【精品优秀毕业论文】新一代抗菌素药物中间体2-甲氧基-7-氟-8-溴-[1,5]萘啶的合成

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2 .4 .4 小 结
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2 .5 铁 粉 -冰 醋 酸 体 系 还 原 、环 化 反 应
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2 .5 .1 Re isse rt 法 合 成 吲 哚 衍 生 物
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2.5.2 Batcho-Leim gruber法合成 1? 丨哚衍生物
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2 .5 .3 反 应 机 理
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2.5 .4 温 度 对 反 应 的 影 响
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3.3.2 2-[1-(乙氧基)乙烯基]-3-确基-6-甲氧基吡啶(19)的合成
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3 .3.3 1-[(3-硝基-6-甲氧基 )-2-吡啶基]-2-氟 乙酮(20)的合成
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3 .3.4 (2Z )-l-[(3-硝基 -6-甲氧基)-2-卩比啶基】-2-氟-2-丙烯 基-3-(二 甲氨基 )-1-酮
2 .1 .4 小 结 2 .2 Stille 偶 联 反 应
2 .2 .1 反 应 机 理 2 .2 .2 溶 剂 对 反 应 的 影 响
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1
2
3
4 4 4 5 8 9 11 11 12 13 13 13 13
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2 .2 .3 小 结
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2 .3 氟 代 反 应
本 文 在 Stille 偶 联 反 应 中通 过 溶 剂 筛 选 ，成 功 地 解 决 了原 先 工 艺 中溶 剂 乙腈 与 催 化 剂 的络 合 问题 。采 用 “一 锅 法 ”完 成 还 原 、环 化 反 应 ，不 仅 避 免 了原 先 2 步 反 应 中氢 化 对 双 键 的破 坏 ，还 将 收 率 由 原 先 2 步 7 6 .9% 提 高 到 单 步 的 9 6 .1% 。
IR , LC -M S a n d m icro e le m e n ta la n a ly sis.
In th e Stille co u p lin g rea ctio n, th e so lve nt w as scree n e d a n d th e p ro b le m o f co o rd in atio n actio n b etw e e n a ceto n itrile a n d cata lyst w as so lve d su cce ssfu lly. T h e u se o f o n e-p ot p ro to co lfo r acco m p lish ing th e red u ctio n/cyclizatio n p ro vid ed seve ral ad va ntage s, su ch as n o inte rfe ring w ith th e d o u b le b o n d in th e hy d ro g e n atio n re actio n a n d im p ro v in g th e yie ld fro m 7 6 .9 % in tw o ste p s to 9 6 .1% .
yield for the six steps.A llof the involved interm ediates w ere identified by 1H N M R and LC-M S.The finalproduct w as fully characterized by N M R ,13C N M R,19F N M R,
1.1.1 抗 菌 药 的 发 展 及 现 状 简 述
20 世 纪 4 0 年 代 以前 ，人类 对 感 染 病 菌 而 引起 的疾 病 往 往 束 手 无 策 ，病 人 无 助 地 被 夺 去 生 命 。例 如 肺 结 核 ，在 19 世 纪 至 20 世 纪 初 ，是 一种 不 治 之 症 ，被 称 为 “白 色 瘟 疫 ”；肺 炎球 菌 引起 的肺 炎 ，死 亡 率 高达 85 % ; 还 有 霍 乱 、脑 膜 炎 等 等 ，不 知夺去 了多少人的生命 。
e n a m in e synth esized , re d uctio n/cyclizatio n reactio n, b ro m in atio n
C la s s ific a t io n C o d e : 0 6 2
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复旦大学硕士学位论文
第一章 前 言
第一章
1.1 概 述
中 图分类 号 ：0 62
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复 旦大学 硕士 学位 论文
A b str a ct
A b st ra ct
8 -B ro m o -7 -fluo ro -2-m eth o xy-l,5 -n a p h th yrid in e is th e key inte rm e d iate fo r th e sy nth esis o f n o ve l n a p hthy rid in e a ntib io tics. In th e first step, 2-ch lo ro -6 -m eth o xy p yrid in e w as su cce ssfu lly co nve rte d to 8 -b ro m o -7 -flu o ro -2m etho xy-l,5 -n a p hthy rid in e v ia n itratio n, Stille co u p lin g；e le ctro p h ilic fluo rinatio n, e n a m in e synth e sis, re d u ctio n/cyclizatio n reactio n a n d b ro m in atio n . T he o ptim a l co n d itio n fo r e ach ste p w as scre e n e d b y exa m in ing th e rea g e n ts, rea ctio n te m p e ratu re a n d rea ctio n tim e .T h e ta rg et co m p o u n d w as o btain e d in 6 3 .8 % o ve ra ll
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2 .5 .5 小 结
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2 .6 溴 代 反 应
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2 .7 氢 化 还 原 、 环 化 溴 代 反 应
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2 .8 本 章 小 结
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第三章 实验 部分
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3 .1 材 料 与 试 剂
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3 .2 实 验 仪 器
27氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶(17)的合成
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2 .3 .1 亲 核 氣 代
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2 .3 .2 亲 电 氟 代
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2 .3 .3 小 结
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2 .4 Batcho -Leim gruber 反应 （稀胺 合 成 ）
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2 .4 .1 反 应 机 理
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2 .4 .2 溶 剂 对 反 应 的 影 响
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2 .4 .3 温 度 对 反 应 的 影 响
(2 1)的合 成
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3 .3.5 3-氟-4-轻基 -6-甲氧基-[1,5]萘 啶(23)的合 成
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3.3.6 2-甲氧基-7-氟-8-溴-[1,5]萘啶(1)的合成
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3.3.7 氢 化还原 、环 化溴代法合成化合物(1)
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第 四章 结论
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第五章 附图
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参考文献
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? ilt
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第 in 页
T h is sy nth etic ro ute h a s b e e n sca led u p to o n e h u n d red -g ra m re actio n . T h u s, th e d eve lo p e d ro ute re p re se n ts a n a p p ea lin g p ro to co lfo r p re p a ratio n of th e ta rg et 1,5 -n a p hthy rid in e m o le cu le .
第二章 结果与讨论 2 .1 硝 化 反 应 2 .1.1 浓 硫 酸-发 烟 硝 酸 体 系 2 .1.2 浓 硫 酸-浓 硝 酸 体 系
2 .1 .3 浓 硫 酸 -硝 酸 钾 体 系 2 .1.3 .1 温 度 对 反 应 的 影 响 2 .1.3 .2 硝 酸 钾 用 量 对 反 应 的 影 响
复旦 大 学 硕 士 学位 论文
缩 写表
A cA CN A cO H DCM DM F D M FD M A EA E tM eO -
P d C I2(P P h 3)2
TH F Tol
乙酰基 乙腈 冰 乙酸
从/\/-二 甲基 甲酰 胺 二 甲基 甲酰 胺 二 甲缩 醛
乙酸 乙酯 乙基 甲氧 基 双三苯基膦氯化钯 四氢 呋 喃 甲苯
指 导小组成 员名单
王全瑞 袁如宏
教授 高级工程师
目录
M^
A b st ra c t
第一章 前 言 1 .1 鍵 1.1.1 抗 菌 药 的 发 展 及 现 状 简 述 1 .1.2 细 菌 拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 1 .2 选 题 的 背 景 、 依 据 与 意 义 1 .3 2-甲氧 基 -7-氟-8-溴-[1,5]萘 啶 的合 成 分 析 1.4 2-甲氧 基-7-氟-8-溴-[1,5]萘 啶 的反 合 成 分 析 1.5 2-甲氧 基 -7-氟-8-溴-[1,5]萘 啶 的合 成 路 线 设计 1 .6 本 章 小 结
1928年 夏 ，英 国微 生物学 家A lexander Flem ing意外发现 了青 霉素 。上 世 纪4 0 年 代 ，青 霉 素 实 现 工 业 化 生 产 ，从 此 ，一 场 旷 日持 久 的 战争 在 人 类 与 细 菌 之 间展
开。
经 70 余 年 发 展 ，抗 菌 药 物 的研 究 已经 从 最 初 的针 对 各 种 普 通 细 菌 转 向针 对 耐 药 细 菌 。之 所 以 出现 这 样 的 情 况 ，主 要 是 因 为 细 菌 对 当 前 大 多 数 药 物 产 生 了 抗 药 性 。而 这 相 当程 度 上 是 源 于 人 们 对 抗 菌 素 的滥 用 ：当人 们 发现 抗 菌 素 具 有 抗 菌 作 用 ，并 为 不 断 征 服 细 菌 感 染 而 欣 喜 若 狂 时 ，由于 自觉 或 不 自觉 地 滥 用 抗 菌 素 ，大 量 的 敏 感 细 菌 被 杀 死 ，人 体 内 的正 常 菌 群 被 破 坏 ，耐 药 菌 开 始 大 量 繁 殖 。值 得 注 意 的 是 ，当人 们 发现 很 多抗 菌 素 对 动 物 生 长 具 有 促 进 作 用 ，并 迅 速 被 作 为 饲 料 添 加 剂 广 泛 使 用 时 ，悲 剧 又 开 始 加 剧 。而 抗 菌 素 在 农 作 物 上 滥 用 是 目前 造 成 细 菌 耐
本 合 成 路 线 已经 进 行 了 百 克 级 规 模 的 反 应 试 验 ，被 证 明是 一 条 有 价 值 的 合 成 路线 。
关键 词 ： 2-氯-6-甲氧基 B比淀 ? 2-甲氧 基-7-氟-8-溴-[1,5]萘P定 ? 碑 化 ? Stille 偶 联 ? 亲 电氟代 ? 烯胺合成 ? 还 原环化 ? 溴代
缩 写表
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复旦大学硕士学位论文
摘要
摘要
2-甲氧 基 -7-氟 -8-溴-[1,5 ]萘 啶 是 合 成 新 型 萘 啶 类 抗 菌 素 的 关 键 中 间 体 。木 文 以 2-氯 -6-甲氧 基 吡 啶 为起 始 原 料 ，经 硝 化 、Stille 偶 联 、亲 电氟 代 、 烯 胺 合 成 、 还 原环 化 反 应 以及 溴 代 反 应 6 步 反 应 ，成 功 地 合 成 了 目标 产 物 ，同时对 每 一 步 合 成 工 艺 进 行 了优 化 ,使 反 应 总 收 率 达 63.8% 。每 一 步 中 间产 物 经 … N M R 和 LC-M S 确 认 ；最终产物 经 1H N M R 、13C N M R 、19F N M R 、IR . LC-M S 和 元 素 分析 确证 。
K ey w o rd s: 2 -ch lo ro -6 -m eth o xyp yrid in e,
8 -b ro m o-7 -flu o ro -2 -m etho xy-l,5 -
n a p hthy rid in e, n itratio n , Stille co u p lin g； e lectro p h ilic flu o rin atio n ,