预混胰岛素优于基础胰岛素
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剂。
在基础胰岛素治疗的方案中加入速效胰岛素能够使更 多的患者通过控制餐后血糖使HbA1c达标。在那些内 源性胰岛素分泌缺乏为主的糖尿病患者中更为重要。
Lancet 352:837–853,1998 Diabetes Care 27 (Suppl. 1):S15–S35, 2004
Endocr Pract 8 (Suppl. 1):40–83, 2002 Diabetes Obes Metab 5:446–454, 2003
250 200
150
150
100 7
空腹血糖
9
13
15
18
19
23
Time of day (hrs)
100 7
9 13 15 18 19 23
Time of day (hrs)
空腹血糖
在12周以后HbA1c未能达标者 在12周以后HbA1c成功达标者
Woerle HJ et al. Diabetes Res Clin Pract 2007.
9999
9988
97
9966
0
100 200 300 400 500 600 700 800
Time (day after randomisation)
p=0.0087 (Log rank test) p=0.0120 (Cox proportional model)
Hanefeld M et al. Eur Heart J 2004; 25(1):10-16. LaubeH. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.
在2型糖尿病患者随着HbA1c增高每日血糖变化
Glucose concentration (mmol/L)
15
Fasting
Morning
(nocturnal period) period
14
13
Breakfast
Postprandial (daytime period)
Diabetes duration
2型糖尿病患者口服二甲双胍和SU联合 治疗的基础上“加用”哪种胰岛素治疗
控制血糖效果最佳 ？
基础胰岛素？
双相预混胰岛素？
餐时胰岛素？
2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物与基础 胰岛素类似物方案: 循证医学为基础的对照研究
目的：综述了2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物 （门冬胰岛素和赖脯胰岛素）和基础胰岛素类似物（甘精 胰岛素、地特胰岛素和鱼精蛋白赖脯胰岛素混悬液）联合 或不联合餐时胰岛素类似物的有效性和安全性的临床试验
方法：系统的检索了Ovid, MEDLINE和EMBASE (19952007) 发表的随机对照临床试验，对比在2型糖尿病患者使 用餐时预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物
Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.
结果
预先设定的研究的入选标准为治疗至少12周，使用有效的 标准确诊2型糖尿病，使用基础胰岛素类似物（联合或不 联合速效胰岛素）作为试验的对照组，使用广为接受的终 点（例如HbA1c，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。
30 60 90 120 (m)
Fukushima Metabolism 2003 Diabetes Res Clin Pract 2004
亚洲糖尿病患者特点
1. 肥胖的程度更轻 2. 年龄更轻 3. 快速城市化和西方化的生活方式 4. 很强的遗传易感性 5. Beta细胞功能衰竭更早
Yoon KH et al. Lancet 2006;368:1681–88
UKPDS研究显示细胞功能进行性下降
100
非肥胖患者
80
肥胖患者
100
80
-cell function (%) -cell function (%)
60
60
40
40
20
20
0
0
01234567 01234567
Years from randoea
Monnier et al. Diabetes Care 2007
Plasma glucose (mg/dL) Plasma glucose (mg/dL)
HbA1c 达标依赖于餐后血糖的控制
Before 12-week treatment
250
200
After 12-week treatment
Diabetes Care 26:881–885, 2003
Contribution (%)
餐后血糖对HbA1c的贡献
FPG (fasting plasma glucose) PPG (postprandial plasma glucose)
100 80 60 40 20 0
30% 50%
70% 50%
55% 45%
60%
70%
40%
30%
<7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2
A1C range (%)
Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
降低餐后血糖减少CV风险：STOP-NIDDM 研究
Probability of any cardiovascular event
对比每日三次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的试 验显示HbA1c的变化范围分别为 -0.72% ~-1.2% 和0.3%~-0.75% (P < 0.01)。
在这些试验中总体低血糖的发生率预混胰岛素类似物治疗 组是增加的，但是夜间或严重低血糖的发生率没有增加。
预混胰岛素类似物的剂量在调整剂量期是根据目标血糖值 来调整的。
预混胰岛素优于基础胰岛素
2型糖尿病病理生理特点
2型糖尿病患者同时存在胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌 胰岛素不足。
在进餐时，一相胰岛素分泌的减少导致餐后高血糖和 肝脏糖原贮存减少35%。
夜间肝脏糖异生增加55%，可以使葡萄糖产生增加并 升高空腹血糖[1]。
在90%β细胞功能逐渐下降的患者，生活方式改变和 口服降糖药是不够的，患者需要补充外源性胰岛素来 达到HbA1c＜7%的目标[2，3]。
STOP-NIDDM研究则显示，应用阿卡波糖降低餐后血糖 可以减少心血管事件的发生。
糖尿病干预研究（Diabetes Intervention Study）发现，餐 后1小时血糖为8.0mmol/L时患者心肌梗死与死亡的发生率 最低，而餐后1小时血糖＞10.0mmol/L时其发生率最高。
餐后血糖与微血管事件的发生率也密切相关。
使HbA1c正常必须同时降低FPG和PPG
% contribution to HbA1c
100 80 60 40 20 0
70%
30%
<7.3
Most insulin is initiated when
HbA1c >8.5%
PPG FPG
50%
45%
40%
30%
50%
55%
60%
70%
7.3–8.4 8.5–9.2 9.3–10.2 HbA1c range (%)
0.06
0.05 0.04
Placebo
0.03
0.02 0.01
Acarbose
0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400
P = .04 (Log-Rank Test) P = .03 (Cox Proportional Model)
Metformin
在确诊2型糖尿病时ß细胞功能只残留50% 在
确诊6年后只残留25%
UKPDS 16: Diabetes 1995; 44:1249–1258
2型糖尿病胰岛素治疗
UKPDS结果显示，大多数2型糖尿病患者在病程中一 定时间内将需要外源性胰岛素治疗。
胰岛素初始治疗的常用方案是使用中效或长效基础胰 岛素或含有基础和速效两种成分的双相预混胰岛素制
每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物 相比的三个试验
每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物相比的三个试验
与基线相比HbA1c下降值情况
结果
使用餐时预混胰岛素类似物降低总体和餐后血糖效果更好
对比每日两次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的 试验显示HbA1c的变化范围分别为 -1.00% ~-2.79% 和 0.42% ~-2.36%(P < 0.01)。
Days after randomisation
Chiasson JL et al. JAMA 2003;290:486–494. Laube H. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.
在2型糖尿病患者降低餐后血糖显著减少CV事件
Acarbose Placebo
100
Patients without event (%)
补充胰岛素的目的
控制血糖和减少微血管并发症，并尽可能减少大血 管并发症
不引起低血糖或体重增加 餐时胰岛素补充内源性一相胰岛素分泌降低餐后血
糖，基础胰岛素降低空腹血糖
餐后血糖对总体血糖水平的影响
Monnier 等人已经证明HbA1c水平在7.3%时餐后血 糖占总体血糖贡献的70%，而对于HbA1c水平在7.38.4%的患者餐后血糖占总体血糖贡献的50%。餐后 血糖对总体血糖水平的贡献在HbA1c越接近ADA和 ACE (American college of Endocrinology)达标值时 其贡献越大。
(yrs)
12
11
11.5 ≥ 9%
10
9
10.0 8 - 8.9%
8
7
8.4 7 - 7.9%
4.4 6.5-6.9%
6
0.7 <6.5%
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
HbA1c
Time (hours)
Curve 1 (blue): A1C <6.5%; curve 2 (red): 6.5% to <7%; curve 3 (green): 7% to <8%; curve 4 (orange): 8% to 9%; curve 5 (purple): 9%.
餐后血糖是患者发生心血管事件的重要预测指标。 空腹血糖和餐后血糖均与HbA1c水平相关。当HbA1c较高
时（＞8.5%）空腹血糖对HbA1c的贡献最更大，当HbA1c 较低时（≤7.0%）餐后血糖对HbA1c的影响贡献更大。 如果将餐后血糖控制在5.0～10.0mmol/L后患者HbA1c仍 不能达标，可以考虑将其进一步降低至5.0～8.0mmol/L。
ADA和EASD对2型糖尿病患者高血糖的管理共识
该 共 识 于 2008 年 10 月 22 号 分 别 在 Diabetes Care 和 Diabetologia杂志发表。
2型糖尿病患者的治疗目标是将HbA1c控制并维持在7%以 下；
如一线治疗方案不能使HbA1c达标、有二甲双胍禁忌证或 不能耐受，则应启动二线治疗药物，即加用胰岛素或磺脲 类药物治疗；
>10.2
Adapted from Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881–5
降低餐后血糖的获益
DECODE研究显示，与空腹血糖相比，负荷后2小时血糖 与心血管死亡率和全因死亡率的关系更为密切。餐后2小 时血糖与心血管事件之间呈线性相关关系且无阈值。
在检索出的随机对照临床试验中，3个试验是预混胰岛素 类似物（含有70%或75%基础和30%或25%速效胰岛素类 似物）与基础胰岛素类似物对比的研究
3个试验是评价预混胰岛素类似物（含有50%基础和50% 速效胰岛素类似物）与基础胰岛素类似物对比的研究
Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.
胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的种族差异
白人
100
日本人
100
NGT IGT DM
Insulin concentration (mU/L) Insulin concentration (mU/L)
0 0 30 60 90 120
(Botnia Study) Diabetes 2000
0 0
(Age, weight adjusted)
若患者HbA1c＞8.5%或有高血糖症状可选用基础胰岛素 （中、长效胰岛素）治疗；胰岛素与二甲双胍联用可有效 控制血糖并预防体重增加；
若血糖仍未能达标，应强化（增加注射次数）胰岛素治疗， 可有选择的在餐前应用短效或速效胰岛素以控制餐后高血 糖。
加拿大糖尿病协会（CDA）颁布的2008版糖 尿病预防与治疗指南
在基础胰岛素治疗的方案中加入速效胰岛素能够使更 多的患者通过控制餐后血糖使HbA1c达标。在那些内 源性胰岛素分泌缺乏为主的糖尿病患者中更为重要。
Lancet 352:837–853,1998 Diabetes Care 27 (Suppl. 1):S15–S35, 2004
Endocr Pract 8 (Suppl. 1):40–83, 2002 Diabetes Obes Metab 5:446–454, 2003
250 200
150
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100 7
空腹血糖
9
13
15
18
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23
Time of day (hrs)
100 7
9 13 15 18 19 23
Time of day (hrs)
空腹血糖
在12周以后HbA1c未能达标者 在12周以后HbA1c成功达标者
Woerle HJ et al. Diabetes Res Clin Pract 2007.
9999
9988
97
9966
0
100 200 300 400 500 600 700 800
Time (day after randomisation)
p=0.0087 (Log rank test) p=0.0120 (Cox proportional model)
Hanefeld M et al. Eur Heart J 2004; 25(1):10-16. LaubeH. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.
在2型糖尿病患者随着HbA1c增高每日血糖变化
Glucose concentration (mmol/L)
15
Fasting
Morning
(nocturnal period) period
14
13
Breakfast
Postprandial (daytime period)
Diabetes duration
2型糖尿病患者口服二甲双胍和SU联合 治疗的基础上“加用”哪种胰岛素治疗
控制血糖效果最佳 ？
基础胰岛素？
双相预混胰岛素？
餐时胰岛素？
2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物与基础 胰岛素类似物方案: 循证医学为基础的对照研究
目的：综述了2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物 （门冬胰岛素和赖脯胰岛素）和基础胰岛素类似物（甘精 胰岛素、地特胰岛素和鱼精蛋白赖脯胰岛素混悬液）联合 或不联合餐时胰岛素类似物的有效性和安全性的临床试验
方法：系统的检索了Ovid, MEDLINE和EMBASE (19952007) 发表的随机对照临床试验，对比在2型糖尿病患者使 用餐时预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物
Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.
结果
预先设定的研究的入选标准为治疗至少12周，使用有效的 标准确诊2型糖尿病，使用基础胰岛素类似物（联合或不 联合速效胰岛素）作为试验的对照组，使用广为接受的终 点（例如HbA1c，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。
30 60 90 120 (m)
Fukushima Metabolism 2003 Diabetes Res Clin Pract 2004
亚洲糖尿病患者特点
1. 肥胖的程度更轻 2. 年龄更轻 3. 快速城市化和西方化的生活方式 4. 很强的遗传易感性 5. Beta细胞功能衰竭更早
Yoon KH et al. Lancet 2006;368:1681–88
UKPDS研究显示细胞功能进行性下降
100
非肥胖患者
80
肥胖患者
100
80
-cell function (%) -cell function (%)
60
60
40
40
20
20
0
0
01234567 01234567
Years from randoea
Monnier et al. Diabetes Care 2007
Plasma glucose (mg/dL) Plasma glucose (mg/dL)
HbA1c 达标依赖于餐后血糖的控制
Before 12-week treatment
250
200
After 12-week treatment
Diabetes Care 26:881–885, 2003
Contribution (%)
餐后血糖对HbA1c的贡献
FPG (fasting plasma glucose) PPG (postprandial plasma glucose)
100 80 60 40 20 0
30% 50%
70% 50%
55% 45%
60%
70%
40%
30%
<7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2
A1C range (%)
Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
降低餐后血糖减少CV风险：STOP-NIDDM 研究
Probability of any cardiovascular event
对比每日三次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的试 验显示HbA1c的变化范围分别为 -0.72% ~-1.2% 和0.3%~-0.75% (P < 0.01)。
在这些试验中总体低血糖的发生率预混胰岛素类似物治疗 组是增加的，但是夜间或严重低血糖的发生率没有增加。
预混胰岛素类似物的剂量在调整剂量期是根据目标血糖值 来调整的。
预混胰岛素优于基础胰岛素
2型糖尿病病理生理特点
2型糖尿病患者同时存在胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌 胰岛素不足。
在进餐时，一相胰岛素分泌的减少导致餐后高血糖和 肝脏糖原贮存减少35%。
夜间肝脏糖异生增加55%，可以使葡萄糖产生增加并 升高空腹血糖[1]。
在90%β细胞功能逐渐下降的患者，生活方式改变和 口服降糖药是不够的，患者需要补充外源性胰岛素来 达到HbA1c＜7%的目标[2，3]。
STOP-NIDDM研究则显示，应用阿卡波糖降低餐后血糖 可以减少心血管事件的发生。
糖尿病干预研究（Diabetes Intervention Study）发现，餐 后1小时血糖为8.0mmol/L时患者心肌梗死与死亡的发生率 最低，而餐后1小时血糖＞10.0mmol/L时其发生率最高。
餐后血糖与微血管事件的发生率也密切相关。
使HbA1c正常必须同时降低FPG和PPG
% contribution to HbA1c
100 80 60 40 20 0
70%
30%
<7.3
Most insulin is initiated when
HbA1c >8.5%
PPG FPG
50%
45%
40%
30%
50%
55%
60%
70%
7.3–8.4 8.5–9.2 9.3–10.2 HbA1c range (%)
0.06
0.05 0.04
Placebo
0.03
0.02 0.01
Acarbose
0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400
P = .04 (Log-Rank Test) P = .03 (Cox Proportional Model)
Metformin
在确诊2型糖尿病时ß细胞功能只残留50% 在
确诊6年后只残留25%
UKPDS 16: Diabetes 1995; 44:1249–1258
2型糖尿病胰岛素治疗
UKPDS结果显示，大多数2型糖尿病患者在病程中一 定时间内将需要外源性胰岛素治疗。
胰岛素初始治疗的常用方案是使用中效或长效基础胰 岛素或含有基础和速效两种成分的双相预混胰岛素制
每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物 相比的三个试验
每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物相比的三个试验
与基线相比HbA1c下降值情况
结果
使用餐时预混胰岛素类似物降低总体和餐后血糖效果更好
对比每日两次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的 试验显示HbA1c的变化范围分别为 -1.00% ~-2.79% 和 0.42% ~-2.36%(P < 0.01)。
Days after randomisation
Chiasson JL et al. JAMA 2003;290:486–494. Laube H. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.
在2型糖尿病患者降低餐后血糖显著减少CV事件
Acarbose Placebo
100
Patients without event (%)
补充胰岛素的目的
控制血糖和减少微血管并发症，并尽可能减少大血 管并发症
不引起低血糖或体重增加 餐时胰岛素补充内源性一相胰岛素分泌降低餐后血
糖，基础胰岛素降低空腹血糖
餐后血糖对总体血糖水平的影响
Monnier 等人已经证明HbA1c水平在7.3%时餐后血 糖占总体血糖贡献的70%，而对于HbA1c水平在7.38.4%的患者餐后血糖占总体血糖贡献的50%。餐后 血糖对总体血糖水平的贡献在HbA1c越接近ADA和 ACE (American college of Endocrinology)达标值时 其贡献越大。
(yrs)
12
11
11.5 ≥ 9%
10
9
10.0 8 - 8.9%
8
7
8.4 7 - 7.9%
4.4 6.5-6.9%
6
0.7 <6.5%
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
HbA1c
Time (hours)
Curve 1 (blue): A1C <6.5%; curve 2 (red): 6.5% to <7%; curve 3 (green): 7% to <8%; curve 4 (orange): 8% to 9%; curve 5 (purple): 9%.
餐后血糖是患者发生心血管事件的重要预测指标。 空腹血糖和餐后血糖均与HbA1c水平相关。当HbA1c较高
时（＞8.5%）空腹血糖对HbA1c的贡献最更大，当HbA1c 较低时（≤7.0%）餐后血糖对HbA1c的影响贡献更大。 如果将餐后血糖控制在5.0～10.0mmol/L后患者HbA1c仍 不能达标，可以考虑将其进一步降低至5.0～8.0mmol/L。
ADA和EASD对2型糖尿病患者高血糖的管理共识
该 共 识 于 2008 年 10 月 22 号 分 别 在 Diabetes Care 和 Diabetologia杂志发表。
2型糖尿病患者的治疗目标是将HbA1c控制并维持在7%以 下；
如一线治疗方案不能使HbA1c达标、有二甲双胍禁忌证或 不能耐受，则应启动二线治疗药物，即加用胰岛素或磺脲 类药物治疗；
>10.2
Adapted from Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881–5
降低餐后血糖的获益
DECODE研究显示，与空腹血糖相比，负荷后2小时血糖 与心血管死亡率和全因死亡率的关系更为密切。餐后2小 时血糖与心血管事件之间呈线性相关关系且无阈值。
在检索出的随机对照临床试验中，3个试验是预混胰岛素 类似物（含有70%或75%基础和30%或25%速效胰岛素类 似物）与基础胰岛素类似物对比的研究
3个试验是评价预混胰岛素类似物（含有50%基础和50% 速效胰岛素类似物）与基础胰岛素类似物对比的研究
Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.
胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的种族差异
白人
100
日本人
100
NGT IGT DM
Insulin concentration (mU/L) Insulin concentration (mU/L)
0 0 30 60 90 120
(Botnia Study) Diabetes 2000
0 0
(Age, weight adjusted)
若患者HbA1c＞8.5%或有高血糖症状可选用基础胰岛素 （中、长效胰岛素）治疗；胰岛素与二甲双胍联用可有效 控制血糖并预防体重增加；
若血糖仍未能达标，应强化（增加注射次数）胰岛素治疗， 可有选择的在餐前应用短效或速效胰岛素以控制餐后高血 糖。
加拿大糖尿病协会（CDA）颁布的2008版糖 尿病预防与治疗指南