伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病Meersseman W中文2011

慢性空洞型肺曲霉病- 复发
26
患者 RW 2003年1月
变化显著，新增 咳嗽，体重减轻 ，↑CRP/ ESR 和↑曲霉沉淀 素
初始应用伊曲 康唑无效，应用 伏立康唑后改 善
慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿
27
对唑类药物耐药
患者SM 2004年6月
伊曲康唑治疗
无效
换用伏立康唑
MICs 02/04 06/04
31
参数
所有 确诊 临床诊断 拟诊
定植
(n=1 (n=56) (n=49)
(n=2)
(n=20)
27)
年龄,岁, 平均
61
59
63
61
64
性别,男性, n
84
39
35
2
8
血液病患者, n
38
26
12
0
0
非血液病患者, n
89
30
37
2
20
• COPD, n
35
12
21
2
0
• 实体器官移植, n
9
4
18
患者JP 2001年7月
未治疗
慢性纤维化肺曲霉病
19
患者JP 2002年4月,
未治疗
20
Chronic pulmonary aspergillosis – pre-existing disease
Prior pulmonary disease esp:
Atypical mycobacteria pulmonary infection Sarcoidosis Tuberculosis Recurrent pneumothorax Prior pulmonary surgery ABPA
为什么常在ICU出现？为什么死亡率 32 如此之高？
▪ 大多数严重恶化患者最终在ICU收治 ▪ 应用类固醇导致的问题很多 ▪ 我们常不考虑曲霉 ▪ 曲霉培养的敏感性差 ▪ 培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理 ▪ 影像学不能提供更多诊断帮助
Meersseman W, Lagrou K, Maertens J. Invasive aspergillosis in ICU. Clin Infect Dis ‘07
一名63岁男子患社区获得性肺炎
35
▪ 第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化 ▪ 第25天：在气管吸出物发现曲霉菌 ▪ BAL半乳甘露聚糖阳性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖
阴性
▪ 抗真菌治疗
▪ 第48天，死亡
血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中 36 的已知作用
所有患者接受氟康唑 400 mg/天的治疗
扫描策略
异常 CT 扫描阳性
临床诊断 IFD (PPV >95%)
建议 CT 扫描阴性
IFD? 其它原因?
非特异性 CT
扫描阴性
可能是 任何原因
CT正常 扫描阳性
CT正常 扫描阴性
假阳性检查 或者
肺外结核 IFD
排除 IFD (NPV >
95%)
抗真菌治疗
诊断!
诊断!
诊断!
无需抗真菌 治疗
Maertens J et al. Curr Opin Infect Dis 2006; 19: 551.
20
0
7
机械通气, n
123 56
47
2
18
嗜中性白血球减少症
19
12
6
0
1
(<500/mm3), n
尸检, n
76
52
19
0
5
Meersseman W. Invasive Aspergillosis in Critically Ill patients
without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004
伊曲康唑首选治疗
伏立康唑
两性霉素B IV 伽玛干扰素和伊曲 康唑 两性霉素B IV后伊 曲康唑维持治疗
疗程数 17 17 11 3 6
稳定或改善 (%) 治疗失败/ 进展
10 (59)
5
9/11 (82)
2
9 (82)
2
3
0
6
0
毒性 3 5 8 3 0
23
CPA治疗 – 原则
▪ 需要长期治疗(6个月) ▪ 两性霉素B IV不可行，毒性太高 ▪ 伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题 ▪ 伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效 ▪ 卡泊芬净不是很有效（个人观察） ▪ 长期应用伏立康唑治疗的效果最佳 ▪ 治疗过程中药物监测的作用 ▪ 结构性症状3周后开始改善
临床诊断
Herbrecht, NEJM 2002 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 有效率的区别 (%, 95% CI)
47
死亡时间
1.0 伏立康唑: 29%
0.8
生存机率
0.6
两性霉素B: 42%
0.4 危险比= 0.60
0.2 95% CI (0.40, 0.89)
0.0
伊曲康唑 >8 >8 甘氨酸138半胱氨酸突变
伏立康唑 2
2
泊沙康唑 2
2
长期应用伏立康唑
皮肤光线过敏问题 - 使用防晒用品
29
3. ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？？
侵袭性曲霉病在院内的常见科室？
30
Cornillet et al, Clin Infect Dis 2006;43:577
53% -21% 32%
死亡率
29%
-13%
42% Herbrecht, N Engl J Med 2002
ICU曲霉病的治疗
46
AmB 更佳
总体
肺部 肺外 异基因骨髓移植 自体骨髓移植/其他血液病 其他免疫抑制疾病
中性粒细胞减少(ANC < 500) 非中性粒细胞减少 确诊
伏立康唑更佳 53 对比 32%
21
慢性肺曲霉病 - 血清学
所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性(1+-4+) 所有18例患者有炎性标志物如CRP，PV和/或ESR升高 血清总IgE和曲霉特异性IgE(RAST)可能会升高
由于有慢性炎症，所有患者都显示肺结构改变引起 的症状：咳嗽，体重减轻，低烧
22
慢性空洞型肺曲霉病的治疗
治疗
39
我们可否更早些时间确定 IA的诊断？
内科ICU单中心前瞻性研究
入选标准：EORTC修订标准(“典型的”+COPD+肝硬化+类固醇） 符合临床标准的BAL，血清GM，培养和CT扫描 假说：BAL液中的半乳甘露聚糖检查有助于在ICU中的IA的早期诊断; 非 中性粒细胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中
0
14
28
42
56
70
84
Herbrecht, NEJM 2002
治疗天数
结论
50
▪ 侵袭性曲霉病：许多临床现象和免疫抑制的程度相关
▪ COPD的两种形式：
▪ 门诊常见的慢性形式;需要伏立康唑长期治疗 ▪ 在COPD恶化的重症患者中的急性侵袭性形式：难以诊断和治疗，BAL半
乳甘露聚糖的作用
▪ ICU病房的曲霉病
- 诊断困难 - 治疗困难
3
1. 概述：哪些患者是感染曲霉病危险人群？
曲霉病取决于免疫抑制的程度
4
无曲霉病
中性粒细胞 减少伴发热
确诊曲霉病
感染危险(和进展速度)
侵袭性曲霉病 危险患者和进展速度
25% 20% 15% 10% 5%
免疫功能低下的程度
侵袭性曲霉病：不仅仅是血液病患者易感
45
侵袭性曲霉病确诊/临床诊断两种治疗策略的比较：伏立康唑与两性霉素B 序贯其它已上市的抗真菌药物的治疗比较
伏立康唑
392 入组
两性霉素B
无治疗
3
8
不正确的 随机
196 2
185 安全人群 0
无确诊或临床诊断 的曲霉病
每个
盲法随机双盲对照
194 50
144
185 意向治疗人群
52
133
12周时有效
42
43
血清和BAL的GM检测
光密度指数折点
敏感度 (%) 特异度(%) 阳性预测值 (%) 阴性预测值 (%)
1,5 BAL 血清 81 23 96 100 81 100 89 68
1,0 BAL 血清 81 27 93 98 79 88 89 69
0,7 BAL 血清 85 31 92 98 73 89 93 70
伏立康唑治疗 慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病
Wouter Meersseman, MD, PhD Leuven, Belgium
E-mail: wouter.meersseman@uzleuven.be
概述
2
▪ 哪些患者是感染曲霉病的危险人群？
▪ COPD患者的慢性曲霉病
- 临床特征 - 治疗
6
Hope, WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus species. Medical Mycology 2005, 43: S 207-238
曲霉病的分类
7
气道/鼻腔暴露于 空气中曲霉菌
有纳入标准的前瞻性研究
40
“修订后”的宿主因素(造血，类固醇，器官移植，肝硬化， COPD)
+
2/3 有以下特征:
▪ 抗生素治疗无效的发热（72小时） ▪ 临床症状(新增脓性分泌物） ▪ X光胸片上新增或恶化的肺部浸润
41
1109名入院患 者 内科ICU 18个月 （06/05-12/06） EORTC修订 标准
5
0
0
• 系统性疾病, n
17
6
8
0
3
• 肝硬化, n
6
3
0
0
3
• 其它, n
22
5
3
0
14
SAPS II, 平均
54
57
52
43
54
预期死亡率, %
53% 58%
49%
31%
51%
实际死亡率, %
86% 98%
90%
0%
50%
ICU 住院时间, 天
20
14
23
32
28
ICU 血液透析, n
54
27
8
2. COPD门诊(非重症)患者的曲霉病？
9
单纯(单一)曲霉球
患者RT 2002年12月 咳嗽 (轻度) & 倦怠
真菌球在已有的空腔(肺气肿泡1
曲霉沉淀素
慢性空洞型肺曲霉病
12
有30年吸烟史的正常女性
患者JA 2001年1月
严重COPD
-咳嗽 -呼吸困难 -低体温
伏立康唑: 2x200 mg 口服 6个月
慢性空洞型肺曲霉病
24
放射治疗失败的例子
患者SS 2004年4月
患者 SS 2004年7月,伊曲康唑治疗3个月后临床症状没 有明显改善
慢性空洞型肺曲霉病
25
患者 RW 2002年6月
稳定，无症状，炎 症标志物正常， 只检测到曲霉沉 淀素
伊曲康唑5年后 停用
CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管： 33 肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御;
仅在中性粒细胞减少的情况下出现
危重病患者(例如患者因COPD 恶化导致呼吸衰竭入院)： 中性粒细胞减少的情况下没有 晕轮征 影像因其他异常情况(机械通 气，胸腔积液)遮掩
一名63岁男子患社区获得性肺炎
34
▪ 肥胖(120公斤)吸烟者- >20包/年，伴COPD ▪ 因呼吸困难、发热、头痛入院 ▪ 阿莫西林无效 ▪ 军团菌尿抗原检测阳性 ▪ 环丙沙星治疗 ▪ 入住ICU ▪ 升压药 ▪ 机械通气 ▪ 氢化可的松3x100毫克
延长R/ 应用抗真菌 药物
13
慢性空洞型肺曲霉病
患者 JA 2002年 2月
14
慢性空洞型肺曲霉病
患者JA 2003年 4月
15
慢性空洞型肺曲霉病
患者JA 2003年 7月
16
“多空洞”是慢性空洞 型肺曲霉病(CCPA)的 特有体征
慢性空洞型肺曲霉病
17
患者JP 1999年 6月
慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿
37
半乳甘露聚糖：证明真菌 菌丝成分生长
非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被
38
循环中性粒细胞清除
Verweij. Failure to detect circulating Aspergillus markers. J Clin Microbiol 2000: 3900
ICU中侵袭性曲霉病的诊断
曲霉菌持续存在 但未发病 – 曲霉 菌在气道或鼻/鼻 窦定植
侵袭性曲霉病 •急性(病程<1个月） •亚急性/慢性坏死(病程1-3个月)
慢性曲霉病 (>3个月) • 慢性空洞型肺曲霉病 • 肺曲霉肿 • 慢性肺纤维化 • 慢性侵袭性鼻窦炎 • 上颌骨(窦)曲霉病
过敏 • 过敏性支气管肺曲霉病(ABPA) • 外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA) • 真菌致敏性哮喘 • 过敏性曲霉菌鼻窦炎
0,5 BAL 血清 88 42 87 96 72 85 93 74
Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 27-34.
44
Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008,
177: 27-34.