乙型肝炎病毒感染的遗传易感性研究进展

作者单位：１５０００６ 黑龙江 哈尔滨医科大学第二附属医院感染科 通信作者：李树臣，Ｅｍａｉｌ：ｓｈｕｃｈｅｎｌｉ１９６４＠１２６．ｃｏｍ
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ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ２０２１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．５
肝脏２０２１年５月第２６卷第５期
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乙型肝炎病毒感染的遗传易感性研究进展
徐杭鹿 李树臣
乙型肝炎பைடு நூலகம்毒（ＨＢＶ）以其３．９％的感染率，仍是全球主要 的公共卫生问题［１］。世卫组织已启动全球性战略，旨在 ２０３０
年前消灭 传 染 性 肝 炎。宿 主 对 ＨＢＶ 感 染 的 遗 传 易 感 性 在 ＨＢＶ 感染发病和疾病 进 展 方 面 都 发 挥 至 关 重 要 的 作 用，研 究
其遗传易感性在推动消灭传染性肝炎的进程中具有重大意义。 本文旨在系统总结目前国内外对乙型肝炎病毒感染的遗传易 感性研究进展作一综述。
一、ＨＢＶ 感染具有宿主遗传易感性的依据 根据欧洲肝脏研究协会（ＥＡＳＬ）指南，ＨＢＶ 感染的自然病 史通常分为四个临床状态：ＨＢｅＡｇ＋慢性 ＨＢＶ 感染、ＨＢｅＡｇ ＋慢性肝炎、ＨＢｅＡｇ慢性 ＨＢＶ 感染和 ＨＢｅＡｇ慢性肝炎［２］。 患有慢性 ＨＢＶ 感染的患者不一定会经历所有状态。ＨＢＶ 疫 苗和／或 ＨＢＩｇ注射可能会阻止 ＨＢＶ 传播；在 ＨＢｅＡｇ＋慢性 肝炎期间，用核苷酸类似物（ＮＵＣｓ）或干扰素α（ＩＦＮα）治疗可 抑制 ＨＢＶ 复制，减慢疾病进程并降低肝硬化和肝细胞癌的风 险；化疗或免疫抑制后，ＨＢｓＡｇ和／或抗ＨＢｃ阳性的 ＨＢｅＡｇ 和／或抗 ＨＢｃ阳性患者在 ＨＢｅＡｇ慢性 ＨＢＶ 感染期间可能会 发生 ＨＢＶ 激活。ＨＢＶ 感染能造成如此广泛的疾病谱，且这种 疾病谱本身及其临床结果又存在高度的变异［３］，仅用传染病的 环境因素和病原学因素来解释是不足信的。而以下证据（１）同 一环境下（如家庭）存在不同人的不同感染结果；（２）人种间的 ＨＢＶ 流行率明显有区别，例如在开始 ＨＢＶ 疫苗接种计划之 前，中国人群中 ＨＢｓＡｇ的阳性率高达１０％，而在白种人中则 不到１％；（３）个 体 于 乙 肝 疫 苗 接 种 后 产 生 的 抗 体 浓 度 与 间 隔 时长不一致；⑷抗病毒治疗后部分个体表现为完全应答、部分 为部分应答、其余则完 全 无 应 答，均 能 表 明 宿 主 遗 传 因 素 在 ＨＢＶ 感染中起重要作用。 二、相关基因的筛选方法 通常有两种方法来筛选 ＨＢＶ 相关疾病和预后的易感基 因。其一，全基因组关联研究（ＧＷＡＳ）已成为复杂疾病的遗传 关联研究的常用工具，包括 ＨＢＶ 感染。在 ＧＷＡＳ的第一阶 段，通 常 使 用 ＴａｑＭａｎ 探 针、ＳＮＰｓｔｒｅａｍ 基 因 分 型 技 术、 ＳＮａＰｓｈｏｔ基因分型、ＳＮＰ芯片等等方法，使用患者样本来筛查 大量候选 ＳＮＰ位点，并进行多轮验证以最终鉴定 ＳＮＰ。其二， 传统方法是根据理论和先前的分析选择预计在 ＨＢＶ 相关疾 病或治疗反应中起作用的候选基因，通过分析样本对 ＨＢＶ 的 不同反应（宿主 ＨＢＶ 感染的不同反应包括临床反应、生物学反 应、免疫学反应）来推测与之相关的主要基因，并比较患者和对 照组中ＳＮＰ基因型频率来进行验证。如果某些特定的 ＳＮＰ 与 ＨＢＶ 感染或者肝脏疾病的良性结果和低危险进展相关的 话，这些基因就有可能被认为是一个“ＨＢＶ 抵抗”基因；相反， 如果某些特定的ＳＮＰ与 ＨＢＶ 感染的快速病情进展或者高风 险的严重进 展 相 关 的 话，这 类 基 因 就 被 称 做 “ＨＢＶ 易 感 性” 基因。 三、研究进展 近年来随着分子生物学和基因组学的发展，宿主免疫遗传 学和慢性 ＨＢＶ 感染之间的关联被陆续找到，许多宿主遗传变 异，例如人类白细胞抗原（ＨＬＡ）、细胞因子和趋化因子、ｔｏｌｌ样 受体（ＴＬＲｓ）、微小 ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、维生素 Ｄ 相关基因的突变 等，已被发现会影响 ＨＢＶ 感染的结果。 （一）人类白细胞抗原（ＨＬＡ） ＨＬＡ 是人类主要的组织
相容性复 合 物 （ＭＨＣ），是 抗 病 毒 免 疫 防 御 的 重 要 组 成 部 分。 ＨＬＡ 基因分为Ｉ类（ＨＬＡＡ，Ｂ，Ｃ，Ｅ，Ｆ和 Ｇ）和ＩＩ类（ＨＬＡ ＤＰ，ＤＱ，ＤＲ，ＤＭ 和 ＤＯ）。当病原体进入人体时，被抗原呈递 细胞（ＡＰＣ）吞噬，病原体蛋白质被消化成小块，并加载到 ＨＬＡ 抗原上，然后由 ＡＰＣ将其呈递给 Ｔ细胞，从而产生各种效应分 子以消除病原体。因此，ＨＬＡｓ会影响传染病的结局［４］。遗传 多态性，尤其是 ＨＬＡＩＩ类基因中的遗传多态性，与 ＨＢＶ 感染 和发病机制密切相关［５］。许多基于病例对照样品和基于常规
ＰＣＲ的检测方法研究提供证据，表明 ＨＬＡ 分子可能是亚洲、 欧洲、非裔美国人、沙特阿拉伯和高加索人群 ＨＢＶ 感染结果的 关键 决 定 因 素［６］。 全 面 的 ｍｅｔａ分 析 表 明，ＨＬＡＤＰ／ ＤＱ （ｒｓ３０７７、ｒｓ９２７７５３５、ｒｓ９２７５５７２、ｒｓ９２７５３１９、ｒｓ２８５６７１８ 和 ｒｓ７４５３９２０）与 对 ＨＢＶ 的 易 感 性 或 ＨＢＶ 感 染 的 清 除 率 有 关［７９］。Ｈｕａｎｇ等［１０］的 ｍｅｔａ分 析 提 示 ＨＬＡＤＱＢ１ ０２０１， ＤＱＢ１ ０３０１ 和 ＤＱＢ１ ０５０２ 与 ＣＨＢ 风 险 增 加 有 关，而 ＨＬＡＤＱＢ１０３０３和 ＤＱＢ１０６０４与ＣＨＢ风险降低有关。 另一项 ｍｅｔａ分析表明，ＨＬＡＢ ０７和 Ｂ ５８可预防慢性 ＨＢＶ 感染［１１］。最近的研究表明，非经典的 ＨＬＡＩ类分子，包 括 ＨＬＡＥ，也可能与乙型肝炎病毒感染有关［１２］。现有数据与 以下事实一致：细胞免疫是控制 ＨＢＶ 的主要决定因素。但是， 尚不清楚所 涉 及 的 遗 传 变 异 如 何 影 响 宿 主 的 免 疫 功 能 和 对