AKI向CKD转变的生物标志物的研究进展

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2020.16.036
网络首发h t t p://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20200320.1951.007.h t m l(2020-03-23)
A K I向C K D转变的生物标志物的研究进展*
李凡综述,乔晞ә审校
(山西医科大学第二医院肾内科/山西省肾脏病研究所/山西医科大学肾脏病研究所,太原030001)
[摘要]慢性肾脏病(C K D)是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题,急性肾损伤(A K I)是C K D发生㊁发展的重要危险因素㊂目前发现一些生物标志物与A K I向C K D转变相关,因此,监测有A K I病史的患者的生物标志物对于预防其向C K D转变至关重要㊂该文对A K I向C K D转变的常见生物标志物,如肝型脂肪酸结合蛋白(L-F A B P)㊁肾损伤分子-1(K I M-1)㊁中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)㊁尿清蛋白(U A L B)等作一综述㊂
[关键词]急性肾损伤;肾功能不全,慢性;生物标记
[中图法分类号] R692.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2020)16-2762-05
A d v a n c e s i n b i o m a r k e r s f o r t h e t r a n s i t i o n o f a c u t e k i d n e y i n j u r y
t o c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e*
L I F a n,Q I A O X iә
(D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,t h e S e c o n d H o s p i t a l o f S h a n x i M e d i c a l U n i v e r s i t y/S h a n x i K i d n e y
D i s e a s e I n s t i t u t e/K i d n e y D i s e a s e I n s t i t u t e o f S h a n x i M e d i c a l U n i v e r s i t y,T a i y u a n,
S h a n x i030001,C h i n a)
[A b s t r a c t] C h r o n i c k i d n e y d i s e a s e(C K D)h a s b e c o m e a g l o b a l p u b l i c h e a l t h p r o b l e m,w h i c h s e r i o u s l y t h r e a t e n s h u m a n's h e a l t h,a c u t e k i d n e y i n j u r y(A K I)i s c o n s i d e r e d t o b e a n i m p o r t a n t r i s k f a c t o r f o r C K D.A v a r i e t y o f b i o m a r k e r s a s s o c i a t e d w i t h A K I-C K D t r a n s i t i o n w e r e f o u n d i n r e c e n t y e a r s,t h e r e f o r e,m o n i t o r i n g t h e b i o m a r k e r s o f t h e p a t i e n t s w i t h A K I i s c r i t i c a l t o p r e v e n t t h e t r a n s i t i o n t o C K D.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e p r o g r e s s a b o u t t h e c o mm o n b i o m a r k e r s o f A K I-C K D t r a n s i t i o n,s u c h a s l i v e r-t y p e f a t t y a c i d b i n d i n g p r o t e i n (L-F A B P),k i d n e y i n j u r y m o l e c u l e-1(K I M-1),n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e a s s o c i a t e d l i p o c a l i n(N G A L),a n d u r i n a r y a l b u m i n(U A L B).
[K e y w o r d s]a c u t e k i d n e y i n j u r y;r e n a l i n s u f f i c i e n c y,c h r o n i c;b i o m a r k e r s
近年来的研究表明,急性肾损伤(a c u t e k i d n e y i n j u r y,A K I) 康复 的患者患慢性肾脏病(c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e,C K D)的风险明显增加[1],有学者认为A K I是C K D的独立危险因素[2]㊂因此,监测有A K I 病史的患者,对于预防其向C K D转变至关重要㊂随着新兴技术的应用发现了一批新型生物标志物,其时效性及灵敏度常优于传统的血清肌酐检测,可以早期㊁无创㊁简便地识别肾脏病变,预测疾病进展,改善预后㊂
各种肾脏病的早期就可出现肾小管间质炎性改变[3],而A K I的主要原因之一为肾脏缺血再灌注损伤(i s c h e m i a-r e p e r f u s i o n i n j u r y,I R I)[4],其常见的损伤靶点是肾间质,可导致毛细血管破坏和稀疏[5];而毛细血管稀疏可加重肾小管缺氧,进一步损伤肾小管上皮细胞,最终导致肾小管间质纤维化[6],和其他多种因素共同参与了A K I向C K D转变的进展㊂A K I后尿液中的肾小管标记物可反映A K I后慢性肾小管间质损害的程度,对监测A K I向C K D进展有价值[7],是预测A K I向C K D转变的有效工具[8]㊂本文将对肝型脂肪酸结合蛋白(l i v e r-t y p e f a t t y a c i d b i n d i n g
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*基金项目:国家自然科学基金面上项目(81970643);山西省留学回国人员科技活动择优资助项目(2017-29)㊂作者简介:李凡(1991-),在读硕士研究生,主要从事肾脏疾病研究㊂ә通信作者,E-m a i l:q i a o x i7347@126.c o m㊂
p r o t e i n,L-F A B P)㊁肾损伤分子-1(k i d n e y i n j u r y m o l-e c u l e-1,K I M-1)㊁中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e a s s o c i a t e d l i p o c a l i n, N G A L)㊁尿清蛋白(u r i n a r y a l b u m i n,U A L B)等常用生物标志物,特别是尿生物标志物的生理学特性㊁作用及其在A K I向C K D进展过程中的意义作一综述㊂1 L-F A B P
1.1生理学特性
20世纪科学家在肠黏膜细胞质中发现了脂肪酸结合蛋白(f a t t y a c i d b i n d i n g p r o t e i n,F A B P)㊂L-F A B P分子质量为14ˑ103,是脂肪酸结合蛋白超家族中的一员㊂在长链脂肪酸的摄取㊁转运㊁代谢调节㊁能量代谢㊁过氧化物酶体氧化㊁促进跨膜转运等方面发挥作用[9]㊂L-F A B P主要存在于胃㊁结肠㊁胰腺㊁肝脏㊁心肌㊁肾脏等组织中[10]㊂近年来,L-F A B P在肾脏疾病中的预测和预后价值受到广泛关注,目前认为是一种肾脏保护因子[7],与脂肪酸结合促进脂肪酸的代谢,有利于减轻氧化应激㊂
1.2检测价值
尿L-F A B P是反映肾小管缺氧/缺血和间质损伤程度的高度灵敏的生物标志物[11]㊂A K I后期尿L-F A B P水平持续增高,能反映A K I后慢性肾小管间质损害程度,可用于临床监测A K I后持续的肾损伤[7]㊂I C H I K AWA等[7]测定了不同缺血时间恢复灌注的I R I小鼠在20d后血清肌酐与尿L-F A B P水平,发现L-F A B P可早期识别肾损伤,且I R I后尿L-F A B P水平与肾小管间质损伤程度密切相关㊂因此,尿L-F A B P可预测A K I进展,并对A K I向C K D转变有潜在预测作用[12]㊂
1.3肾脏保护作用
A K I时,肾脏血流量减少,肾组织缺氧使局部氧化应激增强,产生大量的活性氧在脂质代谢过程中介导细胞质与细胞膜成分过氧化,脂质过氧化产物积聚在近端肾小管中,损伤肾小管㊂研究显示,抗氧化治疗能抑制肾间质纤维化[13]㊂L-F A
B P具有抗氧化作用,在A K I后立即升高,并持续上升,将多余的不饱和脂肪酸和脂质过氧化产物结合在其β片状结构口袋中,并转移至肾小管腔,阻断I R I[10],再与细胞毒性物质一起排泄至尿液中,减轻肾间质损伤[14]㊂
L-F A B P对A K I后持续的肾损伤有监测作用,参与A K I向C K D进展过程中的损伤修复㊂但其在肾脏疾病中的作用机制尚不完全清楚,尿L-F A B P的诊断效能亦不明了,可能受既往早期糖尿病肾病㊁非糖尿病性慢性肾病㊁多囊肾等影响;同时L-F A B P在人
体其他器官也有表达,目前对合并如肝脏病变等其他分泌L-F A B P的器官病变时的诊断意义尚不明确,故还需要更多的研究来阐明㊂
2 K I M-1
2.1生理学特性
K I M-1是一种新的Ⅰ型跨膜糖蛋白,也是一种磷脂酰丝氨酸受体,主要在近端肾小管上皮细胞中表达㊂已经鉴定出K I M-1a和K I M-1b这2个K I M-1同源基因,肾脏表达的主要是K I M-1b[15]㊂健康大鼠肾脏或尿液中几乎检测不到K I M-1基因或蛋白质的表达,但肾脏损伤后其表达增强,参与肾小管上皮细胞的早期损伤㊁修复和肾间质纤维化过程[15]㊂
2.2检测价值
K I M-1除可以早期诊断A K I外,还可以检测C K D早期损伤,且可在肾间质纤维化的发展中预测肾脏疾病的进展㊂有研究显示,A K I后慢性期K I M-1水平持续性增高与慢性肾小管间质损害指标相关[7]㊂在上皮细胞中持续表达直至细胞损伤完全修复,对肾脏损伤的反映是从头表达的,还可预测C K D向终末期肾脏疾病的进展[16]㊂相关动物实验表明,K I M-1持续表达是提示A K I向C K D转变的有效生物标志物,同时有助于判断肾脏纤维化的严重程度[17]㊂K O 等[17]对I R I后肾脏修复过程中基因表达分析发现, A K I后期表达最高的基因之一 甲型肝炎病毒细胞受体基因编码K I M-1,其表达丰度在缺血侧肾组织中明显高于对侧健康肾脏,故推断K I M-1参与肾脏I R I后修复,可作为判断A K I向C K D转变生物标志物㊂
2.3肾脏保护作用
K I M-1参与肾脏病理损伤及修复过程㊂A K I后肾脏修复不良且持续存在炎性反应,近端肾小管上皮细胞中的K I M-1分子表达上调㊂而K I M-1具有吞噬特性,可介导损伤组织的细胞结合并吞噬凋亡或坏死细胞,抑制促炎因子活化[18]㊂哈佛大学医学院B o n-v e n t r e实验室也发现,大鼠A K I发生后,K I M-1能够促使肾小管上皮细胞向 半专业 吞噬细胞转化,从而清除凋亡细胞和坏死组织碎片,促进肾小管上皮细胞再生及肾小管重构[19-20]㊂故K I M-1分子表达上调,减轻肾脏损伤,有助于改善A K I预后,抑制A K I向C K D转变㊂
但有人认为K I M-1在血液中的持续性高表达意味着肾小管损伤,会促进炎症和纤维化的发生,参与C K D的进展㊂研究显示K I M-1基因突变的小鼠体内K I M-1表达减弱,可降低炎症及纤维化程度[21]㊂陈
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国纯[19]建立了肾小管上皮细胞条件性过表达K I M-1蛋白的转基因小鼠K I M-1R E C-t g小鼠,发现K I M-1R E C-t g小鼠表现C K D的多种并发症,具有C K D进行性发展的典型表现㊂同时,肾小管上皮细胞也条件性表达K I M-1,诱导了肾脏炎性损伤及纤维化㊂
K I M-1是肾小管损伤的一个特异和灵敏的生物标志物㊂持续存在于损伤肾组织中,且与肾间质损害的严重程度相关,故动态监测该指标变化可协助判断A K I向C K D转变,但K I M-1对于肾脏纤维化过程的作用观点不一,还需进一步深入研究㊂
3 N G A L
3.1生理学特性
N G A L又称人脂质运载蛋白2,是一种25ˑ103的耐受蛋白酶的分泌型多肽㊂以多种结构形式存在,包括单体㊁同源二聚体㊁异源二聚体,其中受损的肾小管上皮细胞分泌的主要是单体[22]㊂在前列腺㊁乳腺㊁胃㊁气管㊁肺㊁肝和肾等成人多种组织中均存在[23-24]㊂与脂代谢紊乱㊁炎症趋化㊁免疫应答㊁肿瘤的发生与发展密切相关,还可以充当生长因子调节细胞凋亡与分化,诱导成人肾脏上皮细胞形成[25]㊂N G A L几乎不受性别㊁种族等影响,在正常肾组织分泌量极少,而当外界伤害刺激肾组织时,肾小管上皮细胞分泌N G A L 增加,作为一种基体保护机制,参与急性应激,避免肾脏组织受到炎细胞的侵害㊂
3.2检测价值
血浆N G A L会在R I F L E标准的48h前升高,从而可早期诊断A K I[26]㊂N G A L与慢性肾损伤有关,有研究表明,编码N G A L的基因脂钙蛋白2在A K I 后期高表达,得出N G A L在A K I后期呈升高状态[17]㊂其他研究也证实A K I向C K D转变期间N G A L持续增加[27]㊂同时,肾损伤时尤其是肾小管损伤时,尿N G A L检测的意义更大,与A K I进展及向C K D进展相关[17],对肾小管间质损伤程度,尤其是早期损伤具有评估价值[28]㊂
尿N G A L检测在A K I向C K D进展过程中升高有提示意义,可作为判断A K I向C K D转变生物标志物,且根据其浓度值可评估严重程度㊁判断预后㊂但不同检测指标参考值范围不同,作为一个新的反映肾损伤的生物学标志物,其检测的标准化势在必行,但仍需要进一步验证N G A L预测和评估的效能及临界值㊂
3.3肾脏保护作用
N G A L对缺血介导的小鼠肾小管损伤有保护作用㊂当发生A K I时,肾小管上皮细胞分泌N G A L增加,通过参与肾单位肾间充质细胞向肾小管上皮细胞转化过程㊁抑制肾纤维化㊁清除氧自由基以促进肾小管上皮细胞的修复和再生[29]㊂在A K I向C K D转变中,N G A L可抑制促纤维化因子的表达,提高抗纤维化蛋白的活性,从而在一定程度上抑制肾纤维化,起到对肾脏的保护作用[23]㊂血红素加氧酶-1(h e m e o x-y g e n a s e-1,HO-1)是一种肾脏保护酶,诱导HO-1上调可抑制氧化应激,减轻肾间质纤维化[30]㊂铁载体负载N G A L(i r o n-s i d e r o p h o r e-l o a d e d N G A L,H o l o-N G A L)可上调HO-1的活性,保护肾脏免于I R I损伤[31],减轻肾间质纤维化,但具体作用机制待进一步研究㊂
4 U A L B
4.1生理学特性
清蛋白是重要的血浆蛋白质之一,在健康人尿液中仅含有浓度很低的清蛋白,当疾病发生如缺血或肾毒性物质应用致肾小球滤过膜受到损害时,其通透性发生改变,清蛋白滤过增加,在肾近曲小管被重吸收㊂当肾小管损伤后,清蛋白的重吸收受到影响,可进入尿液并持续升高,但国内外对于U A L B的临床应用尚存在争议,近年来被认为是潜在的肾小管损伤标记物[8]㊂
4.2检测价值
U A L B对于监测A K I㊁C K D及糖尿病引起的肾脏损伤有重要的辅助诊断价值,在血清肌酐尚正常的情况下就可能已经出现异常㊂S U G I MO T O等[32]研究发现,在小儿心脏手术后早期进行U A L B测定,有助于预测A K I的发生和疾病的严重程度㊂同时A K I 的严重程度与C K D及终末期肾脏病的发生密切相关[1],随着严重程度增加,C K D的风险上升㊂有研究证实U L A B的变化与终末期肾脏病和死亡风险密切相关[33],故推测A K I急性期的U A L B水平对A K I后向C K D转变有间接提示意义㊂I C H I K AWA等[7]和H I S AM I C H I等[8]发现,A K I后慢性阶段U A L B水平持续升高,且升高程度与间质纤维化程度相符,可能预测A K I向C K D进展㊂但C O C A等[1]比较了不同程度基础蛋白尿的患者中A K I与C K D或终末期肾脏病的相关性,显示既往存在蛋白尿的A K I患者患C K D风险(H R=9.7)比没有蛋白尿的A K I患者(H R=30.0,95%C I:24.3~37.0)低㊂
U A L B以往被看作是肾小球损害的标志物,近年来的研究发现,其亦可作为潜在的肾小管损伤标记物㊂目前认为A K I急性期的U A L B水平可能对A K I 后向C K D转变有提示意义,但尚需进一步研究证实㊂
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5小结
综上所述,A K I是C K D发生㊁发展的独立危险因素,寻找早期㊁无创㊁简便㊁特异性高的生物标志物来监测A K I向C K D转变,有利于早期识别并采取干预措施改善预后㊂同时体液生物标志物对于非侵入性诊断方法的开发非常必要,也是未来检查疾病的发展方向㊂目前认为,L-F A B P㊁K I M-1㊁N G A L㊁U A L B等指标的异常可能对A K I向C K D转变有提示作用,但上述指标缺乏特异性,对于预测临床A K I向C K D转变的发病率预测及风险评估缺乏相应研究㊂同时A K I向C K D转变机制复杂,综合使用生物标志物有利于临床医务工作者更好地判断识别㊂此外,尿生物标志物在肾病进展中可能具有保护肾脏或加重损害促进C K D发生的作用,但具体分子机制还需进一步探索㊂
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(收稿日期:2019-10-18修回日期:2020-03-03)
6672重庆医学2020年8月第49卷第16期。