非线性药物动力学
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用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。
2. 用Hanes-Woolf方程计算
Cm Km Cm C Vm Vm
t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。
符合一级动力学过程。
3、药时曲线下面积
dC VmC dt Km C
VmCdt (Km C)dC
Cdt Km C dC Vm
AUC0
Cdt
0
0 Km CdC
C0
Vm
0 Km dC
0C dC
V C0
m
V C0 m
Km
新药I期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动 力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
dC VmC dt Km C
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
R1
Vm Km
Css1 Css1
解联立方程组，得：
R2
Vm Km
Css2 Css2
求出Km后，再代入任一方程求出Vm。
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的 稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达 到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服 用多大剂量？
四、药物动力学参数的计算
1 、单纯非线性消除过程的药物
4、血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相 同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。
线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量 血 药 浓 度 /剂 量
高 中 低
O
t
线性三条线基本重合
高 中 低 O
t
非线性三条线不重合
>40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%
二、引起非线性药物动力学的原因
与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
C中 1/C中 C中/ΔC/Δt
107.0 0.0093 98.5 0.0102 89.5 0.0112 67.5 0.0148 33.2 0.0301 10.65 0.0939 3.20 0.3125 0.975 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C (dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
t
t 0
C C0 Km
ln C
C C0
Vmt
C0
C
K
m
ln
C0 C
Vmt
t
C0
C
Km
ln
C0 C
Vm
当t=t1/2时，则
如临床上用水杨酸盐:
剂量:
0.5g/8h→1.0g/8h
Css :
1倍 → 6倍
达稳态所需时间: 2天 →7天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，
应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度
20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调
C Km
Km
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
ln C
C0 C Km
ln C0
Vm Km
t
lg C
C0 C 2.303Km
ln C0
Vm 2.303Km
t
(11 9)
（二）、Km和Vm的计算
1 用Lineweaver-Burk方程计算
dc VmC 1 Km 1 dt Km C dc VmC Vm dt
Vm
C
0 C0
1 Vm
C11
0
1
1
C0
Km Vm
0
Km Vm
C0
0 2Vm
C02 2Vm
Km Vm
C0
C02 2Vm
即：
Cdt= C0
0
Vm
(Km
C0 2
)
（11-26）
Cdt= C0
0
Vm
(Km
C0 2
)
当Km>>C0/2时，AUC与X0成正比
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
lnC
C0 C Km
lnC 0
Vm Km
t
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
lnC
lnC
0
Vm Km
t
其中， 所以，
lnC
0
为截距。
C0 C ln C0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
Km
C0
ln(C
t (h)
1 2 3 4 8 12 16 20 24
C(μg/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45
t C Δt -ΔC -ΔC/Δt -1/ΔC/Δt 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 3 94 1 9.0 9.0 0.111 4 85 1 9.0 9.0 0.111 8 50 4 35.0 8.75 0.114 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802
C dC
Vm C
Vm
dt
km C
km
因此在低浓度或小剂量时，药物体内
消除呈现一级动力学特征。
消除速率常数 k Vm / km
(2) 当C>>km时， km C C
V dC VmC VmC
dt km C
C
m
在此情况下消除速度与药物浓度无
关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大 3、Css判断 线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非量线增性高：比C值ss显/剂著量增大高、中、低三种剂量比值不等，随剂
-dC/dt
Vm 2 1
O
-dC/dt :药物在体内的消除速度
kmБайду номын сангаас
C
Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一
半时的药物浓度
Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的 血药浓度值。
具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征
(1) 当km>>C时， km C km
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能 力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度) 依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的 动力学过程可用线性微分方程组来描述。
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能 力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度) 依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
dC
Vm dt
C K m ln C Vm t i
t 0, C C0
i C0 K m ln C0
C K m ln C Vm t C0 K m ln C0
Km ln C0 t C0 C
Vm C
Vm
ln C0 Vm t C0 C
（3）当C介于以上两种情况之间的时候， 药物的消除速度随着剂量的增加而减小， 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增 加。
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
静脉注射：
dc Vm C
dt
Km C
dC
Km C
dC
Vm dt
dC
Km C
药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例
原因
药物
吸收 主动吸收 难溶药物 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 对胃肠运动的影响 可饱和的胃分解或胃肠分解
分布 可饱和的血浆蛋白结合 可饱和的组织结合 出入组织的可饱和转运
肾消除 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 较高剂量时的肾中毒 利尿作用
核黄素 灰黄霉素 普萘洛尔，水杨酰胺 甲氧氯普胺，氯喹 部分青霉素
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
四、非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量
1、t1/2判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本
一量致的。增如加基而本延一长致，则则属属于于线非性线动性力动学力药学物药，物如。 t1/2明显随剂 2、AUC判断
0
/
C0
)
P267页例2：
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达 到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除 速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即：
R Vm Css K m Css
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥
甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸
水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
（1）Cl
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
C (Km C) Km C
当Km>>C时， 当Km<<C时，
Cl VmV Km
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
1 C
Km VmCm
1 Vm
( p255,1110)
t
Cm Km Cm ( p256,1111) C Vm Vm t
1 Km 1 C VmCm Vm
t
（11-10）
以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。
AUC0
Km Vm
C0
C0 Vm
C0 K
Km
当Km<<C0/2时，
AUC0
C02 2Vm
X
2 0
2VmV 2
非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而 线性动力学AUC0→∝ 与剂量的一次方成正比。
(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）
具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到 稳态时，其药物消除速度和给药剂量与给药时间 间隔的比值相等，即
当用药量小时，即C0<<Km，则
t1/ 2
0.693Km Vm
符合线性规律。
当用药量大时，即C0>>Km，t1/2依赖于浓度，随 剂量的增加而延长。
如阿斯匹林：剂量 0.25g 1.0g 1.5g
t1/2 3.1h
7h 8h
可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂
量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是
2. 用Hanes-Woolf方程计算
Cm Km Cm C Vm Vm
t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。
符合一级动力学过程。
3、药时曲线下面积
dC VmC dt Km C
VmCdt (Km C)dC
Cdt Km C dC Vm
AUC0
Cdt
0
0 Km CdC
C0
Vm
0 Km dC
0C dC
V C0
m
V C0 m
Km
新药I期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动 力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
dC VmC dt Km C
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
R1
Vm Km
Css1 Css1
解联立方程组，得：
R2
Vm Km
Css2 Css2
求出Km后，再代入任一方程求出Vm。
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的 稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达 到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服 用多大剂量？
四、药物动力学参数的计算
1 、单纯非线性消除过程的药物
4、血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相 同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。
线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量 血 药 浓 度 /剂 量
高 中 低
O
t
线性三条线基本重合
高 中 低 O
t
非线性三条线不重合
>40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%
二、引起非线性药物动力学的原因
与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
C中 1/C中 C中/ΔC/Δt
107.0 0.0093 98.5 0.0102 89.5 0.0112 67.5 0.0148 33.2 0.0301 10.65 0.0939 3.20 0.3125 0.975 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C (dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
t
t 0
C C0 Km
ln C
C C0
Vmt
C0
C
K
m
ln
C0 C
Vmt
t
C0
C
Km
ln
C0 C
Vm
当t=t1/2时，则
如临床上用水杨酸盐:
剂量:
0.5g/8h→1.0g/8h
Css :
1倍 → 6倍
达稳态所需时间: 2天 →7天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，
应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度
20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调
C Km
Km
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
ln C
C0 C Km
ln C0
Vm Km
t
lg C
C0 C 2.303Km
ln C0
Vm 2.303Km
t
(11 9)
（二）、Km和Vm的计算
1 用Lineweaver-Burk方程计算
dc VmC 1 Km 1 dt Km C dc VmC Vm dt
Vm
C
0 C0
1 Vm
C11
0
1
1
C0
Km Vm
0
Km Vm
C0
0 2Vm
C02 2Vm
Km Vm
C0
C02 2Vm
即：
Cdt= C0
0
Vm
(Km
C0 2
)
（11-26）
Cdt= C0
0
Vm
(Km
C0 2
)
当Km>>C0/2时，AUC与X0成正比
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
lnC
C0 C Km
lnC 0
Vm Km
t
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
lnC
lnC
0
Vm Km
t
其中， 所以，
lnC
0
为截距。
C0 C ln C0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
Km
C0
ln(C
t (h)
1 2 3 4 8 12 16 20 24
C(μg/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45
t C Δt -ΔC -ΔC/Δt -1/ΔC/Δt 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 3 94 1 9.0 9.0 0.111 4 85 1 9.0 9.0 0.111 8 50 4 35.0 8.75 0.114 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802
C dC
Vm C
Vm
dt
km C
km
因此在低浓度或小剂量时，药物体内
消除呈现一级动力学特征。
消除速率常数 k Vm / km
(2) 当C>>km时， km C C
V dC VmC VmC
dt km C
C
m
在此情况下消除速度与药物浓度无
关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大 3、Css判断 线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非量线增性高：比C值ss显/剂著量增大高、中、低三种剂量比值不等，随剂
-dC/dt
Vm 2 1
O
-dC/dt :药物在体内的消除速度
kmБайду номын сангаас
C
Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一
半时的药物浓度
Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的 血药浓度值。
具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征
(1) 当km>>C时， km C km
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能 力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度) 依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的 动力学过程可用线性微分方程组来描述。
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能 力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度) 依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
dC
Vm dt
C K m ln C Vm t i
t 0, C C0
i C0 K m ln C0
C K m ln C Vm t C0 K m ln C0
Km ln C0 t C0 C
Vm C
Vm
ln C0 Vm t C0 C
（3）当C介于以上两种情况之间的时候， 药物的消除速度随着剂量的增加而减小， 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增 加。
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
静脉注射：
dc Vm C
dt
Km C
dC
Km C
dC
Vm dt
dC
Km C
药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例
原因
药物
吸收 主动吸收 难溶药物 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 对胃肠运动的影响 可饱和的胃分解或胃肠分解
分布 可饱和的血浆蛋白结合 可饱和的组织结合 出入组织的可饱和转运
肾消除 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 较高剂量时的肾中毒 利尿作用
核黄素 灰黄霉素 普萘洛尔，水杨酰胺 甲氧氯普胺，氯喹 部分青霉素
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
四、非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量
1、t1/2判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本
一量致的。增如加基而本延一长致，则则属属于于线非性线动性力动学力药学物药，物如。 t1/2明显随剂 2、AUC判断
0
/
C0
)
P267页例2：
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达 到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除 速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即：
R Vm Css K m Css
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥
甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸
水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
（1）Cl
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
C (Km C) Km C
当Km>>C时， 当Km<<C时，
Cl VmV Km
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
1 C
Km VmCm
1 Vm
( p255,1110)
t
Cm Km Cm ( p256,1111) C Vm Vm t
1 Km 1 C VmCm Vm
t
（11-10）
以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。
AUC0
Km Vm
C0
C0 Vm
C0 K
Km
当Km<<C0/2时，
AUC0
C02 2Vm
X
2 0
2VmV 2
非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而 线性动力学AUC0→∝ 与剂量的一次方成正比。
(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）
具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到 稳态时，其药物消除速度和给药剂量与给药时间 间隔的比值相等，即
当用药量小时，即C0<<Km，则
t1/ 2
0.693Km Vm
符合线性规律。
当用药量大时，即C0>>Km，t1/2依赖于浓度，随 剂量的增加而延长。
如阿斯匹林：剂量 0.25g 1.0g 1.5g
t1/2 3.1h
7h 8h
可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂
量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是