药物性肝损伤的诊断和治疗ppt课件

SAMe作用
预防/逆转 预防/逆转 预防/逆转 预防 预防/逆转 预防/逆转
2018/10/23 Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A
众多权威共识一致推荐 SAMe治疗药物性肝损伤
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规 范化治疗专家共识》 • 《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》 • 血液病患者化疗后发生药物性肝损伤，应用 SAMe显著降低ALT、AST、γ-GT、TBiL(证 据等级I类) 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中 20%-25%为胆汁淤积型肝损伤，治疗用药应 尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切 《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》 • 应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如 SAMe)等
ALT
U/L
80 70 60 50 40 30 20 10 0
基线
3个月后
U/L
基线
3个月后
Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.
2018/10/23
腺苷蛋氨酸有效预防化疗引起的肝损伤
腺苷蛋氨酸显著降低贝伐单抗联合奥沙利铂化疗患者AST和ALT水 平
P<0.001
浓度(U/L)
P=0.02
78例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化
疗所致肝毒性的预防作用
400a精选课件26众多权威共识一致推荐same治疗药物性肝损伤血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识血液病患者化疗后发生药物性肝损伤应用same显著降低altastgttbil证据等级i类胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识药物几乎可以引起所有类型的肝损伤其中2025为胆汁淤积型肝损伤治疗用药应尽量简化same治疗药物性肝损伤疗效确切急性药物性肝损伤诊治建议草案应用特殊解毒剂和或防治肝损伤药物如same等1
损伤：小叶中心坏死
F：HIV病毒感染合并乳酸酸中 毒：细胞小囊泡聚集，中度 炎症浸润
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
10
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
•
重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
•
人工肝
停药
治疗的关键是停用和 防止再使用引起肝损 伤的药物
疗所致肝毒性的预防作用
2018/10/23 Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:135–139
腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用
药物
雌激素 氯丙嗪 对乙酰氨基酚 环孢霉素A 乙醇 四氯化碳
临床特征
口服避孕药/妊娠期肝内胆汁郁积 精神药物引起的肝损伤 药物性肝损/急性肝功能损伤 环孢霉素A引起的肝毒性 酒精性肝病, 肝纤维化 肝纤维化
SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒 性
72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同 时静脉应用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治疗。
Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.
2.疗效确切：最好选择临床疗效经循证医学证实的药物，如腺
苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和甘草类等。
2018/10/23
喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用机制
促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流 动性 增加Na+-K+-ATP 酶活性
转甲基
增加胆汁的 流动和排泄
退 黄 保 肝
修复肝细胞
SAMe
转丙氨基
促进肝细胞复制、 组织再生 牛磺酸
2018/10/23
SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性
总胆红素
2 1.5 1 0.5 0
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
直接胆红素
DB(mg/dl)
TB(mg/dl)
基线
3个月后
Csy A 组
基线
Csy A+SAM组
3个月后
AKP
350 300 250 200 150 100 50 0
1.血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256. 2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2009;3(4):474-487.3、陆 26 伦根，主编.胆汁淤积性肝 3.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案).中华消化杂志.2007;27(11):765-767.
抗炎症介质、细胞因子
2018/10/23
保肝意义：修复细胞膜，恢复肝功能
恢复肝细胞膜屏障作用 抵御了肝细胞对有害物 质的耐受性
提高了营养物质和 电解质跨膜交换, 增加了酶类活性 解毒功能 改善
有效恢复 肝功能
代谢功能 改善
恢复肝细胞膜 的完整结构
•AST
•ALT
阻止ALT/ AST 溢出
血液中 ALT/AST降低
肝细胞死亡
细胞 凋亡
细胞 坏死
1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257 2.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792
IL 10 TNF α
抗氧化 胆汁摄取 胆汁分泌
转硫基
半胱 氨酸
炎症 纤维化
谷胱甘肽 硫酸盐
解毒 保肝
胆汁酸
2018/10/23
腺苷蛋氨酸具有多重作用机制
硫普罗宁 还原型谷胱甘肽
磷脂酰胆碱
甘草甜素制剂
腺苷蛋氨酸
茵栀黄、苦黄 机制不详？
5
解毒、抗氧自由基 增加膜的流动性
4
3
2
保护细胞骨架
1
提高Na+-K+ATP酶活性
什么是保肝？？？
血液、肿瘤科
预防肝功能损害
消化科
延缓肝病进程
普外科，肝胆外科
保护肝细胞
感染科
恢复肝功能指标
2018/10/23
什么是血液科的保肝？？？
有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI
保护肝细胞，恢复肝功
保肝
预防肝功能损害 恢复肝功能指标
血液科-我的学科我做主
2018/10/23
指南推荐
•
•
应用特殊解毒剂 和(或)防治肝损 伤药物(如还原 型谷胱甘肚、S腺苷蛋氨酸、甘 草酸铵、必需磷 脂等)
洗胃 药物 治疗
服大量肝毒性药 物的患者，宜早 期洗胃、导污； 可采取血液透析、 利尿等措施
•
支持
加强支持疗法，维持内环 境稳定，维护重要器官功 能，促进肝细胞再生
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.中华消化杂志.2007;27(11):765-767.
构成比(%)
中草药
抗结核药
抗肿瘤药
解热镇痛药 镇静及抗 精神病药
抗真菌药
心血管药 抗甲状腺功 能亢进药
降糖药
降脂药
其他
回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎 124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现
江文华等. 中国医刊.2012;47(6):58-59
• 白消安+6-硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高
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药物性肝损伤的机制
药物 药物 外源性途径
免疫反应
初始损伤
直接细 粒体功 胞应激 内源性途径 能抑制 反应
直接细胞 直接线粒体 应激反应直接线 功能抑制
环境因素
年龄、性别、饮酒、 潜在疾病
线粒体通透性转变
遗传因素
CYP/NAT2/GSTM1/U GT2B7/MRP2/MDR3/ HLA抗体，TNF-A,线 粒体DNA突变
保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织
2018/10/23
SAMe 另一临床获益: 调节情绪作用
腺苷蛋氨酸 5-羟色胺 情绪改善 多巴胺合成
独特作用机制 使用后情绪改善
2013版指南特别指出：
üSAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神
经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。 抗炎和抗纤维化。
呼吸困难 致上腹部疼痛 过敏性休克
硫普罗宁
致咳嗽
致肾病综合征
不良反应
致皮疹
致腮腺肿大
致高热
6 米延起.中国误诊学杂志.2008;8(18):4527-4528.
联合化疗可加重肝损害
• • 5-氟尿嘧啶+环磷酰胺+阿霉素：能加重肝损害出现率 6-巯基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学
特征多为 肝内胆汁淤积和肝细胞坏死
药物性肝损伤的诊断和治疗教 学
药物性肝损伤发病率高
世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001 美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1 我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2
1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257. 2.厉有名. 中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.
使用方法
剂量和用法： 初始治疗：采用喜美欣粉针剂进行初始治疗，最初两周 每天肌肉或静脉注射500~1000mg
维持治疗：采用喜美欣500mg肠溶片进行维持治疗，每天口服
1000~2000mg
禁忌症： 对本药过敏者 妊娠期和哺乳期： 本药可用于妊娠期和哺乳期 副作用： 即使长期大量应用亦未见严重副作用
对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等， 推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。
2018/10/23
共识推荐
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》
保肝药物选择原则：
1.简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，
药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而 加重肝脏负担。 最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径 保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。
男性患者
肝毒性 生化指标
Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.
2018/10/23
2018/10/23 Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:135–139
腺苷蛋氨酸预防给药，保障化疗的正常进 行
腺苷蛋氨酸预防给药显著降低化疗延迟的发生率
患者百分比(%)
P=0.042
P=0.051
78例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化
2
药物性肝损伤患者年龄构成比 40岁以上者居多
40岁以上患者占74.1%
构成比(%)
Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257
3
众多药物均可导致药物性肝损伤
导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药
2018/10/23
ü且研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可
SAMe预防药物导致肝功能损害
随机
72例银屑病
单独接受环孢素 （10 mg/kg/d х 60d）治疗 （n=36） 环孢素(10 mg/kg/d х 60d)+ SAMe (400mg/day)治疗• 腺苷蛋氨酸多重机制全面保护肝脏 • 腺苷蛋氨酸有效预防和改善药物性肝损，保 障原发病治疗---为血液科治疗保驾护航
2018/10/23
谢 谢！
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4
中药制剂严重损害各脏器器官
•

中药对各脏器器官的危害严重
如壮骨关节丸、雷公藤、黄药子易引起肝损害 乌头碱类中药、博落回、蟾蜍对心脏的毒性较大 中药针剂易引起过敏反应 雷公藤口服中毒多伴有多器官损害
5 王爱民.中药新药与临床药理.2003;14(6):424-426.
硫普罗宁可引发过敏性休克等不良反应
8
药物导致肝损伤的主要作用部位
•
药物主要作用于肝
脏细胞的细胞膜、 肝小管、内质网、 囊泡、线粒体等部 位，或通过诱导细 胞的凋亡，从而导 致肝损伤
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
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药物性肝损伤的病理组织表现
A：正常肝细胞
B：曲格列酮诱导的损伤：肝 小叶排列紊乱，显示气球样 变性 C/D：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱 导的损伤：胆管损害 E：对乙酰氨基酚过量诱导的