最新C9orf72重复扩增携带者的早期精神特征

最新C9orf72重复扩增携带者的早期精神特征
行为变异性额颞痴呆(bvFTD)是一种以额叶和前颞叶萎缩为特征的神经退行性疾病。

社会认知障碍是bvFTD的最早和核心症状，导致社会不适当的反应或活动。

包括移情能力、道德判断和自知力在内的高阶功能最初通常在其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)中得以保留，在bvFTD 中，社会性脑功能的残疾是必不可少的。

在临床实践中，50%的bvFTD 病例报告了最初的精神病误诊，与精神疾病有很大的症状重叠而重叠的症状包括冷漠、去抑制和刻板印象。

2011年，发现C9ORF72非编码区的六核苷酸扩增是bvFTD和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中最常见的遗传异常。

C9ORF72六核苷酸重复扩增(C 9orf72RE)可以解释多达三分之一的家族性额颞痴呆，并且在大量明显散发的病例中也有描述(3%–5%)。

这种基因异常携带者的症状发病年龄在2 0岁到90岁之间，平均58岁。

自2011年发现C9orf72RE以来，研究发现，由C9orf72RE引起的bvFTD比非遗传性bvFTD具有更高的记忆缺陷频率。

在这项研究中，研究了C9orf72RE不仅通过临床可识别的bvFTD综合征，而且通过更微妙的个性特征和生命早期的精神症状发挥作用的假设。

本文的第一个目的是研究C9orf72RE突变携带者在出现bvFTD症状之前的生活中是否具有某些个人和/或行为特征。

其次，旨在描述在诊断为bvFTD后疾病过程中C9orf72RE突变携带者的神经精神特征。

本文发表
在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry)。

对2011年至2017年期间接受C9orf72RE基因检测的阿姆斯特丹痴呆队列中的所有患者(n=183)进行了研究。

对于诊断程序，所有患者均接受了标准化评估，包括病史和家族史、知情者病史、身体、神经和精神检查，神经心理学评估、实验室测试、MRI，如果MRI对大脑18F-FDG PET没有诊断结论。

诊断是在一次多学科共识会议上做出的。

bvFTD诊断基于国际bvFTD联盟标准，这意味着每个诊断为bvFTD的患者至少满足六分之三的行为和认知标准：去抑制、冷漠/惰性、移情缺失、坚持/强迫行为，多嘴多舌和执行障碍的神经心理学特征，记忆和视觉空间功能相对较少，伴有明显的功能下降和支持性成像结果。

与bvFTD一致的成像结果包括MRI上的额叶和/或前颞叶萎缩，或额叶和/或前颞叶代谢低下关于大脑的18F-FDG PET。

诊断随访时间至少为2小时。

排除可能或明确的bvFTD以外的其他诊断患者(n=124)。

出于伦理考虑，2017年6月之前死亡的患者(n=16)也被排除在外。

根据神经影像学结果支持的特征性临床图片，所有纳入患者均因C9orf72 RE或可能的bvFTD(对照组，n=23)而符合明确bvFTD的Rascovsky标准。

所有患者均筛查了54个与bvFTD和其他痴呆相关的基因的致病性突变，包括PSE N1、PSEN2、，APP、GRN和MAPT，使用全外显子组测序。

此外，使用AmplideX PCR/CE C9orf试剂盒(Asuragen)测定C9orf72重复长度，其中<25个重复被视为正常，介于25到29个重复之间为中间，>29个重复被视为病理。

传记完成于2017年和2018年。

传记式面试是一种半结构化面试，其特点是提出深入的问题，并在给出答案后进一步提问。

在传记访谈中，包括以下生活领域：早期发展和童年(怀孕、出生、语言、运动发育、玩耍)、家庭生活、社会关系、教育、性心理发展、爱情生活、职业、有意义的生活事件、自我描述和他人对性格的描述。

此外，在基于C9orf72RE文献假设的传记访谈中，也包括了主题(在神经科医生首次出现时存在记忆问题，以及存在精神病症状，包括妄想和幻觉)。

对患者及其亲属进行广泛访谈，以记录患者的生平和病程。

亲属是配偶或一级家庭成员。

此外，还使用了来自转诊专家或全科医生、神经科医生、精神科医生和心理学家的所有数据。

有无C9orf72RE的bvFTD患者的传记和病程特征
结果显示，携带者和非携带者的教育程度、职业类型和亲密伴侣数量没有差异。

携带者的亲属更常将其描述为“日常生活中有固定的行为模式”，并且在bvFTD症状出现前几年就已缺乏移情能力。

与非携带者相比，携带者的病程更多地表现为过度购买和强迫性体育锻炼。

结果支持C 9orf72RE可能导致大脑早期脆弱性的假设，特别是与社会认知和强迫行为相关的区域。

在遗传性额颞痴呆倡议研究中，发现无症状FTD突变携带者在预期症状出现前至少10年出现结构成像变化，而认知变化在预期症状出现前的5年内持续发生。

本研究首次深入探讨了C9orf72RE型bvFTD患者的传记，揭示了其在生命早期可能存在微妙的人格特征。

研究表明C9orf72RE具有终生的
神经精神脆弱性。

这可能加强神经发育性疾病和神经退行性疾病之间联系的假设。