对药品生产过程偏差管理的探讨

过程和贮存过程中导致的非计划性的差异，这些差 进行归纳，供同行参考。
异体现偏离批准的标准、规程、处方、设备参数 1 药品生产偏差管理存在的问题 等[2]。近年，欧洲药品管理局（EMEA）、美国食 1.1 偏差调查不够充分
品与药品管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）
偏差上报应详细阐明偏差发生时的具体情况，
GMP符合性检查中，违反频次较高的GMP条款是 定大原因，与质量事件相关的影响要素；（3）将
250条，主要是偏差处理不规范[9]。
各大原因分别展开，形成中原因；（4）中原因再
1.3 偏差涉及的产品影响评估不深入
依次展开形成小原因，直至能提出解决措施为止；
任何偏差均应评估其对产品质量的潜在影响[10]。（5）分析图上标出的原因，从最末层原因中找出可
本人收集整理了某制药公司2017年至2019年6月的发 不深入的主要原因是没有使用质量风险管理理念进
生偏差原因占比情况，偏差原因的分类主要为人 行系统、科学地评估。
员、物料、设备/设施、工艺/方法、环境、其他 2 药品生产偏差管理的优化策略
等，每年人员因素导致的偏差数量分别占比45 %， 2.1 利用调查工具彻底调查
（见表1）；然后评价风险优先性，主要是将风险级 参考文献
别与可检测性相互关联并最终整合在一起，获得整
体的风险优先性（见表2）。
表1 风险级别对应表[14] 风险级别 可能性低 可能性中
可能性高
严重性高 严重性中
风险级别2 风险级别3
风险级别1 风险级别2
风险级别1 风险级别1
[1] Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients [S]．ICH Q7a，2002.
除，最终确定其根本原因。常用的标准化调查工具 频率的影响评估；（3）可检测性，是对问题发生
有5Why法、鱼骨图法、头脑风暴法、决策树法和流 知晓能力的评估。质量风险接受标准可通过矩阵法
程图法等[7]。
确定，首先综合划分严重性和可能性的风险级别
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根本原因调查结束后，基于收集的相关数据和信息， 能对结果有最大影响的原因；对该末层原因开展进
对偏差的影响范围和程度做出评估。评估应考虑到 一步工作，如进一步收集资料等。
发生偏差的批次和可能影响到已放行的其他批次， 2.1.2 5Why法 是普遍采用的调查方法，通过对一个
有时需进行文献查阅和实验研究验证对产品的影响 问题点连续提问“为什么”，明确其根本原因。适
不充分、不能找到偏差发生的根本原因等提出缺陷 辑性，调查不充分，主观推测调查结论，支持判断 项[4]。所以，在药品生产过程中，对偏差的科学管 及结论的数据不充分或期：2020-11-12 作者简介：苏凯，硕士，主管药师，从事药品质量管理 ，E-mail: 116231330@
偏差管理是质量管理体系的重要组成部分，是 理格外重要。
制药企业提高质量管理水平的关键内容。偏差是指
笔者多年参与药品生产企业的质量管理工作，
偏离批准的指令（包括岗位操作规程、标准操作程 详细介绍了偏差管理过程中易导致检查缺陷的难点 序、工艺规程等）[1]，即在药品的生产过程、检测 问题，并将如何处理、确保偏差管理体系正确运行
免偏差再次发生。
2.1.3 应用举例 首先用因果图调查方法调查偏差事
件的直接原因，然后用5Why法，分析导致偏差的根
本原因。在日常的偏差调查过程中，以上两种方法
常联合使用。
举例：某制药企业储存物料的冰箱温度超限，
图2 人为操作错误几种情况
采用鱼骨图进行直接原因调查，具体见图1。通过
有研究表明，人为错误大多不是个体事件和
[2] 张凤, 李宁, 马冉. 浅谈药品生产过程的偏差管理[J]. 化工管理, 2017, (11): 181.
[3] 裴雪芳, 林建苹, 楼琛莎. 制药企业偏差调查管理SOP的建立与 应用[J]. 全科口腔医学电子杂志, 2019, 6(15): 8-9.
借主观推测，最终仓促地给出调查结论。
系统的影响以及GMP 法规的符合性等方面。风险评
1.2 多以人为因素作为偏差的根本原因
估没有系统阐述，评估结果往往是不影响产品质量，
药品生产的过程中无法彻底避免偏差发生，可 影响评估无说服力。GMP指南中规定调查根本原因 通过建立偏差管理体系对发生的偏差进行有效控制[8]。 和进行影响评估可采用风险分析方法[7]，影响评估
Discussion on Deviation Management of Drug Production Process
SU Kai (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Jinan 250101, China) Abstract: Deviation management is an important part of GMP quality system, and also one of the difficulties in the implementation of GMP. Only when pharmaceutical manufacturers attach importance to deviation control, can they continuously improve the quality management system and effectively improve drug quality and safety. This article analyzes the main reasons leading to the current problems in the deviation management of drug production, and also puts forward several optimization strategies on improving drug deviation management. Key Words: drug production; deviation management; optimization strategy
管、管理保障；交流沟通；工作难度、合理的完成
时间、压力。根据影响因素列出具体调查过程，分
析根本原因，制订相应的纠正预防措施，降低人为
图1 因果图举例
明确直接原因后，用5Why法调查偏差的根 本原因：压缩机制冷故障→Why→压缩机老化 →Why→冰箱使用年限已达15年，期间未对压缩机 进行维护保养。
由实例可见，只有利用好调查工具，才能深入
等一些国际药品生产监督管理机构对我国药品生产 调查过程必须抓住每一个细节。偏差发生后，QA 企业检查时，重点关注异常事件的调查情况[3]，国 人员一旦判定偏差需要调查，应组建一个跨职能的
内GMP（药品生产质量管理规范）检查，也对偏差 团队对偏差发生的根本原因进行调查，调查往往是
管理过程中偏差调查程序制订不合理、调查与评估 在质量部门的监督下完成的。调查过程可能缺乏逻
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用范围为已明确直接原因的偏差调查，如设备故障。 人为错误包括计划的活动偏离了预期的结果，
使用方法是对直接原因连续提问“为什么”，对次 操作、活动超出了系统的范围、要求进行的活动缺
数无严格要求，目标是明确根本原因，采取措施避 失等。分析导致人为操作错误的几种情况见图2。
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检查缺陷，对含量测定弃用数据的问题没有进行有 程度；对于重大偏差的评估还应考虑是否需进行额 效地偏差调查[6]。药品GMP指南推荐制药企业在偏 外检验；如果对产品效期有影响，还需进行长期稳
差调查过程中使用调查工具，常见的分析工具有头 定性考察。
题；优化质量体系减少人员因素的偏差，才能制定 2.1.1 因果图/鱼骨图 是进行因果分析时经常采用的
有效的纠正预防措施。偏差原因调查特别是实验室 一种方法，其特点是简捷、实用、直观。该调查方
数据超标准的调查中，以人为错误结束调查，往往 法使用步骤：（1） 确定待分析的问题，写在图右
会引起检查官的关注，质疑调查结果。在我国药品 侧的方框内，画出主干，箭头指向右端；（2） 确
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对药品生产过程偏差管理的探讨
苏凯
（齐鲁制药有限公司，山东 济南 250101）
摘 要：偏差管理是GMP质量体系中重要组成部分，也是GMP执行过程中的难点之一，药品生产企业只有重视 偏差控制，才能持续改进质量管理体系，有效提高药品质量安全。本文主要结合当前药品生产偏差管理中问 题，分析导致目前问题的主要原因，并就如何完善药品偏差管理提出了几点优化策略。 关键词：药品生产；偏差管理；优化策略 中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号：1672-979X（2021）03-0207-04 DOI：10.3969/j.issn.1672-979X.2021.03.004
对列出的所有潜在原因进行一一调查和排除，最终 表面原因，更多源于体系管理，深入调查发现可能
确定对结果有较大影响的原因为压缩机制冷故障。 是设备问题、工艺方法、操作流程、管理系统等
体系问题。通过以上梳理，详细汇总了人为错误的
影响因素，具体包括操作程序、工作指导文件；人
机工程、工作环境；工作经历、岗位培训；工作监
70 %，21 %。偏差发生原因多为人员因素，具体是
对于偏差的调查，应在科学合理有据可查的基
人员惯性操作、人员疏忽还是人员错误操作，则未 础上，利用调查工具，明确说明根本原因，调查的
深入彻底调查。制药企业往往以人员因素为根本原 思路和方法决定了是否可以及时准确找出偏差发生
因结束调查，制定的纠正预防措施仅对该人员进行 的根源，也影响到所采取的纠正预防措施是否合理，
培训，而不是关注仪器设备、分析方法等方面的优 类似偏差是否反复出现。
化。这就间接导致了人员原因导致的偏差数量没有
直接原因的调查方法主要有因果图（鱼骨
减少，均是历年最高，偏差调查缺乏进一步深入挖 图）、FMEA（失败模式效果分析）、IS-IS NOT
掘导致人员错误的原因。经过深入调查发现，人员 （是-不是），根本原因的调查方法主要有5Why（5 因素其实不是根本原因，根本原因可能是体系问 次为什么）、故障树分析法等[11]。
脑风暴法、鱼骨图法、5 Why法（5次为什么）等 [7]。
关于偏差对涉及产品的影响评估，制药企业一
但一些企业为了使偏差批次尽早投放市场，未使用 般只简单说明每一项调查结果的影响，对物料、中
调查工具，导致调查内容没有针对性，调查过于简 间体/成品、制剂等影响进行的风险评估流于表面
单，未考虑与偏差发生现象相关的因素和关联，凭 化、形式化，未系统地考虑到对患者安全、对质量
错误发生几率。 2.3 优化偏差对产品的影响评估
药品质量风险可考虑两方面内容：首先，应 考虑符合用药目的的药品疗效风险；其次，涉及药 品毒副作用和药品使用过程中不良反应的药品安全 风险[13]。偏差调查完成后，根据收集的全部信息，
挖掘相关影响因素，找出导致异常发生的根本原因， 确定偏差的影响范围（采用相同的方法、设备、系
及时制定合理有效的纠正预防措施。
统等），偏差评估应考虑是否需对产品进行额外检
2.2 分析人为错误的根本原因
测和对产品货架期的影响。如有必要，应对偏差批
偏差的根本原因被认为是人为错误造成时，管 次留取长期或加速试验考察。需制定产品的影响评
理流程、系统方面可能的差错应确保得到确认，没 估程序，根据评估风险采取相应措施，做出科学合
有被忽视[12]。应根据调查准确科学地找到导致偏 理的评估结论。
差的深层原因，而不能仅由表面现象简单地将其
评 估 质 量 风 险 主 要 基 于 3 个 方 面 ：（ 1 ） 严 重
判断为“人为错误”，正确的方法是找到导致发 性，对产品质量和患者健康风险的影响评估，涉及
生人为错误的所有可能原因，然后逐一进行确认排 GMP法规的符合性；（2）可能性，是对事件发生