吸烟致肺癌相关基因改变的研究进展
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
．综述．
吸烟致肺癌相关基因改变的研究进展
张斌丁新民段蕴铀
【摘要】肺癌是癌症相关性死亡的主要原因，吸烟则是诱发肺癌的最重要闪素。研究显示，吸烟可 引起各种形式的基冈改变，如基因突变、扩增、缺失等，最终导致肺癌的发生。与没有吸烟史的肺癌患者 相比．吸烟的肺癌患者更容易出现基因改变。
【关键词】吸烟；肺癌；基因
研究发现，尽管绝大多数肺癌的发生与吸烟有 关，但并非所有吸烟者最终都出现肺癌，这一现象说 明不同个体对于烟草中致癌物质的易感性有着很大
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１ １．００４．０１６ 基金项目：国家自然基金资助项目（８１０７１９１６） 作者单位：１０００４８北京．海军总医院呼吸内科 通信作者：丁新民，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｆｉｒｓｔ＠ｓｏｈｕ．ＣＯＷｌ！
Ｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｍｏｋｉｎｇ
ＺＨＡ ＮＧ Ｂｉｎ，ＤＩＮＧ
Ｘｉｎ—ｍｉｎ．ＤＵＡＮ Ｙｕｎ—ｙｏｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。Ｎａｖｙ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
段蕴铀，Ｅｍａｉｌ：ｄｕａｎｙｕｎｙｏｕｔ＠１２６．ＣＯＩｎ
万方数据
的差异，即使吸入相同剂量的烟气，这一差别依然存 在。可见，个体易感性对于肺癌的发生发展有着重 要的作用。基因多态性是个体易感性的主要决定因 素之一，其中，与吸烟导致肺癌关系最为密切的是代 谢酶基因的多态性。代谢酶通常分为２种类型，即 Ｉ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶。Ｉ相代谢酶为代谢活化 酶，以细胞色素Ｐ４５０家族（ＣＹＰ４５０）为代表，可以 将前致癌物转化为最终产物，导致基因突变，诱发肿 瘤形成。Ⅱ相代谢酶为代谢解毒酶，以谷胱甘肽一孓 转移酶为代表，可以催化谷胱甘肽与致癌物反应形 成亲水物质排出体内。Ｉ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶之 间的动态变化决定了烟草中的致癌物质能否引起靶 细胞的癌变。 １．Ｉ ＣＹＰ４５０家族基因多态性 与吸烟诱导肺癌 易感性有关的ＣＹＰ４５０家族成员包括ＣＹＰｌＡｌ、 ＣＹＰ２Ａ６等。ＣＹＰｌＡｌ编码的芳烃羟化酶是激活 烟草中多环芳烃化合物的主要酶类，ＣＹＰｌＡｌ基因 多态性主要表现在２个位点：非编码区Ｍｓｐ Ｉ限制 性内切酶位点多态和第７外显子点突变引起的异亮 氨酸（Ｉｌｅ）／缬氨酸（Ｖａｌ）多态。Ｍｓｐ Ｉ多态包括 ｍｌ／ｍｌ、ｍｌ／ｍ２、ｍ２／ｍ２三个亚型，ｌｉｅ／Ｖａｌ多态包 括Ｉｌｅ／Ｉｌｅ、Ｉｌｅ／Ｖａｌ、Ｖａｌ／Ｖａｌ三个亚型，均分别代表 野生型、突变杂合型、突变纯合型。有研究显示【４Ｊ，
旦堕堡咝堑查；！！！至！旦筮！！鲞筮！塑！！！』堡！！堕！：壁！型！壁！！！！：！！！：！！：型！：！
·３０５·
对于Ｍｓｐ Ｉ，表现为突变杂合型（ｍｌ／ｍ２）和突变纯 合型（ｍ２／ｍ２）的个体罹患肺癌的机率明显高于野 生型（ｍｌ／ｍ１）。特别是突变杂合型个体，其发生肺 癌的机率随吸烟量的增加明显增加。同样，有文献 报道∞］，与携带野生型（Ｉｌｅ／Ｉｌｅ）基因个体相比。突变 型（Ｖａｌ／Ｖａｌ）基因也增加了吸烟人群患肺癌危险 性。ＣＹＰ２Ａ６编码的香豆素７一羟化酶是激活烟草 中尼古丁的主要酶类，可以将前致癌物尼古丁在体 内经Ｃ一氧化生成终致癌物。Ｆｕｉｉｅｄａ等指出－“， ＣＹＰ２Ａ６基因多态性不仅影响着人群对烟草的依赖 程度，而且影响着与吸烟相关的肺癌的发生概率，表 现为野生型ＣＹＰ２Ａ６基因者因吸烟导致肺癌的概 率明显高于其他类型。Ａｒｉｙｏｓｈｉ等发现一］，与野生 纯合子ＣＹＰ２Ａ６相比，ＣＹＰ２Ａ６缺失型等位基因 ＣＹＰ２Ａ６＊４编码产生的酶活性降低，将烟草巾前致 癌物转化为终致癌物的效率降低，从而减少了机体 患肺癌的危险性。 １．２ ＧＳＴ基因多态性 对于ＧＳＴ基因多态性与 吸烟诱导的肺癌之间的关系，目前研究多集中在 ＧＳＴＭｌ基因位点上。ＧＳＴＭｌ包括２种亚型： ＧＳＴＭｌ（一）和ＧＳＴＭｌ（＋），其中ＧＳＴＭｌ（～）为 ＧＳＴＭｌ基冈缺陷型，丧失了催化谷胱甘肽与烟草 中致癌物质相结合的能力，影响致癌物质排出体外， 导致癌症的发生。陈浩等∞ｏ用聚合酶链反应限制性 片段长度多态技术测定１５８例肺癌患者和４５５名对 照者的ＧＳＴＭｌ基因多态性，发现ＧＳＴＭｌ缺陷型 与吸烟有协同致癌作用，吸烟可增加ＧＳＴＭｌ基因 缺陷型个体肺癌发生的危险性。Ｎｇ等［９］进一步研 究发现，对于表达为ＧＳＴＭｌ基因缺陷型的吸烟人 群。如同时存在ＣＹＰｌＡｌ基因Ｍｓｐ Ｉ的突变纯合型 表现（ｍ２／ｍ２），患肺癌的机率显著增加。但 Ｓｏｒｅｎｓｅｎ等ｕ叩却指出，ＧＳＴ基因多态性与吸烟导 致的肺癌发生之间无明显的相关性。冈此，对于 ＧＳＴ基因多态性与肺癌之间的关系仍需要进一步 研究。 ２基因突变 ２．１ ｐ５３基因ｐ５３基因是一个重要的抑癌基因， 由野生型ｐ５３抑癌基因所表达的ｐ５３蛋白可调节 ＤＮＡ复制启动复合物的组装和功能，抑制细胞增生 基因的反式激活因子，负调控细胞分裂。当细胞在 电离辐射、致癌剂、缺氧等理化作用下ＤＮＡ发生损 伤时，ｐ５３蛋白的表达急剧升高，与损伤ＤＮＡ的复 制点结合，抑制ＤＮＡ聚合酶的功能，阻止多核苷酸 的延伸。导致细胞阻滞在Ｇ。期，使受损伤细胞有时 间进行ＤＮＡ修复。Ｎｙｕｎｏｙａ等［１１’使用烟草提取物
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｓｍｏｋｉｎｇ；Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｇｅｎｅ
肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，严重 威胁着人类健康。据统计，全球范围内每年约有 １２０万人死于肺癌［１］。在我国，肺癌已位居各种癌 症死亡首位［２］。肺癌发病因素复杂，包括吸烟、环境 污染、职业暴露、遗传因素等均可导致肺癌的发生。 其中，吸烟是引起肺癌发生的首位危险因素。据统 计，肺癌患者中９０％有吸烟史［３］。烟草烟雾中含有 约４ ０００多种化学物质，其中有６０余种物质对人类 有强烈的致癌性，最典型的包括多环芳烃类、芳香胺 类及亚硝胺类。这些物质吸入人体后，通过形成 ＤＮＡ加合物引起支气管肺泡上皮细胞内基因出现 改变，最终导致肺癌的发生。现将吸烟诱发基因改 变影响肺癌发生方面的研究进展综述如下。 ｌ基因多态性
１０００４８，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＤＩＮＧ Ｘｉｎ—ｒａｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｆｉｒｓｔ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ， Ｄ【．，ＡＮ Ｙｕｎ—ｙｏｕ，Ｅｍａｉｌ：ｄｕａｎｙｕｎｙｏｕｔ＠１２６．ｔｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ，ｓｍｏｋｉｎｇ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｍａｎｙ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃａｎ ｃａｕｓｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｇｅｎｅ ｃｈａｎｇｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｅｌｅｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ｓｍｏｋｉｎｇ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｍｏｋｉｎｇ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｒｅ ｐｒｏｎｅ ｔｏ ｈａｖｅ ｇｅｎｅ ｃｈａｎｇｅｓ．
吸烟致肺癌相关基因改变的研究进展
张斌丁新民段蕴铀
【摘要】肺癌是癌症相关性死亡的主要原因，吸烟则是诱发肺癌的最重要闪素。研究显示，吸烟可 引起各种形式的基冈改变，如基因突变、扩增、缺失等，最终导致肺癌的发生。与没有吸烟史的肺癌患者 相比．吸烟的肺癌患者更容易出现基因改变。
【关键词】吸烟；肺癌；基因
研究发现，尽管绝大多数肺癌的发生与吸烟有 关，但并非所有吸烟者最终都出现肺癌，这一现象说 明不同个体对于烟草中致癌物质的易感性有着很大
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２０１ １．００４．０１６ 基金项目：国家自然基金资助项目（８１０７１９１６） 作者单位：１０００４８北京．海军总医院呼吸内科 通信作者：丁新民，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｆｉｒｓｔ＠ｓｏｈｕ．ＣＯＷｌ！
Ｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｍｏｋｉｎｇ
ＺＨＡ ＮＧ Ｂｉｎ，ＤＩＮＧ
Ｘｉｎ—ｍｉｎ．ＤＵＡＮ Ｙｕｎ—ｙｏｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。Ｎａｖｙ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
段蕴铀，Ｅｍａｉｌ：ｄｕａｎｙｕｎｙｏｕｔ＠１２６．ＣＯＩｎ
万方数据
的差异，即使吸入相同剂量的烟气，这一差别依然存 在。可见，个体易感性对于肺癌的发生发展有着重 要的作用。基因多态性是个体易感性的主要决定因 素之一，其中，与吸烟导致肺癌关系最为密切的是代 谢酶基因的多态性。代谢酶通常分为２种类型，即 Ｉ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶。Ｉ相代谢酶为代谢活化 酶，以细胞色素Ｐ４５０家族（ＣＹＰ４５０）为代表，可以 将前致癌物转化为最终产物，导致基因突变，诱发肿 瘤形成。Ⅱ相代谢酶为代谢解毒酶，以谷胱甘肽一孓 转移酶为代表，可以催化谷胱甘肽与致癌物反应形 成亲水物质排出体内。Ｉ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶之 间的动态变化决定了烟草中的致癌物质能否引起靶 细胞的癌变。 １．Ｉ ＣＹＰ４５０家族基因多态性 与吸烟诱导肺癌 易感性有关的ＣＹＰ４５０家族成员包括ＣＹＰｌＡｌ、 ＣＹＰ２Ａ６等。ＣＹＰｌＡｌ编码的芳烃羟化酶是激活 烟草中多环芳烃化合物的主要酶类，ＣＹＰｌＡｌ基因 多态性主要表现在２个位点：非编码区Ｍｓｐ Ｉ限制 性内切酶位点多态和第７外显子点突变引起的异亮 氨酸（Ｉｌｅ）／缬氨酸（Ｖａｌ）多态。Ｍｓｐ Ｉ多态包括 ｍｌ／ｍｌ、ｍｌ／ｍ２、ｍ２／ｍ２三个亚型，ｌｉｅ／Ｖａｌ多态包 括Ｉｌｅ／Ｉｌｅ、Ｉｌｅ／Ｖａｌ、Ｖａｌ／Ｖａｌ三个亚型，均分别代表 野生型、突变杂合型、突变纯合型。有研究显示【４Ｊ，
旦堕堡咝堑查；！！！至！旦筮！！鲞筮！塑！！！』堡！！堕！：壁！型！壁！！！！：！！！：！！：型！：！
·３０５·
对于Ｍｓｐ Ｉ，表现为突变杂合型（ｍｌ／ｍ２）和突变纯 合型（ｍ２／ｍ２）的个体罹患肺癌的机率明显高于野 生型（ｍｌ／ｍ１）。特别是突变杂合型个体，其发生肺 癌的机率随吸烟量的增加明显增加。同样，有文献 报道∞］，与携带野生型（Ｉｌｅ／Ｉｌｅ）基因个体相比。突变 型（Ｖａｌ／Ｖａｌ）基因也增加了吸烟人群患肺癌危险 性。ＣＹＰ２Ａ６编码的香豆素７一羟化酶是激活烟草 中尼古丁的主要酶类，可以将前致癌物尼古丁在体 内经Ｃ一氧化生成终致癌物。Ｆｕｉｉｅｄａ等指出－“， ＣＹＰ２Ａ６基因多态性不仅影响着人群对烟草的依赖 程度，而且影响着与吸烟相关的肺癌的发生概率，表 现为野生型ＣＹＰ２Ａ６基因者因吸烟导致肺癌的概 率明显高于其他类型。Ａｒｉｙｏｓｈｉ等发现一］，与野生 纯合子ＣＹＰ２Ａ６相比，ＣＹＰ２Ａ６缺失型等位基因 ＣＹＰ２Ａ６＊４编码产生的酶活性降低，将烟草巾前致 癌物转化为终致癌物的效率降低，从而减少了机体 患肺癌的危险性。 １．２ ＧＳＴ基因多态性 对于ＧＳＴ基因多态性与 吸烟诱导的肺癌之间的关系，目前研究多集中在 ＧＳＴＭｌ基因位点上。ＧＳＴＭｌ包括２种亚型： ＧＳＴＭｌ（一）和ＧＳＴＭｌ（＋），其中ＧＳＴＭｌ（～）为 ＧＳＴＭｌ基冈缺陷型，丧失了催化谷胱甘肽与烟草 中致癌物质相结合的能力，影响致癌物质排出体外， 导致癌症的发生。陈浩等∞ｏ用聚合酶链反应限制性 片段长度多态技术测定１５８例肺癌患者和４５５名对 照者的ＧＳＴＭｌ基因多态性，发现ＧＳＴＭｌ缺陷型 与吸烟有协同致癌作用，吸烟可增加ＧＳＴＭｌ基因 缺陷型个体肺癌发生的危险性。Ｎｇ等［９］进一步研 究发现，对于表达为ＧＳＴＭｌ基因缺陷型的吸烟人 群。如同时存在ＣＹＰｌＡｌ基因Ｍｓｐ Ｉ的突变纯合型 表现（ｍ２／ｍ２），患肺癌的机率显著增加。但 Ｓｏｒｅｎｓｅｎ等ｕ叩却指出，ＧＳＴ基因多态性与吸烟导 致的肺癌发生之间无明显的相关性。冈此，对于 ＧＳＴ基因多态性与肺癌之间的关系仍需要进一步 研究。 ２基因突变 ２．１ ｐ５３基因ｐ５３基因是一个重要的抑癌基因， 由野生型ｐ５３抑癌基因所表达的ｐ５３蛋白可调节 ＤＮＡ复制启动复合物的组装和功能，抑制细胞增生 基因的反式激活因子，负调控细胞分裂。当细胞在 电离辐射、致癌剂、缺氧等理化作用下ＤＮＡ发生损 伤时，ｐ５３蛋白的表达急剧升高，与损伤ＤＮＡ的复 制点结合，抑制ＤＮＡ聚合酶的功能，阻止多核苷酸 的延伸。导致细胞阻滞在Ｇ。期，使受损伤细胞有时 间进行ＤＮＡ修复。Ｎｙｕｎｏｙａ等［１１’使用烟草提取物
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｓｍｏｋｉｎｇ；Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｇｅｎｅ
肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，严重 威胁着人类健康。据统计，全球范围内每年约有 １２０万人死于肺癌［１］。在我国，肺癌已位居各种癌 症死亡首位［２］。肺癌发病因素复杂，包括吸烟、环境 污染、职业暴露、遗传因素等均可导致肺癌的发生。 其中，吸烟是引起肺癌发生的首位危险因素。据统 计，肺癌患者中９０％有吸烟史［３］。烟草烟雾中含有 约４ ０００多种化学物质，其中有６０余种物质对人类 有强烈的致癌性，最典型的包括多环芳烃类、芳香胺 类及亚硝胺类。这些物质吸入人体后，通过形成 ＤＮＡ加合物引起支气管肺泡上皮细胞内基因出现 改变，最终导致肺癌的发生。现将吸烟诱发基因改 变影响肺癌发生方面的研究进展综述如下。 ｌ基因多态性
１０００４８，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＤＩＮＧ Ｘｉｎ—ｒａｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｆｉｒｓｔ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ， Ｄ【．，ＡＮ Ｙｕｎ—ｙｏｕ，Ｅｍａｉｌ：ｄｕａｎｙｕｎｙｏｕｔ＠１２６．ｔｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ，ｓｍｏｋｉｎｇ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｍａｎｙ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃａｎ ｃａｕｓｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｇｅｎｅ ｃｈａｎｇｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｅｌｅｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ｓｍｏｋｉｎｇ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｍｏｋｉｎｇ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｒｅ ｐｒｏｎｅ ｔｏ ｈａｖｅ ｇｅｎｅ ｃｈａｎｇｅｓ．