种族差异。

A388G和T521C在非美裔人中的频率分别为74%和14%，亚洲人为63%和16%，高加索人为40%和14%。

细胞水平和相关的临床研究显示，A388G和
T521C，T1463G，A2000G等突变不同程度的降低了OATP1B1的转运活性[6]。

521T> C位点的突变可以减弱OATP1B1的转运功能，通过降低药物进入肝细胞
的效率来阻止药物代谢，从而使药物的血药浓度升高[7]。

OATP1B3 T334G与
G699A是目前研究较多的OATP1B3的SNP位点。

对于2型糖尿病的药物治疗，餐后血糖较高但胰岛素分泌较缓慢，需要考虑改善
胰岛素分泌情况与血糖升高不相匹配的情况，故需促使餐后胰岛素早相分泌从而降低餐后血糖，而非磺酰脲类药物可有效模拟生理模式下胰岛素分泌的生理模式，它主要指格列奈类药物，代表药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等。

其通过刺激胰岛素分泌来防止餐后血糖波动，可降低空腹血糖并且不需要餐前半小时服用[8]，故又称为“餐时血糖调节剂”，可用于饮食及运动锻炼不能有效控制的2型糖尿
病患者[9]。

其中，瑞格列奈是首次发现的与肝有机阴离子转运多肽(OATPs)有相
互作用的口服降糖药之一，Niemi等[10]和Kajosaari等[11]研究发现，
OATP1B1基因多态性是产生瑞格列奈药代动力学参数差异的决定性因素。

亚洲人OATP1B1的主要基因多态性A388G、T521C和G11187A的发生频率分别
66.0%、14.0%和 4.2%，且有研究发现OATP1B1 521CC突变纯合子个体血浆瑞格列奈的浓度分别比 521TC杂合子和 521TT纯合子高107%和188%，0-7h的
平均降糖值增加200%。

OATP1B1 Vall74Ala多态性显著影响瑞格列奈和那格列
奈的药代动力学，却不影响罗格列酮和吡格列酮的药代动力学[12-14]，另有研究表明，SLCO1B1*1b/*1b基因型受试者体内瑞格列奈的AUC0-∞和Cmax比SLCO1B1*1a/*1a的分别要低32%（P=0.007）和24%（P=0.056）[15]。

在芬兰人群中，瑞格列奈在基因型含有SLCO1B1*5或*15单体型内的血药浓度比基因
型为SLCO1B1*1a/*1a的要高[16，17]。

此外，Klatt等[18]和Bachmakov等[19]的研究发现，瑞格列奈对HEK-OATP1B1、HEK-OATP1B3及HEK-
OATP2B1摄取 [3H]四溴酚酞磺酸纳（BSP）均有抑制作用，IC50分别为2.2，5.6，5.2μM，这表明瑞格列奈同时还是OATP1B1、OATP1B3及OATP2B1的抑制剂，此外，那格列奈对OATP2B1和OATP1B3也有一定程度的抑制作用。

因此，在临床用药过程中，携带有SLCO1B1*15的患者服用瑞格列奈后，血药浓度会偏高，可能会影响到临床用药的安全性和有效性。

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，大量的临床资料表明：应用他汀类药物能明显降低血脂水平，同时显著降低冠心病人群和其它心、脑血管疾病的发生率及死亡率，故广泛应用于临床治疗。

但有研究称他汀类药物调血脂作用存在的个体差异可达70%[20]。

有研究称除了氟伐他汀外，其他他汀类药物都是OATP1B1和OATP1B3的底物，某些突变等位基因表达的OATP1B1，OATP1B3的转运能力会显著降低，直接影响他汀类药物摄入肝脏至靶点的药量，血药浓度集聚增高，从而导致其药代动力学特征的改变[21]。

近年来，关于OATP1B1基因多态性在药物转运动力学，药物代谢动力学，药效动力学的研究日渐得到国内外研究者的广泛关注，而他汀类调血脂药更是关注焦点之一[22，23]。

主要因为大部分他汀类药是经OATP1B1转运和CYP450酶系统代谢[21]。

Deng等[24]在体外过表达 SLCO1B1*1a和SLCO1B1*15的系统中，研究2种基因型对普伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀的不同转运效能，并与体内试验结果分析。

结果发现普伐他汀和匹伐他汀的清除率值在表达了SLCO1B1*15的爪蟾卵母细胞中比表达SLCO1B1*1a的爪蟾卵母细胞中有显著降低，而氟伐他汀的清除率并未发生变化。

在SLCO1B1单倍型中，临床意义最为重要的是东方人中的 SLCO1B1*15(一种由 SLCO1B1*1b和SLCO1B1*5组成的单倍型)、西方人中的SLCO1B1*5和黑人中的SLCO1B1*9，这些突变在细胞模型跨膜转运研究中导
致转运体功能下降最为明显[25]。

熊玉卿等[21]通过研究分析瑞舒伐他汀在不同OATP1B1基因型个体中人体药代动力参数差异揭示不同基因型人群对瑞舒伐他汀的反应特征，结果表明，中国人体内OATP1B1基因位点521T>C突变对瑞舒伐他汀的药代动力学过程有着显著影响。

瑞舒伐他汀OATP1B1基因突变组与OATP1B1基因野生组相比较，其在人体内的吸收程度增加，消除过程减慢。

而瑞舒伐他汀能够较好地纠正2型糖尿病患者合并的血脂代谢紊乱，尤其是TC、TG、LDL-C的降低效果明显，且安全性良好[26]。

故在临床应用中应参考OATP1B1基因位点521T>C突变情况来指导瑞舒伐他汀的合理用药。

研究表明，24，25，26许多口服降糖药（格列本脲、格列美脲、曲格列酮、吡格列酮、格列吡嗪、格列齐特、甲苯磺丁脲）均可显著抑制OATP1B1介导的瑞舒伐他汀的转运[27-29]。

Satoh[30]等和Grube[31]等研究发现，HEK-OATP2B1细胞对10nmol·L-1格列本脲的摄取明显高于对照组（不表达OATP2B1的HEK293细胞），这表明格列本脲很可能是OATP2B1的底物，且可能影响其他同为OATP2B1底物药物的吸收、分布及代谢。

Klatt[32]等研究结果显示，格列本脲、格列美脲在2种浓度(10μM，100μM)下都能明显抑制HEK-OATP2B1细胞对阿托伐他汀的摄取。

此外，该研究还发现，这2种药物对HEK-OATP1B1细胞摄取阿托伐他汀也能产生极大程度的抑制，而对HEK-OATP1B3细胞则仅在高浓度(100μM)下有明显的抑制作用，这表明格列本脲、格列美脲本身可能是OATP2B1、OATP1B1及 OATP1B3的抑制剂，在与其他OATP2B1底物的药物（如辛伐他汀）或食品添加剂（如大豆提取物、绿茶等）、OATP1B3底物（如利福平）以OATP1B1底物（如他汀类调血脂药）同时服用时，应注意可能发生的药物相互作用[33]。

口服降糖药罗格列酮和瑞格列奈能够抑制OATP1B1和OATP1B3介导摄取的普
伐他汀[32]和阿托伐他汀[34]。

【相关文献】
[1]Harrigan RA，Nathan MS，Beattie P.Oral agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus：Pharmacology，toxicity，and treatment [J].Annals of Emergency Medicine，2001，38(1)：68-78.
[2]张伟，王安，周宏灏.口服降糖药的遗传药理学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2007，
12(1)：7-10.
[3]Konig J.Uptake Transporters of the Human OATP Family[M]. Springer Berlin Heidelberg，2011：1-28.
[4]Hagenbuch B，Meier anic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family：phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily，new nomenclature and molecular/functional properties[J].Pflugers Archiv-European Journal of Physiology，2004，447(5)：653-665.
[5]Nakanishi T，Tamai I.Genetic Polymorphisms of OATP Transportersand TheirImpacton IntestinalAbsorption and Hepatic Disposition of Drugs[J].Drug
Metabolism&Pharmacokinetics，2011，27(1)：106-121.
[6]Tirona RG，Leake BF，Merino G，et al.Polymorphisms in OATP-C：identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European-and African-Americans[J].The Journal of Biological Chemistry，2001，276(38)：35669-35675. [7]Gong IY，Kim RB.Impact of genetic variation in OATP transporters to drug disposition and response[J].Drug Me-tab Pharmacokinet，2013，28(1)：4.
[8]Hu S，Boettcher B，Dunning B.The mechanisms underlying the unique pharmacodynamics of nateglinide[J].Diabetologia，2003，46 (1)：M37-M43.
[9]张军，田慧，潘长玉，等.格列美脲治疗Ⅱ型糖尿病临床观察[J].中国药物应用与监测，2002，
17(5)：14-15.
[10]Niemi M，Backman JT，Kajosaari LI，et al.Polymorphic organic anion transporting polypeptide 1B1 is a major determinant of repa-glinide pharmacokinetics[J].Clin Pharmacol Ther，2005，77：468-478.
[11]Kajosaari LI，Niemi M，Neuvonen M，et al.Cyclosporine markedly raises the plasma concentrations of repaglinide[J].Clin Pharmacol Ther，2005，78：388-399.
[12]Nozawa T，Sugiura S，Nakajima M，et al.Involvement of organic anion transporting polypeptides in the transport of troglitazone sulfate：implications for understanding troglitazone hepatotoxicity [J].Drug Metabolism&Disposition，2004，22(32)：291-294. [13]Kalliokoski A，Neuvonen M，Neuvonen PJ，et al.No significant effect of SLCO1B1
polymorphism on the pharmacokinetics of rosiglitazone and pioglitazone [J].British Journal of Clinical Pharmacology，2008，65(65)：78-86.
[14]Zhang W，He YJ，Han CT，et al.Effect of SLCO1B1，genetic polymorphism on the pharmacokinetics of nateglinide[J].British Journal of Clinical Pharmacology，2006，62(5)：567-572.
[15]Kalliokoski A，Backman JT，Neuvonen PJ，et al.Effects of the SLCO1B1*1B heplotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics ofrepaglinide and naleglinide
[J].Pharmacogenet Genomics，2008，18(11)：937-942.
[16]Kalliokoski A，Backman JT，Neuvonen PJ，et al.Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide and nateglinide [J].J Clin Pharmacol，2008，48(3)：311-321.
[17]Kalliokoski A，Backman JT，Kurkinen KJ，et al.Effects of Gemfibrozil and Atorvastain on the Pharmacokinetics of Repaglinide in Relation to SLCO1B1 Polymorphism [J].Clin Pharmacol Ther，2008，84(4)：488-496.
[18]Klatt S，Fromm MF，Konig J.The influence of oral antidiabetic drugs on cellular drug uptake mediated by hepatic OATP family members[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013，112：244-250.
[19]Bachmakov I，Glaeser H，Fromm MF，et al.Interaction of oral antidiabetic drugswith hepatic uptake transporters：focuson organic anion transporting polypeptides and organic cation transporter 1[J].Diabetes，2008，57(6)：1463-9.
[20]Cziraky MJ，Willey VJ，Mckenney JM，et al.Statin Safety：An Assessment Using an Administrative Claims Database[J].American Journal of Cardiology，2006，97(8)：S61-
S68.
[21]熊玉卿，袁钊，温金华，等.OATP1B1转运体的基因多态性与瑞舒伐他汀的关联研究[J].江西医药，2012，47(5)：421-424.
[22]Deng JW，Song IS，Shin HJ，et al.The effect of SLCO1B1*15 on the disposition ofpravastatin and pitavastatin issubstrate dependent：the contribution of transporting activity changes by SLCO1B1*15[J].Pharmacogenet Genomics，2008，18(5)：423-433. [23]黎忠于，胡建新.他汀类药物在心血管病方面的应用进展[J].江西医药，2005，40(12)：860-862.
[24]刘婉君.氟伐他汀对高胆固醇血症患者降脂及改善胰岛素抵抗的临床疗效观察[J].江西医药，2003，38(1)：58-59.
[25]邓晟，李元建.HMG-CoA还原酶抑制药与转运体OATP1B1[J].中南药学，2008，6(5)：583-586.
[26]虞建新.瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者脂代谢紊乱治疗的临床观察[J].江西医药，2014，49(4)：288-290.
[27]Proks P，Reimann F，Green N，et al.Sulfonylurea stimulation of insulin
secretion[J].Diabetes，2002，51(Suppl 3)：S368-S376.
[28]Ling Z，Wang Q，Stange G，et al.Glibenclamide treatment recruits β-cell subpopulation into elevated and sustained basal insulin synthetic activity[J].Diabetes，2006，55(1)：78-85.
[29]Klatt S，Fromm MF，Konig J.Transporter-mediated drug-drug interactions with oral antidiabetic drugs[J].Pharmaceutics，2011，3：680-705.
[30]Satoh H，Yamashita F，Tsujimoto M，et al.Citrus juices inhibit the function of human organic anion-transporting polypeptide OATPB [J].Drug Metabolism&Disposition the Biological Fate of Chemicals，2005，33(4)：518-523.
[31]Grube M，Kock K，O awald S，et anic anion transporting polypeptide 2B1is a high-affinity transporter for atorvastatin and is expressed in the human heart[J].Clin Pharmacol Ther，2006，80：607-620.
[32]Klatt S，Fromm MF，Konig J.The influence of oral antidiabetic drugs on cellular drug uptake mediated by hepatic OATP family members[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013，112：244-250.
[33]陈昱，高瑞，张文，夏春华，等.有机阴离子转运多肽介导的口服降糖药相互作用研究进展 [J].
中国临床药理学杂，2014，30(9)：858-861.
[34]Bachmakov I，Glaeser H，Fromm MF，et al.Interaction of oral antidiabetic drugswith hepatic uptaketransporters：focuson organic anion transporting polypeptides and organic cation transporter 1[J].Diabetes，2008，57(6)：1463-1469.。