(精)药事管理与法规辅导讲义：药品研制与生产管理

（精）药事管理与法例指导讲义：药品研制与生产管理
（10-11 分）
药品研制与注册管理（5-7 分）
药品生产管理（4-5 分）
（一）药品研制与注册管理（5-7 分）
1.药品研制与质量管理规范
（1）药物临床试验的分期和目的 * ：临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期临床试验的目的和主要内容
以下：
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评论试验。

察看人体对于新药的耐受程度和药代动力
学，为拟订给药方案供给依照。

病例数为20～ 30 例。

Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评论阶段。

其目的是初步评论药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。

此阶段的研究设计能够依据详细的研究目的，采纳多种形式，包含随机盲法比较临床试验。

病例数应
许多于 100 例。

Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。

其目的是进一步考证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，
评论利益与风险关系，最后为药物注册申请的审察供给充足依照。

试验一般应为拥有足够样本量的随机盲
法比较试验。

依据不一样的病种和剂型要求，病例数不得少于300 例。

Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。

其目的是观察在宽泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评论在一般或许特别人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

病例数许多于2000 例。

生物等效性试验，是比较同一种药物的同样或许不一样剂型的制剂，在同样的试验条件下，其活性成份汲取程度和速度有无统计学差别的人体试验。

一般为18～ 24 例。

一般仿造药的研制需要进行生物等效性试验。

（ 2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求*
实行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）是为了保证药品非临床研究质量，保证试验资料的真切性、完好性及靠谱性。

药物临床试验包含新药临床试验（含生物等效性试验）和上市后的Ⅳ期临床试验。

药物临床试验一定
实行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

2. 药品注册管理和审评审批制度改革
（ 1）药品注册和药品注册申请的界定*
药品注册，是指国家药品监察管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审察，并决定能否赞同其申请的审批过程。

药品注册申请，包含新药申请、仿造药申请、入口药品申请及其增补申请和再注册申请。

①新药申请 *
新药由现行的“不曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。

依据
物质基础的原创性和新奇性，将新药分为创新药和改进型新药。

②仿造药申请 * 仿造药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药质量量和疗效一致的药品”。

但生物制品依照新药申请的程序申报。

③入口药品申请* 是指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。

申请入口的药品，应该获
得境外制药厂商所在生产国家或许地域的上市赞同；未在生产国家或许地域获取上市赞同，但经国家食品药品监察管理局确认该药品安全、有效并且临床需要的，能够赞同入口* 入口分包装的药品也应该执前进口药品注册标准。

入口药品分包装，是指药品已在境外达成最后制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或许对已达成内包装的药品进行外包装、搁置说明书、粘贴标签等。

④增补申请 *，是指新药申请、仿造药申请或许入口药品申请经赞同后，改变、增添或许撤消原赞同事项或许内容的注册申请。

⑤再注册申请* ，是指药品赞同证明文件有效期满后申请人拟持续生产或许入口该药品的注册申请。

（ 2）药品注册管理机构*
国家药品监察管理部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和入口进行审批。

省级药品监察管理部门受国家药品监察管理部门拜托，对药品注册申报资料的完好性、规范性和真切
性进行审察，并对试验现场进行核査。

药品查验机构负责对注册药品进行质量标准复核。

化学药品新注册分类共分为 5 个类型：
1 类：境内外均未上市的创新药。

指含有新的构造明确的、拥有药理作用的化合物，且拥有临床价值的药品。

含有新的构造明确的、拥有药理作用的化合物的新复方制剂，依照新注册分类 1 进行申报。

（创新药）
2 类：境内外均未上市的改进型新药。

指在已知活性成分的基础上，对其构造、剂型、处方工艺、给药
门路、适应症等进行优化，且拥有显然临床优势的药品。

（改进新药）
3 类：境内申请人仿造境外上市但境内未上市原研药品的药品。

（首仿药）
4 类：境内申请人仿造已在境内上市原研药品的药品。

该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。

（普
通仿造药）
原研药品指境内外首个获准上市，且拥有完好和充足的安全性、有效性数据作为上市依照的药品。

申请注册的仿造药应与原研药品的质量和疗效一致，没有达到与原研药质量与疗效一致的，不予赞同。

5 类：境外上市的药品申请在境内上市。

（入口药）
（ 3）展开药品上市赞同拥有人制度试点
国务院在十个省、直辖市展开药品上市赞同拥有人制度试点，赞同药品研发机构和科研人员获得药品
赞同文号，对药品质量肩负相应责任。

拥有人不具备相应生产资质的，需拜托试点行政地区内具备资质的药品生产公司生产赞同上市的药品。

受权的试点限期为三年。

（ 4）特别审批的有关规定: 励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药推行特别审批
特别审批 : ①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；②未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；③治疗艾滋病、恶性肿瘤、稀有
病等疾病且拥有显然临床治疗优势的新药；④治疗还没有有效治疗手段的疾病的新药。

加速审评审批（临床急需新药）:
①防治艾滋病、恶性肿瘤、重要传得病和稀有病等疾病的创新药注册申请；②小孩用药注册申请；③
老年人特有和多发疾病用药注册申请；④列入国家科技重要专项和国家要点研发计划的药品注册申请；⑤
使用先进技术、创新治疗手段、拥有显然治疗优势的临床急需用药注册申请；⑥转移到中国境内生产的创新药注册申请；⑦申请人在欧盟、美国同步申请并获准展开药物临床试验的新药临床试验申请或在中国境
内用同一世产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已经过其药品审批机构现场检查的药品注册申请；⑧
临床急需且专利到期前 3 年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。

（ 5）药品赞同文件*
药品赞同文号的格式为：国药准字 H（ Z、 S、 J）＋ 4 位年号＋ 4 位次序号，此中H代表化学药品，Z 代
表中药， S 代表生物制品，J 代表入口药品分包装。

《入口药品注册证》证号的格式为：H（ Z、 S）＋ 4 位年号＋ 4 位次序号；
《医药产品注册证》证号的格式为：H（ Z、 S） C＋ 4 位年号＋ 4 位次序号，此中H代表化学药品，Z 代
表中药， S 代表生物制品。

对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。

新药证书号的格式为：国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位次序号，此中H代表化学药品，Z 代表中
药， S 代表生物制品。

国家药品监察管理部门核发的药品赞同文号、《入口药品注册证》或许《医药产品注册证》的有效期为 5 年 * 。

有效期届满，需要持续生产或许入口的，申请人应该在有效期届满前 6 个月申请再次注册。

（ 6）新药监测期 *
依据保护民众健康的需要，能够对赞同生产的新药品种建立不超出 5 年的监测期，对该新药的安全性
持续进行监测。

监测期内的新药，国家药品监察管理部门将不再受理其余公司生产、改变剂型和入口该药
的申请。

药品生产公司应该常常观察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳固性、疗效及不良反响等
状况，并每年向所在地省级药品监察管理部门报告。

（ 7）对已上市的仿造药展开一致性评论的规定
对已经赞同上市的仿造药（包含国产仿造药、入口仿造药和原研药品地产化品种），按与原研药质量量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评论。

仿造药生物等效性试验由审批制改为存案制；生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。

经过质量一致性评论的，由国家药品监察管理部门向社会宣布。

赞同其在说明书和标签上予以标明，并在临床应用、招标采买、医保报销等方面赐予支持。

同品种药品经过一致性评论的生产公司达到 3 家以上的，在药品集中采买等方面不再采纳未经过一致性评论的品种。

3. 药品再评论：国务院药品监察管理部门* 组织药学、医学和其余技术人员，对新药进行审评，对已经赞同生产的药品进行再评论。

国务院药品监察管理部门对已赞同生产、销售的药品进行再评论，依据药品再评论结果，能够采纳责令改
正药品说明书，暂停生产、销售和使用的举措；对不良反响大或许其余原由危害人体健康的药品，应该撤除
该药品的赞同证明文件 * 。

国务院药品监察管理部门对已经赞同生产或许入口的药品，应该组织检查；对疗效不确、不良反响大
或许其余原由危害人体健康的药品，应该撤除赞同文号或许入口药品注册证书 * 。

已被撤除赞同文号或许入口药品
注册证书的药品，不得生产或许入口、销售和使用；已经生产或许入口的，由当地药品监察管理
部门监察销毁或许办理。

*
（二）药品生产管理（4-5 分）
1. 药品生产赞同
（ 1）药品生产赞同的申请和审批创办药品生产公司，须经公司所在地*
省级药品监察管理部门赞同并发给《药品生产赞同证》。

无《药
品生产赞同证》的，不得生产药品。

创办药品生产公司，应该切合国家拟订的药品行业发展规划和家产政策*。

同时拥有创办药品生产公司一定具备的条件* ：
①拥有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；
②拥有与其药品生产相适应的厂房、设备和卫生环境；
③拥有能对所生产药品进行质量管理和质量查验 * 的机构、人员以及必需的仪器设备；
④拥有保证药质量量的规章制度。

省级食品药品监察管理部门应该自收到申请之日起30 个工作日内，作出决定。

药品生产公司将部分生产车间分立，形成独立药品生产公司的，应按规定办理《药品生产赞同证》*新创办药品生产公司、药品生产公司新建药品生产车间或许新增生产剂型的，应该自获得药品生产证明文件或许经赞同正式生产之日起30 日内，依照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。

（ 2）药品生产赞同证管理
《药品生产赞同证》分正本和副本，拥有同样法律效劳，有效期为五年 * 。

《药品生产赞同证》有效
期届满，需要持续生产药品的，持证公司应该在赞同证有效期届满前 6 个月，依照规定申请换发《药品生
产赞同证》。

药品生产公司停止生产药品或许封闭的，由原发证机关缴销《药品生产赞同证》，并通知工商部门。

《药品生产赞同证》丢失：药品生产公司应该立刻向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒
体上刊登丢失申明。

原发证机关在公司刊登丢失申明之日起满 1 个月后，依照原赞同事项在10 个工作日内补发《药品生产赞同证》。

新版的《药品生产赞同证》自2016 年 1 月 1 日起启用，有效期与原证一致，《药品生产赞同证》编号
格式为“ 省份简称＋四位年号＋四位次序号”。

新版《药品生产赞同证》载明编号、公司名称、分类码、注册地点、生产地点和生产范围、社会信誉
代码、法定代表人、公司负责人、质量负责人、有效期、发证机关和签发人，平时看管机构、平时看管人
员和监察检举电话。

分类码是对生产范围进行归类的英文字母串。

大写字母用于归类产品种类（包含药品的种类和非药品
的种类），此中药品的种类还需进一步以小写字母区分其原料药、制剂属性。

大写字母有H（化学药）、Z （中成药）、 S（生物制品）， T （按药品管理的体外诊疗试剂）、Y（中药饮片）、Q（医用气体）、F（药用辅料）、 J（空心胶囊）、C（特别药品）、 X（其余）。

小写宇母有a（原料药）、 b（制剂），列在药品的种类字母以后。

2.《药品生产赞同证》的更改
《药品生产赞同证》的更改分为赞同事项更改和登记事项更改。

赞同事项更改，是指公司负责人、生产范围、生产地点的更改。

登记事项更改，是指公司名称、法定代表人、注册地点、公司种类等项目的更改。

（ 1）更改《药品生产赞同证》赞同事项的，应该在原事项更改30 日前，向原发证机关提出更改申请。

15 个工作日内作出能否准予更改的决定。

原发证机关应该自收到公司更改申请之日起
（公司负责人、生产范围、生产地点）
（2）更改《药品生产赞同证》登记事项的，向原发证机关申请更改登记。

原发证机关应该自收到公司
更改申请之日起 15 个工作日内办理更改手续。

《药品生产赞同证》更改后，原发证机关应该在《药品生产赞同证》副本上记录更改的内容和时间，从头核发《药品生产赞同证》正本，回收原证正本，更改后的《药品生产赞同证》有效期不变。

3.药品生产质量管理规范
《药品管理法》第 9 条规定，药品生产公司一定依照国家药品监察管理部门拟订的《药品生产质量管理
规范》组织生产 *。

（ 1） GMP的基本要乞降实行
要点人员：应该为公司的全职人员，起码应该包含公司负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量
受权人（ 4 人）。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。

质量管理负责人和质量受权人能够兼任。

厂房的选址、设计、布局、建筑、改造和保护应该能够最大限度地防止污染、交错污染、混杂和差错。

干净区与非干净区之间、不一样级别干净区之间的压差应不低于 10 帕斯卡。

必需时，同样干净度级其余不一样功能地区（操作间）之间也应该保证适合的压差梯度。

高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其余用活性微生物制备而成的药品）一定采纳
专用和独立的厂房、生产设备和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作地区应该保持相对负压，排至室外的废气应该经过净化办理；
生产β- 内酰胺类药品、性激素类避孕药品一定使用专用设备（如独立的空气净化系统）和设备，并与
其余药品生产区严格分开；
生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应该使用专用设备（如独立的空气净化系统）和设备。

文件管理的规定
文件是质量保证系统的基本因素。

公司一定有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录、报告等文件*。

所有药品的生产和包装均应该依照赞同的工艺规程和操作规程进行操作并有有关记录。

批记录是用于记述每批药品生产、质量查验和放行审察的所有文件和记录，可追忆所有与成质量量有关的历史信息 * 。

每批药品应该有批记录，包含批生产记录、批包装记录、批查验记录和药品放行审察记录等与本批产
品有关的记录。

批记录应该由质量管理部门负责管理，起码保留至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳固性观察、确认、考证、更改等其余重要文件应该长久保留。

批是经一个或若干加工过程生产的、拥有预期均一质量和特征的必定数目的原辅料、包装资料或成品。

在连续生产状况下，“批”一定与生产中拥有预期均一特征确实定数目的产品相对应，批量能够是固
定数目或固准时间段内生产的产品量。

比如 * ：口服或外用的固体、半固系统剂在成型或分装前使用同一台混杂设备一次混杂所生产的均质产品为一批；口服或外用的液系统剂以灌装（封）前经最后混杂的药液所生产的均质产品为一批。

批号是用于辨别一个特定批的拥有独一性的数字和（或）字母的组合。

成立区分产品生产批次的操作规程，生产批次的区分应该能够保证同一批次产质量量和特征的均一性。

每批药品均应该编制独一的批号。

确认：证明厂房、设备、设备能正确运转并可达到预期结果的一系列活动。

（ 2） GMP认证与检查的基本要求
国家药品监察管理部门主管全国药品 GMP认证管理工作。

各省级药品监察管理部门负责所有药品GMP认证工作。

对于经过认证的公司，由各省级药品监察管理部门核发《药品GMP证书》；对于未经过认证的公司，也应宣布现场检查发现的严重缺点项目、主要缺点
项目。

新创办药品生产公司或药品生产公司新增生产范围、新建车间的，应该依照《药品管理法实行条例》
的规定申请药品GMP认证。

已获得《药品GMP证书》的药品生产公司应在证书有效期届满前 6 个月，从头申请药品GMP认证。

药品生产公司改建、扩建车间或生产线的，应从头申请药品GMP认证。

药品监察管理部门应付拥有《药品GMP证书》的药品生产公司组织进行追踪检查。

《药品GMP证书》有效期内起码进行一次追踪检查。

《药品 GMP证书》有效期 5 年，在有效期内与质量管理系统有关的组织构造、要点人员等如发生变化
的，公司应自觉生变化之日起30 日内，依照有关规定向原发证机关进行存案。

自 2016 年 1 月 1 日起，未经过《药品生产质量管理规范（2010 年订正）》认证的药品生产公司（或生
产车间）一律停止生产。

2015 年 12 月 31 日前达成生产的药品，可持续销售。

2015 年 12 月 31 日前已达成最后包装的药品，经公司所在地省（区、市）食品药品监察管理局赞同后，可持续进行查验，合格后方可
销售。

年 1 月2015 年 12 月 31 日前已经过药品GMP认证现场检查并已公示的药品生产公司（或生产车间），
1 往后，可持续生产。

可是，其产品应在获得《药品GMP证书》后方可销售。

2016
4.药品拜托生产管理
（ 1）拜托生产的界定
药品拜托生产，是指药品生产公司（以下称拜托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不
足暂不可以保障市场供给的状况下，将其拥有药品赞同文号的药品拜托其余药品生产公司（以下称受托方）
所有生产的行为，不包含部分工序的拜托加工行为。

经省级药品监察管理部门赞同，药品生产公司能够接受拜托生产药品。

（ 2）拜托生产品种限制（8 类） *
麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品（疫苗、血液
制品），多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得拜托生产。

（麻精毒毒、生生中原）拜托方和受托方均应是拥有与拜托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书* 的药品生产公司。

拜托方应该获得拜托生产药品的赞同文号，负责拜托生产药品的质量* 。

《药品拜托生产批件》有效期不得超出 3 年。

拜托生产两方的《药品生产赞同证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或拜托生产药品赞同证明
文件有效期届满未持续的，《药品拜托生产批件》自行撤消。

《药品拜托生产批件》有效期届满需要持续拜托生产的，拜托方应该在有效期届满
当依照规定申报，办理持续手续。

3 个月前，仍旧应
5.药品召回管理
（ 1）药品召回和药品安全隐患的界定
①药品召回是指药品生产公司，包含入口药品的境外制药厂商，依照规定程序回收已上市销售的存在安
全隐患的药品。

已经确以为假药劣药的，不合用召回程序。

依据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级：对使用该药品可能惹起严重健康危害的实行一级
召回；对使用该药品可能惹起临时的或赞同逆的健康危害的实行二级召回；对使用该药品一般不会惹起健
康危害，但因为其余原由需要回收的实行三级召回。

②安全隐患是指因为研发、生产等原由可能使药品拥有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

（2）药品生产、经营公司和使用单位有关药品召回的义务
药品生产公司是药品召回的责任主体。

药品生产公司应该保留完好的购销记录，成立和完美药品召回
制度，采集药品安全的有关信息，对可能拥有安全隐患的药品进行调査、评估，召回存在安全隐患的药品。

入口药品的境外制药厂商与境内药品生产公司同样也是药品召回的责任主体，执行同样的义务。

入口
药品需要在境内进行召回的，由入口的公司负责详细实行。

药品经营公司、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应该立刻停止销售或许使用该药品，通
知药品生产公司或许供货商，并向药品监察管理部门报告。

药品经营公司和使用单位应该成立和保
存完好的购销记录，保证销售药品的可溯源性。

在药品生产实行药品召回时，药品经营公司、使用单位应该辅助药品生产公司执行召回义务，依照召
回计划的要求实时传达、反应药品召回信息，控制和回收存在安全隐患的药品。

（ 3）主动召回和责令召回（作出召回决定的部门、召回的主体）
生产公司药品召回的时间规定（召回决定通知、计划存案、进展报告） * 药品生
产公司在作出药品召回决定后，应该拟订召回计划并组织实行：一级召回在24 小时内，二级召回在 48 小时内，三级召回在72 小时内，通知到有关药品经营公司、使用单位停止销售和使用，同时向所
在地省级药品监察管理部门报告。

药品生产公司在启动药品召回后，一级召回在 1 日内，二级召回在 3 日内，三级召回在7 日内，应该将检查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监察管理部门存案。

省级药品监察管理部门应该将收到
一级药品召回的检查评估报告和召回计划报告国家药品监察管理部门。

药品生产公司在实行召回的过程中，一级召回每天，二级召回每 3 日，三级召回每7 日，向所在地省级药品监察管理部门报告药品召回进展状况。

（4）药品召回的监察管理
国家药品监察管理部门监察全国药品召回的管理工作。

召回药品的生产公司所在地省级药品监察管理部门负责药品召回的监察管理工作。

国家药品监察管理部门和省级药品监察管理部门（省以上）应该成立药品召回信息公然制度，采纳有
效门路向社会宣布存在安全隐患的药品信息和药品召回的状况* 。

药品监察管理部门对药品可能存在的安全隐患展开检查时，药品生产公司应该予以辅助。

药品经营企业、使用单位应该配合药品生产公司或许药品监察管理部门展开有关药品安全隐患的检查，供给有关资料
* 。

药品生产公司对召回药品的办理应该有详尽的记录，对召回成效进行评论，并向药品生产公司所在地
省级药品监察管理部门提交药品召回总结省级药品监察管理部门对报告进行
报告。

一定销毁的药品，应该在药品监察管理部门监察下销毁。

审察，并对召回成效进行评论，必需时组织专家进行审察和评论。

经过审察和评论，以为召回不完全或许需要采纳更加有效的举措的，药品监察管理部门应该要求药品生产
公司从头召回或许扩大召回范围。

【经典考题】
改变给药门路、改变剂型的药品
A.处方药
B.特别管理的药品
C.假药
D.依照新药申请的程序申报
『正确答案』 D
『答案分析』对已上市药品改变剂型、改变给药门路、增添新适应症的药品，虽不属于新药，但药品注册依照新药申请的程序申报。

依据《国务院对于改革药品医疗器材审评审批制度的建议》（国发〔2015〕 44 号），新药是指
A.与原研药质量量和疗效一致的药品
B.不曾在中国境内上市销售的药品
C.不曾在中国境内外上市销售的药品
D.已有国家标准的药品
『正确答案』 C
『答案分析』新药和仿造药申请。

我国《药品管理法》及实行条例和《药品注册管理方法》将新药界定为一不曾在中国境内上市销售的药品，包含国内外均不曾上市的创新药（初次作为药用物质的新化合物）和外国已上市但不曾在我国境内上市销售的药品。

应该依照规定进行增补申请的是。