注射用盐酸托泊替康说明书--和美新

注射用盐酸托泊替康说明书
【药品名称】
通用名称： 注射用盐酸托泊替康 商品名称： 和美新→ (Hycamtin →)
英文名称： Topotecan Hydrochloride for Injection 汉语拼音： Zhusheyong Yansuan Tuopotikang
【成份】 化学名称：
(S)-10[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃 [3’，4’：6，7]中 氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H ，12H)-二酮，单盐酸盐。

化学结构式：
,HCl
分子式：C 23H 23N 3O 5·HCl 分子量： 457.9
辅 料：酒石酸、甘露醇、盐酸、氢氧化钠。

【性状】
本品为淡黄色至淡黄绿色冻干块状物，易溶于水。

【适应症】
本品适用于：
初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌病人。

对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。

{对化疗敏感的定义为：一线化疗有效，而且疾病复发至少在化疗结束60 天后(I I I 期临床研究)或至少90 天后(I I期临床研究)(见【临床试验】部分)}。

【规格】1mg（以托泊替康计）
【用法用量】
在首次使用本品前，病人基础中性粒细胞数需≥1500 个/mm3，血小板数需≥100,000 个
/mm3。

本品的推荐剂量为每日一次，每次 1.25mg/m2，静脉 30 分钟输注，连续用药 5 天，
每21 天为一个疗程。

对病情未进展的病例，由于治疗起效较慢，故建议至少使用本品 4 个疗程。

本品用于卵巢癌的 3 项临床试验中，治疗起效的中位时间为7.6～11.7 周；用于小细胞肺癌的4 项临床试验中，其中位时间为6.1 周。

严重中性粒细胞减少症持续7天或以上（中性粒细胞计数≤0.5x109/L)、或严重中
性粒细胞减少症伴有发热或感染、或因中性粒细胞减少症延迟治疗的患者如需减少用药剂量，用药剂量应该减少0.25mg/m2/天，至1.0mg/m2/天。

如果血小板计数低于25x109/L，应该同样减少用药剂量。

在临床试验中，如果用药剂量减少到低于1.0mg/m2时，则停止托泊替康静脉注射给
合并用药剂量：
如果注射用盐酸托泊替康与其它细胞毒类制剂合并使用，应对剂量进行
调整
( 见【药物相互作用】 ) 。

肝功不全：
肝功不全的病人(血浆胆红素在1.5~10mg/dL)，毋需调整剂量。

肾功能不全：
对轻度肾功能不全病人(肌肝清除率40~60 毫升/分)，毋需调整剂量；对中度肾功能不全病人(肌肝清除率 20~39 毫升/分)，推荐剂量为 0.75mg/m2；对重度肾功能不全病人，尚无推荐剂量。

儿童：由于本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料有限，不建议用于儿童。

老年病人：老年人毋需调整剂量，但肾功能不全者除外。

注射用溶液的配制
本品是一种细胞毒抗癌药物。

与其它细胞毒抗癌药物一样，配制本品静脉输液应在垂直层流空气的通风橱内进行，并戴手套和穿防护衣。

如果本品溶液污染皮肤，应即刻用水和肥皂彻底冲洗。

如果本品溶液污染粘膜，应即刻用水彻底冲洗。

配制方法：
1mg/瓶规格本品(实际装量超出理论值10%)，先用 1.1ml 无菌注射用水溶解；在使用前，按推荐剂量抽取适量体积的上述盐酸托泊替康溶液，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖液再次稀释，以得到浓度为25 50 μg/ml 的溶液。

稳定性
由于本品不含抗菌防腐剂，配制后的溶液应立即使用。

配制好的盐酸托泊替康注射液在30ºC 以下、不避光可稳定保存24 小时。

【不良反应】
上市前临床研究中的不良反应
以下为453 例转移性卵巢癌患者和426 例小细胞肺癌患者盐酸托泊替康治疗后的不良反应情况。

表1 为主要的血液学毒性反应；表2 为至少15%病人出现的非血液学性毒性反应。

表1 盐酸托泊替康引起的血液学不良反应情况
血液学不良反应
中性粒细胞减少
<1500 个细胞/mm3
<500 个细胞/mm3
白细胞减少
<3000 个细胞/mm3
<1000 个细胞/mm3
病人
n=879
%发生率
97
78
97
32
疗程
n=4124
%发生率
81
39
80
11
血小板减少
<75,000 个细胞/mm3 <25,000 个细胞/mm369
27
42
9
贫血
<10g/dL
<8g/dL
血小板输注红细胞输注
89
37
15
52
71
14
4
22
表 2 盐酸托泊替康引起的非血液学不良反应情况
非血液学不良反应所有各度
发生率％
3 度
发生率％
4 度
发生率％
感染
伴有中性粒细胞减少性败血症或发热/感染*
新陈代谢和营养失调n=879 n=4124 n=879 n=4124 n=879 n=4124患者疗程患者疗程患者疗程
43 15 NR NR 23 7
厌食19 9 2 1 < 1 < 1神经系统
头痛18 7 1 < 1 < 1 0呼吸、胸和纵隔
呼吸困难22 11 5 2 3 1 咳嗽15 7 1 < 1 0 0 胃肠道
恶心64 42 7 2 1 < 1 呕吐45 22 4 1 1 < 1 腹泻32 14 3 1 1 < 1 便秘29 15 2 1 1 < 1 腹痛22 10 2 1 2 < 1 口腔炎18 8 1 < 1 < 1 < 1 皮肤和皮下组织
脱发49 54 NA NA NA NA 皮疹†16 6 1 < 1 0 0 全身性和给药部位
疲劳29 22 5 2 0 0 发热28 11 1 < 1 < 1 < 1 疼痛‡23 11 2 1 1 < 1 无力25 13 4 1 2 < 1 NA＝不适用
NR＝未单独报告
* 不包括1 度败血症或发热。

†皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。

‡疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。

在以上临床研究中，病人不常规使用治疗前用药。

血液学不良反应：
骨髓抑制（主要为中性粒细胞减少）是托泊替康剂量限制性的毒性反应。

但在治疗疗程
间，该中性粒细胞减少无累积现象。

骨髓抑制的下列数据是基于以1.5 mg/m2/天×5 天的剂量，用托泊替康单药治疗对患有转移性卵巢癌或小细胞肺癌的879 例患者进行治疗获得的
综合经验。

中性粒细胞减少：
4 度中性粒细胞减少（< 500 个细胞/mm3）最常发生在第一疗程中（60％患者），其发
生率占全部疗程的39％，中位持续时间为7 天。

中性粒细胞降至最低的中位时间为第
12 天。

23％的患者发生与治疗相关的败血症或中性粒细胞减少性发热，其中 1％为致命
性败血症。

各类血细胞减少已有报道。

血小板减少：
4 度血小板减少（< 25,000/mm3）出现在27％的患者中，发生率占全部疗程的9％，中位持续时间为
5 天，血小板降至最低的中位时间为第15 天。

15％的患者
需给予血小板输注，发生率占全部疗程的4％。

贫血：
3/4 度贫血（< 8 g/dL）出现在37％的患者中，发生率占全部疗程的14％。

血红蛋白降至最低的中位时间为第15 天。

52％的患者需进行输血，其发生率占全部疗程的22％。

在卵巢癌患者的治疗中，与托泊替康治疗有关的死亡率为1％。

在小细胞肺癌患者的治
疗中，与本品治疗有关的死亡率为5％，而与CAV 治疗有关的死亡率为4％。

神经系统不良反应：18％患者出现头痛，这是最常见的神经系统毒性反应。

7％的患者出现
感觉异常，但通常为1 度。

呼吸、胸和纵隔不良反应：4％卵巢癌患者出现3/4 度呼吸困难，12％的小细胞肺癌患者出
现3/4 度呼吸困难。

胃肠道不良反应：恶心发生率为64％（3/4 度仅占8％）和呕吐发生率为45％（3/4 度仅占6％）（见表2）。

本品治疗的患者未接受常规预防性止吐治疗。

32％的患者腹泻（3/4 度仅
占4％），29％的患者便秘（3/4 度仅占2％），22％的患者腹痛（3/4 度仅占4％）。

3/4 度腹痛在卵巢癌患者发生率为6％，在小细胞肺癌患者发生率为2％。

皮肤和皮下组织不良反应：31％的患者发生脱发（2 度）。

肝/胆不良反应：8％的患者中出现一过性1 度肝酶升高。

4％的患者出现3/4 度肝酶升高。

2％以下的患者出现3/4 度血胆红素升高。

表3 列出了盐酸托泊替康/紫杉醇治疗卵巢癌的对照试验中，3/4 度血液学和非血液学不良反应情况。

表 3 盐酸托泊替康与紫杉醇在治疗卵巢癌的
不良事件
和美新紫杉醇
患者疗程患者疗程n＝112 n＝597 n＝114 n＝589
血液学毒性反应（3-4 度）％％％％
4 度中性粒细胞减少（< 500 个细胞/ml）80 36 21 9
3/4 度贫血（Hgb < 8g/dL）41 16 6 2
4 度血小板减少（< 25,000/ml）27 10 3 < 1
发热伴4 度中性粒细胞减少23 6 4 1
非血液学毒性反应（3/4 级）％％％％
感染
败血症 5 1 2 < 1
败血症相关死亡 2 NA 0 NA
新陈代谢和营养失调
厌食 4 1 0 0
神经系统
头痛 1 < 1 2 1
呼吸、胸和纵隔
呼吸困难 6 2 5 1
胃肠道
腹痛 5 1 4 1
便秘 5 1 0 0
腹泻 6 2 1 < 1
肠梗阻 5 1 4 1
恶心10 3 2 < 1
口腔炎 1 < 1 1 < 1
呕吐10 2 3 < 1肝/胆
肝酶升高* 1 < 1 1 < 1
皮肤和皮下组织
皮疹†0 0 1 < 1
肌肉骨骼、结缔组织和骨骼
关节痛 1 < 1 3 < 1
全身性和给药部位
疲劳7 2 6 2
不适 2 < 1 2 < 1
无力 5 2 3 1
胸痛 2 < 1 1 < 1
肌痛0 0 3 2
疼痛‡ 5 1 7 2 * 肝酶升高包括SGOT/AST 升高、SGPT/ALT 升高和肝酶升高。

†皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。

‡疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。

盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药；而紫杉醇组在治疗前给予
皮质
类固醇，苯海拉明和组织胺受体 2 拮抗剂。

表4 列举了盐酸托泊替康/CAV 治疗小细胞肺癌的对照试验中，3/4 度血液学和非血
表 4 盐酸托泊替康与C A V 在治疗小细胞肺癌的随机试验中的毒性反应评价
不良事件患者疗程患者疗程
n＝107 n＝446 n＝104 n＝359
血液学毒性反应（3-4 度）％％％％
4 度中性粒细胞减少（< 500 个细胞/ml）70 38 72 51
3/4 度贫血（Hgb < 8g/dL）42 18 20 7
4 度血小板减少（< 25,000/ml）29 10
5 1
发热伴4 度中性粒细胞减少28 9 26 13
非血液学毒性反应（3/4 级）％％％％
感染和浸染
败血症 5 1 5 1
败血症相关死亡 3 NA 1 NA
新陈代谢和营养失调
厌食 3 1 4 2
神经系统
头痛0 0 2 < 1
呼吸、胸和纵隔
呼吸困难咳嗽
肺炎
胃肠道9
2
8
5
1
2
14
6
7
2
腹痛 6 1 4 2
便秘 1 < 1 0 0
腹泻 1 < 1 0 0
恶心8 2 6 2
口腔炎 2 < 1 1 < 1
呕吐 3 < 1 3 1肝/胆
肝酶升高* 1 < 1 0 0
皮肤和皮下组织
皮疹† 1 < 1 1 < 1
全身性和给药部位
疲劳 6 4 10 3
无力9 4 7 2
疼痛‡ 5 2 7 4
* 肝酶升高包括SGOT/AST 升高、SGPT/ALT 升高和肝酶升高。

†皮疹也包括瘙痒、红斑疹、荨麻疹、皮炎、大疱疹和斑丘疹。

‡疼痛包括躯体疼痛、背痛和骨骼痛。

盐酸托泊替康治疗组病人未常规使用预防用药；而CAV 组在治疗前给予皮质类
固
醇，苯海拉明和组织胺受体2 拮抗剂。

药品上市后的不良事件报告：在药品上市后收到的、服用和美新的患者中出现的不良事件报告（上面未列出）包括以下内容：血液和淋巴系统不良反应：罕见：严重出血
（与血小板减少症合并发生）。

免疫系统不良反应：少见：过敏现象；罕见：
类过敏性反应。

胃肠道不良反应：可能伴有中性粒细胞减少性结肠炎的腹痛。

皮肤和皮下组织不良反应：罕见：血管性水肿，严重皮炎、严重瘙痒。

呼吸、
胸腔和纵隔异常：罕见：间质性肺病。

综合安全性数据
本品在欧洲上市批准时（2000年3月16日）的完整的安全性数据集，包括631例复发
的肺癌患者和523例复发的卵巢癌患者，总共用了5583个疗程的托泊替康。

血液学
中性粒细胞减少：第1个疗程中55%的患者有重度中性粒细胞减少（中性粒细胞计数
<0.5×109/L），21%患者的持续时间≥7天，总体上76%的患者（39%的疗程）中有中性粒细胞减少。

与重度中性粒细胞减少相关联的发热或感染见于第1疗程中11%的患者，总体上见于18%的患者（5%的疗程）。

发生重度中性粒细胞减少的中位时间为9天，中位持续时间为7天。

总体上11%的疗程中重度中性粒细胞减少持续超过7天。

临床试验中治疗的所有患者中（包括有重度中性粒细胞减少的患者和没有出现重度中性粒细胞减少的患者），11%
（占疗程数的4%）出现发热，26%（占疗程数的9%）发生感染。

另外，所治疗的所有患者中5%的人（占疗程数的1%）出现败血症。

血小板减少：25%的患者（8%的疗程）出现重度血小板减少（血小板计数<25×
109/L）(作为CTC标准的v1的定义)；25%的患者（15%的疗程）出现中度血小板减少（血小板计数介于25.0和50.0×109/L之间）。

发生重度血小板减少的中位时间是第15天，重度血小板减少的中位持续时间是5天。

4%的疗程中进行了血小板成分输血。

血小板减少有关的明显后遗症报告包括肿瘤出血引起的死亡，但不常见。

贫血：37%的患者（14%的疗程）出现中度到重度贫血（Hb<8.0g/dl）。

52%的患者（21%的疗程）中接受了红细胞输血。

非血液学常见的非血液学反应是胃肠道反应，如恶心（52%）、呕吐（32%）和腹泻（19%）、便
秘（9%）和口腔炎（15%）。

重度（3级或4级）恶心、呕吐、腹泻和口腔炎的发生率分别
为4%、3%、2%和1%。

4%的患者还报告有轻度腹痛。

过敏反应包括皮疹、荨麻疹、血管水肿和过敏休克反应都很罕见。

临床试验中，4%的患
者报告有皮疹，1.5%的患者报告有瘙痒。

【禁忌】
托泊替康禁用于下列患者：
- 有对托泊替康和/或其辅料严重过敏反应的病史；
- 妊娠或哺乳期妇女；
- 用药开始第一个疗程之前已经有严重的骨髓抑制，表现为基线中性粒细胞计数<1.5 ×109/L 和/或血小板计数＜100 ×109/L。

【注意事项】
托泊替康应当在富有细胞毒药物使用经验的医生指导下使用。

血液系统毒性与剂量相关，要定期监测全血细胞计数，包括血小板计数（见【用法用量】部分）。

和其他细胞毒药物一样，托泊替康可引起严重的骨髓抑制。

骨髓抑制导致的败血症和败血症死亡在托泊替康治疗的患者中已有报道（见【不良反应】部分）。

只能在具有足够骨髓储备的患者中使用托泊替康，包括基线中性粒细胞计数至少为 1.5 ×103个细胞/mm3和/或血小板计数至少为100000/mm3。

因此，在治疗过程中应对末梢血细胞进行密切监测。

在中性粒细胞恢复到≧1000 个细胞/mm3、血小板恢复到≧100000 个细胞/mm3和血红蛋白水平恢复到≧9.0g/dL 之前（如果必要的话，可进行输血），不能开始下一个疗程。

托泊替康引起的中性粒细胞减少可引起中性粒细胞减少性结肠炎。

托泊替康的临床试验
中报告有中性粒细胞减少性结肠炎所致的死亡。

有发热、中性粒细胞减少和相应腹痛体征的
患者中，应当考虑中性粒细胞减少性结肠炎的可能性。

有与托泊替康相关的间质性肺病的报道（ILD，罕见，1/1000到1/10000），有些可危及生命(参见不良反应)。

患者同时伴有的危险因素包括间质性肺病病史、肺纤维化、肺癌、肺部放疗和使用肺毒性药物和/或集落刺激因子。

应该注意患者出现的提示ILD 的肺部表现(例如，咳嗽、发热、呼吸困难和/或缺氧),如果确定新发间质性肺病的诊断，应该停
止托泊替康用药。

如果托泊替康与其他细胞毒药物联合使用，可能需要进行剂量调整（见【药物相互作用】部分）。

对驾驶和机械操作能力的影响
和其他细胞毒药物一样，托泊替康可导致无力或疲劳。

如果持续有疲劳和乏力，则驾驶和操作机械的时候应当谨慎。

使用/处置说用
抗癌药应当按正常操作规程进行正确处置和销毁：
工作人员要接受溶解药物的培训；
怀孕的工作人员不能操作这种药物；
溶解过程中操作这种药物的工作人员应当穿防护衣，包括戴口罩、防护眼镜和手
套；
给药和清洗中用的所有物品，包括手套，都要放到高危垃圾袋中，用于高温焚
皮肤或眼睛意外接触应当立即用大量清水冲洗。

【孕妇及哺乳期妇女用
药
临床前研究中发现托泊替康有胚胎毒性和胎仔毒性。

和其他细胞毒性药物一样，孕妇用托泊替康可引起胎儿伤害，因此妊娠期间禁用。

应当告知女性用托泊替康治疗期间避免怀孕，如果怀孕应当立即通知负责治疗的医生。

在哺乳期间禁用托泊替康。

尚不清楚托泊替康是否通过乳汁分泌，在治疗开始时，应当停止哺乳。

【儿童用药】尚缺乏本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料。

【老年用药】见【用法用量】。

【药物相互作用】
和其他有骨髓抑制作用的细胞毒药物一样，托泊替康与其他细胞毒药物（如，紫杉醇或依托泊苷）联合的时候，骨髓抑制作用可能更严重，因此需要进行减量。

在托泊替康与顺铂联合使用时，已经报告了严重的骨髓毒性反应。

在Ⅰ期研究中托泊替康以 1.25mg/m2/天×5 的剂量与顺铂（剂量50mg/m2）合用时，骨髓抑制更加严重。

在一项研究的 3 例患者中，有
1 例患者出现严重的中性粒细胞减少症达1
2 天，另 1 例患者因中性粒细胞减少性脓毒症死亡。

但是在合并使用铂类制剂时，其药物相互作用有明显的顺序依赖，本品的用药剂量取决于铂类制剂在给本品后第 1 天还是第 5 天时使用。

如果在本品给药后第 1 天给予顺铂或卡铂，用药剂量应低于在第 5 天合并给予铂类药物时的剂量（见【用法用量】）。

13 例卵巢癌患者静脉内使用托泊替康(0.75 mg/m2/d 连续 5 天)和顺铂(第1 天60 mg/m2/d)，第 5 天的平均托泊替康血浆清除率略低于第 1 天的值。

因此第 5 天的总托泊替康全身暴露指标AUC 和Cmax 分别增加了12% (95% CI; 2%, 24%)和23% (95% CI; －7%,
63%)。

托泊替康不抑制人细胞色素P450 酶（见【药代动力学】部分）。

群体研究中，与格拉司琼、昂丹司琼、吗啡或皮质类固醇激素合用（通过不同输液管或不同途径给药），对托泊替康静脉用药的药代动力学没有明显影响。

托泊替康是ABCG2（BCRP）和ABCB1（P-糖蛋白）的底物。

ABCB1 和ABCG2 抑制
剂 [ 如，依克立达 (elacridar)] 与口服托泊替康合用可增加托泊替康的暴露量。

依克
【药物过量】
症状和体征：预计药物过量的主要并发症是骨髓抑制和口腔炎。

有 1 例患者在21 天疗程的第 1 天误用过量单次剂量本品（35mg/m2），该患者在用药14 天后出现严重的中性粒细胞减少（最低320/mm3），但患者最后恢复。

治疗：目前尚无托泊替康过量的解毒药。

【临床试验】
卵巢癌:在盐酸托泊替康治疗223 例复发或含铂类药物治疗失败的转移性卵巢癌患者的 2 项临床研究中，治疗起始剂量为 1.5mg/m2/日，静脉 30 分钟滴注、连续 5 天，每21 天为一个疗程。

在一项随机、盐酸托泊替康和紫杉醇对照的临床试验中，盐酸托泊替康治疗病人112例(1.5mg/m2/日×5 天，每 21 天一疗程)，紫杉醇治疗病人 114 例(第 1 天 175mg/m2，静脉 3 小时持续滴注，每21 天一疗程)，这些病人均为经含铂类药物治疗无效的或复发的卵巢癌病人。

对上述试验药物治疗无效或病变进展的病人，还进行了交叉治疗。

缓解率、缓解时间和进展时间见表5。

表5 盐酸托泊替康与紫杉醇治疗卵巢癌疗效结果比较
参数盐酸托泊替康
(n=112) 紫杉醇(n=114)
完全缓解率5% 3%
部分缓解率16% 11%
总缓解率21% 14%
95%可信区间13~28% 8~20%
(P 值) (0.20)
缓解患者数N=23 N=16
中位缓解时间*(周) 25.9 21.6
95%可信区间22.1~32.9 16.0~34.0
风险率(盐酸托泊替康：紫杉醇) 0.78
(P 值) (0.48)
中位进展时间(周) 18.9 14.7
95%可信区间12.1~23.6 11.9~18.3
风险率(盐酸托泊替康：紫杉醇) 0.76
(P 值) (0.07)
中位生存时间(周) 63.0 53.0
95%可信区间46.6~71.9 42.3~68.7
风险率(盐酸托泊替康：紫杉醇) 0.97
(P 值) (0.87)
* 缓解期为自病情首次缓解起至病情进展止。

盐酸托泊替康组治疗起效的中位时间为7.6 周(范围 3.1~21.7 周)；紫杉醇组治疗起效
中位时间为 6.0 周(范围 2.4~18.1 周)。

如果病人过早停止盐酸托泊替康治疗，则可能无法获得临床疗效。

在交叉治疗阶段，在先接受紫杉醇治疗，后接受盐酸托泊替康治疗的病人
中，
13%(8/61)患者出现部分缓解；而在先接受盐酸托泊替康治疗，后接受紫杉醇治疗的患者中，10%(5/49)患者病情缓解(其中2 名患者为完全缓解)。

盐酸托泊替康对含铂类药物治疗已耐药(即在含铂类药物治疗中出现进展或治疗后 6 个月内复发)的卵巢癌病人依然有效。

在60 例病人中，1 例完全缓解，6 例部分缓解，缓解率为12%。

在同一研究中，紫杉醇治疗组无完全缓解者，4 例部分缓解，缓解率仅为7%。

在一项开放、非对照临床研究中，对111 例经含铂类药物治疗后无效或复发的卵巢癌病人，给予盐酸托泊替康治疗，其缓解率为14%(95%可信区间7%~20%)；中位缓解时间为
22 周(范围：4.6~41.9 周)；进展时间为11.3 周(范围：0.7~72.1 周)；中位存活时间67.9
小细胞肺癌:426 例复发或进展的小细胞肺癌患者参加了四项本品临床研究，其中包括一项随机、对照研究及三项单臂无对照研究。

随机对照研究：
该研究为一项随机、对照、I I I期临床研究，其中107 例病人接受盐酸托泊替康治疗
(1.5mg/m2/日，于每疗程的前5 天连续给药，21 天为一个疗程)，104 例病人接受CAV 方案
治疗(于每疗程的第一天，依次给予环磷酰胺1000mg/m2,阿霉素45mg/m2，长春新碱2mg/m2，21 天为一个疗程)。

全部入组病人均为对一线化疗敏感(即：一线化疗有效，且病情进展至少在化疗结束60 天后出现)。

77%盐酸托泊替康组病人和79%CAV 组病人曾接受含铂/依托泊甙(或合并其他药物)的一线化疗。

缓解率、缓解时间、进展时间和生存时间见表6。

表 6 盐酸托泊替康与CAV( 环磷酰胺- 阿霉素- 长春新碱) 对一线化疗
敏感
的小细胞肺癌患者的疗效比较
参数盐酸托泊替康(n=107) CAV(n=104)
完全缓解率0% 1%
部分缓解率24% 17%
总缓解率24.3% 18.3%
总缓解率差值6%
差值的95%可信区间(-6%~18%)
缓解患者数N=26 N=19
中位缓解时间*(周) 14.4 15.3
95%可信区间13.1–18.0 13.1–23.1
风险率(盐酸托泊替康:CAV) 1.42(0.73~2.76)
(P 值) (0.30)
中位进展时间(周) 13.3 12.3
95%可信区间11.4–16.4 11.0–14.1
风险率(盐酸托泊替康:CAV) 0.92(0.69~1.22)
(P 值) (0.55)
中位生存时间(周) 25.00 24.77
95%可信区间20.6–29.6 21.7–30.3
风险率(盐酸托泊替康:CAV) 1.04(0.78~1.39)
(P 值) (0.80)
*缓解期为自病情首次缓解起至病情进展止。

盐酸托泊替康组和CAV 组的治疗起效时间相近。

盐酸托泊替康组用药后治疗起效中位时间为6 周(范围2.4~15.7 周)，而CAV 组也为6 周(范围5.1~18.1 周)。

经盐酸托泊替康或CAV 治疗后，疾病相关症状的改善情况见表7。

值得注意的
是，
由于并非所有病人都具有下述所有症状，故仅对有症状病人进行分析。

每一症状按 4 级等级评估，症状改善的定义为与基线症状相比症状改善至少 1 个等级，且维持两个疗程。

对症状等级与症状改善，未做正式的统计分析。

表7. 盐酸托泊替康/CAV 治疗小细胞肺癌患者症状改善* 病例的百
分比
症状盐酸托泊替康
(n =10 7)
CAV (n =10 4)
N** (%) N** (%) 气短68 (28) 61 (7)
日常活动受限67 (27) 63 (11)
疲劳70 (23) 65 (9)
声嘶40 (33) 38 (13)
咳嗽69 (25) 61 (15)
失眠57 (33) 53 (19)
厌食56 (32) 57 (16)
胸痛44 (25) 41 (17) 咯血15 (27) 12 (33)
* 定义为与基线相比症状改善至少持续2 个疗程
** 具有基线评估和至少一次基线后评估的病例数
单臂研究
三项开放、盐酸托泊替康单臂研究，对319 例经一线化疗后复发或进展的小细胞肺癌患者
的疗效进行了评估。

在三项试验中，患者分为敏感患者群(一线化疗有效，但病情进展至
少出现在化疗90 天后)和难治患者群(一线化疗无效或一线化疗有效，但病情进展出现
在化疗后
90 天内)。

敏感患者群的缓解率为11%~31%，而难治患者群的缓解率为2%~7%。

三项单臂
【药理毒理】
作用机制
盐酸托泊替康为半合成的喜树碱衍生物，是一种具有抑制拓扑异构酶I 活性作用的抗
肿瘤药物。

拓扑异构酶I 可使DNA 螺旋松解，从而在DNA 复制中起重要作用。

托泊替
康通过与拓扑异构酶-I 和松开的DNA 链形成的共价复合物结合，从而阻碍断裂的DNA 单链的重新连接。

托泊替康抑制拓扑异构酶-I 后对细胞产生的后继影响是诱导DNA 蛋白质单链的断裂。

致癌性、致突变性托泊替康的致癌性尚未进行研究。

托泊替康对哺乳动物细胞有基因毒性，并可能有致癌作用。

在伴或不伴代谢活化条件下，托泊替康可诱发L5178Y小鼠淋巴瘤细胞基因突变和人培养淋巴细胞发生染色体畸变。

托泊替康可引起小鼠骨髓细胞染色体畸变。

托泊替康不引起细
菌的突变。

生殖毒性
和其他细胞毒性药物一样，托泊替康以低于人体临床静脉用药（1.5mg/m2/d）的剂量
给大鼠（0.59mg/m2/d）和兔子（1.25mg/m2/d）用药后，可引起胚胎毒性。

0.59mg/m2的剂
量在大鼠中有致畸胎作用（主要是对眼睛、脑、颅骨和椎骨的作用）。

【药代动力学】
托泊替康在肿瘤患者中进行药代动力学评估的剂量范围为0.5-1.5mg/m2，输注时间30min，
每天1 次，共5 天。

托泊替康表现为多级药代动力学特征，终末半衰期2－3h。

曲线下面积与剂量增加基本成正比。

吸收
对静脉制剂不适用。

分布
托泊替康的分布容积很大，约为132 升，约为全身总液体量的 3 倍，终末半衰期相对较短，静脉用药为2-3h。

连续用药5 天的药代动力学参数未提示任何药代动力学改变。

托泊替康与血浆蛋白的结合率较低（35%），其在血细胞和血浆之间的分布均匀。

男性中的血浆清除率和分布容积略高于女性。

但是，相差的幅度与体表面积差别的幅度
相似。

代谢
托泊替康灭活的主要途径是可逆性pH 依赖的开环过程，转变为无活性的羧酸盐形式。

代谢产物占托泊替康总排泄量的10%以下。

在细胞培养的试验中，N-去甲基代谢
产物的活性与母体化合物相似或低于母体化合物，这种化合物见于尿、血浆和粪便中。

静
脉用药后，总托泊替康和托泊替康内酯的平均代谢产物与母体化合物AUC 比值都低于10%。

尿中可检出托泊替康-O-葡萄糖醛酸和N-去甲基托泊替康。

托泊替康在体外不抑制人细胞色素P450 酶CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A 或CYP4A，也不抑制人胞浆酶二氢嘧啶脱氢酶或黄嘌呤氧化酶。

口服给药后，血浆浓度呈指数方式降低。

静脉用托泊替康的药代动力学参数与用药剂量
成正比。

每天 1 次重复给药，任何一种托泊替康剂型都很少蓄积或没有蓄积，多次给药未见药代动力学改变的证据。

托泊替康按0.5-1.5mg/m2剂量静脉用药，30 分钟滴注，每天 1 次共 5 天，托泊
替康显示高清除率(64 L/h)，约为肝脏血流量的2/3。

群体药代研究中，许多因素对清除
率均无明显影响，包括年龄、体重和腹水。

托泊替康每天1 次用药5 天后，药物相关产物的总处置率为用药剂量(静脉用药)的71%-76%。

约51%以总托泊替康形式在尿中排出，2.5%以N-去甲基托泊替康在尿中排出。

大便中排出的总托泊替康占用药剂量的18%，而大便中排出的N-去甲基托泊替康约占用药剂量的1.5%。

总体上，N-去甲基代谢产物占尿液和粪便中药物相关产物总量的比例平均少于7%。