非对称性二甲基精氨酸与冠心病的相关性研究进展
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作者 简 介：张 慧 平，副 主 任 医 师 ，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｉｐｉｎｇｚｈａｎｇ７３＠ １６３．ｃｏｍ
ｅＮＯＳ在这些组织中广为表达［５６］。由于 ＤＤＡＨ在 ＡＤＭＡ的降解中起重要作用，因此 ＤＤＡＨ活性的降 低会引起血浆 ＡＤＭＡ浓度的升高，进而影响 ＮＯ的 生成。研究发现，氧化型低密度脂蛋白、肿瘤坏死因 子 α（ＴＮＦα）、同型半胱氨酸（Ｈｃｙ）、高糖等因素 都会使 ＤＤＡＨ活性降低，ＡＤＭＡ的降解减少，ＡＤＭＡ 水平显著升高［７８］。 ２ ＡＤＭＡ与左旋精氨酸 ＮＯ是 体 内 重 要 的 舒 血 管 物 质，它 是 通 过 血 管 内皮中的 ｅＮＯＳ催化 Ｌ精氨酸生成 Ｌ胍氨酸和 ＮＯ 而来。ＮＯ生成后向血管中膜的平滑肌细胞迅速弥 散，激活鸟苷酸环化酶，生成 ｃＧＭＰ，并激活 ｃＧＭＰ依 赖性蛋白，影响钠钙交换，使平 滑 肌 松 弛，血 管 舒 张。由此，Ｌ精 氨 酸 是 ＮＯ 生 成 的 前 提。 体 内 的 Ｌ精氨酸主要在肾皮质的近端小管合成，大部分人 Ｌ精氨酸的合成能满足机体的需要，少部分需从食 物中获得。作为 ｅＮＯＳ的底物，Ｌ精氨酸需从细胞 外转运至细胞内才能生成 ＮＯ，因此，如果 Ｌ精氨酸 的转运受损，将会使细胞内的 Ｌ精氨酸减少，影响 ＮＯ的生成。Ｌ精氨酸的跨细胞膜转运通过细胞膜 上的特定转运体完成，ｙ＋转运体是 Ｌ精氨酸跨膜 转运重要的转运体。研究表明，ＡＤＭＡ不仅与 Ｌ精 氨酸竞争性抑制 ｅＮＯＳ的结合位点，抑制 ｅＮＯＳ的活 性，ＡＤＭＡ还是 Ｌ精氨酸跨细胞膜转运所需 ｙ＋转 运体的底物，具有与 Ｌ精氨酸相同的阳离子 ｙ＋转 运通路，作 为 转 运 体 的 竞 争 性 抑 制 剂 影 响 细 胞 对 Ｌ精氨酸的吸收，干扰 Ｌ精氨酸转运入细胞内，使内 源性 ＮＯ生成减少［９］。 ３ ＡＤＭＡ与内皮功能障碍 血管内皮功能障碍是发生动脉粥样硬化病变最 早的始动环节，通常由高血压、糖代谢异常、吸烟、血 脂代谢异常等因素引发。血管内皮功能障碍本身即 会影响 ＮＯ的释放，而 ＮＯ除了能使血管舒张，还有 重要的抗动脉粥样硬化功能。ＮＯ能通过抑制核因
非对 称 性 二 甲 基 精 氨 酸 （ＡＤＭＡ）是 精 氨 酸 甲 基化的衍生物，广泛分布于人体的组织细胞及体液 中。ＡＤＭＡ是内源 性 一 氧 化 氮 合 酶 （ｅＮＯＳ）主 要 的 抑制剂，而 ｅＮＯＳ为合成一氧化氮（ＮＯ）所必需［１］。 研究表明，血浆 ＡＤＭＡ浓度升高会使 ＮＯ的合成受 抑，导致血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化。 １ 非对称性二甲基精氨酸的生成与代谢 ＡＤＭＡ是含甲基化精氨酸残基的蛋白质，由特 异性 Ｓ腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭ）作为甲基供体，在蛋白 精氨酸 Ｎ甲 基 转 移 酶 （ＰＲＭＴ）的 催 化 下 而 产 生。 ＰＲＭＴ有 １型和 ２型，主要存在于血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞中。ＰＲＭＴ１甲基化含甲基化精氨 酸残基的蛋白 质，生 成 单 甲 基 精 氨 酸 （ＬＮＭＭＡ）和 ＡＤＭＡ；ＰＲＭＴ２甲基化含甲基化精氨酸残基的蛋白 质生 成 对 称 性 二 甲 基 精 氨 酸 （ＳＤＭＡ）。ＳＤＭＡ是 ＡＤＭＡ的 同 分 异 构 体，基 本 无 生 物 学 活 性，而 ＬＮＭＭＡ和 ＡＤＭＡ均是 ｅＮＯＳ的抑制剂，均能降低 ｅＮＯＳ的 活 性。 由 于 血 浆 中 ＡＤＭＡ 的 浓 度 约 是 ＬＮＭＭＡ浓度的 １０倍，故对 ｅＮＯＳ起抑制作用的主 要是 ＡＤＭＡ［２３］。低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬＣ）或氧 化型低密度脂蛋白胆固醇（ｏｘＬＤＬＣ）可使 ＰＲＭＴ的 表达上调，增加血管内皮细胞对 ＡＤＭＡ的释放，使 ＡＤＭＡ合成增多，进一步使 ＮＯ合成受限［４］。
中国临床保健杂志 ２０１４年 １２月第 １７卷第 ６期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．６
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·综述·
非对称性二甲基精氨酸与冠心病的相关性研究进展
张慧平１，柳景华２
（１．卫生部北京医院心内科，北京 １００７３０；２．首都医科大学附属安贞医院）
中图分类号：Ｒ５４１．４ 文献标识码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２６７９０．２０１４．０６．０４２
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中国临床保健杂志 ２０１４年 １２月第 １７卷第 ６期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．６
子 κＢ（ ＮＦκＢ） 调 节 基 因 的 表 达，如 血 管 细 胞 间黏附分子 －１（ＶＣＡＭ１）、细 胞 间 黏 附 分 子 －１ （ＩＣＡＭ１），减少这些黏附分子或趋化因子的表达或 抑制其活性，阻止单核细胞、白细胞粘附于血管内皮 细胞，抑制血管炎症，发挥抗 ＡＳ的作用。在斑块形 成过程中，平滑肌细胞被激活后增殖，并从中层向内 膜迁移，同时产生大量细胞外基质，ＮＯ能抑制这一 过程的血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖。 此 外，ＮＯ还 能 减 少 氧自由基的生成，进一步减少氧化应激及氧化型低 密度脂蛋白的产生。ＮＯ对血小板还有一定的抑制 作用［３］。 由于 ＡＤＭＡ会抑制 ＮＯ的生成，所以血浆 ＡＤ ＭＡ水平升高可能与血管内皮功能障碍和动脉粥样 硬化有关。肱 动 脉 血 流 介 导 的 血 管 扩 张 （ＦＭＤ）被 认为是反映血管内皮功能的重要指标。在 Ｊｕｏｎａｌａ 等人［１０］的研 究 中，校 正 其 他 多 种 心 血 管 危 险 因 素 后，血浆 ＡＤＭＡ水平与 ＦＭＤ仍呈独立负相关。研 究表明，高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等常见心血 管危 险 因 素 可 通 过 影 响 ＡＤＭＡ 代 谢 过 程 中 的 ＤＤＡＨ活性或 ＰＲＭＴ的表达而影响血浆 ＡＤＭＡ的 水平，这些患者体内的血浆 ＡＤＭＡ浓度均显著 升 高［１１１４］。因此，血浆 ＡＤＭＡ水平升高可能是冠心病 传统危险因素致动脉粥样硬化过程中的一个重要环 节。 ４ ＡＤＭＡ与冠状动脉粥样硬化和冠心病
ＡＤＭＡ约有 ９５％在二甲基精氨酸二甲胺水解 酶（ＤＤＡＨ）的 作 用 下 分 解 成 Ｌ胍 氨 酸 和 二 甲 胺 （ＤＭＡ），还 有 ５％ 的 ＡＤＭＡ 以 原 形 从 肾 脏 排 出。 ＤＤＡＨ在组织细胞中广泛分布，在肾、肝脏、主动脉、 脑、中性粒细胞中均发现有 ＤＤＡＨ表达。ＤＤＡＨ也 有 ２型：ＤＤＡＨ１和 ＤＤＡＨ２，ＤＤＡＨ１主要分布在 脑、主动脉、肝肾等组织中；而 ＤＤＡＨ２主要分布于 血管内皮、平滑肌、心脏、脾、外周血白细胞等组织，
ｅＮＯＳ在这些组织中广为表达［５６］。由于 ＤＤＡＨ在 ＡＤＭＡ的降解中起重要作用，因此 ＤＤＡＨ活性的降 低会引起血浆 ＡＤＭＡ浓度的升高，进而影响 ＮＯ的 生成。研究发现，氧化型低密度脂蛋白、肿瘤坏死因 子 α（ＴＮＦα）、同型半胱氨酸（Ｈｃｙ）、高糖等因素 都会使 ＤＤＡＨ活性降低，ＡＤＭＡ的降解减少，ＡＤＭＡ 水平显著升高［７８］。 ２ ＡＤＭＡ与左旋精氨酸 ＮＯ是 体 内 重 要 的 舒 血 管 物 质，它 是 通 过 血 管 内皮中的 ｅＮＯＳ催化 Ｌ精氨酸生成 Ｌ胍氨酸和 ＮＯ 而来。ＮＯ生成后向血管中膜的平滑肌细胞迅速弥 散，激活鸟苷酸环化酶，生成 ｃＧＭＰ，并激活 ｃＧＭＰ依 赖性蛋白，影响钠钙交换，使平 滑 肌 松 弛，血 管 舒 张。由此，Ｌ精 氨 酸 是 ＮＯ 生 成 的 前 提。 体 内 的 Ｌ精氨酸主要在肾皮质的近端小管合成，大部分人 Ｌ精氨酸的合成能满足机体的需要，少部分需从食 物中获得。作为 ｅＮＯＳ的底物，Ｌ精氨酸需从细胞 外转运至细胞内才能生成 ＮＯ，因此，如果 Ｌ精氨酸 的转运受损，将会使细胞内的 Ｌ精氨酸减少，影响 ＮＯ的生成。Ｌ精氨酸的跨细胞膜转运通过细胞膜 上的特定转运体完成，ｙ＋转运体是 Ｌ精氨酸跨膜 转运重要的转运体。研究表明，ＡＤＭＡ不仅与 Ｌ精 氨酸竞争性抑制 ｅＮＯＳ的结合位点，抑制 ｅＮＯＳ的活 性，ＡＤＭＡ还是 Ｌ精氨酸跨细胞膜转运所需 ｙ＋转 运体的底物，具有与 Ｌ精氨酸相同的阳离子 ｙ＋转 运通路，作 为 转 运 体 的 竞 争 性 抑 制 剂 影 响 细 胞 对 Ｌ精氨酸的吸收，干扰 Ｌ精氨酸转运入细胞内，使内 源性 ＮＯ生成减少［９］。 ３ ＡＤＭＡ与内皮功能障碍 血管内皮功能障碍是发生动脉粥样硬化病变最 早的始动环节，通常由高血压、糖代谢异常、吸烟、血 脂代谢异常等因素引发。血管内皮功能障碍本身即 会影响 ＮＯ的释放，而 ＮＯ除了能使血管舒张，还有 重要的抗动脉粥样硬化功能。ＮＯ能通过抑制核因
非对 称 性 二 甲 基 精 氨 酸 （ＡＤＭＡ）是 精 氨 酸 甲 基化的衍生物，广泛分布于人体的组织细胞及体液 中。ＡＤＭＡ是内源 性 一 氧 化 氮 合 酶 （ｅＮＯＳ）主 要 的 抑制剂，而 ｅＮＯＳ为合成一氧化氮（ＮＯ）所必需［１］。 研究表明，血浆 ＡＤＭＡ浓度升高会使 ＮＯ的合成受 抑，导致血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化。 １ 非对称性二甲基精氨酸的生成与代谢 ＡＤＭＡ是含甲基化精氨酸残基的蛋白质，由特 异性 Ｓ腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭ）作为甲基供体，在蛋白 精氨酸 Ｎ甲 基 转 移 酶 （ＰＲＭＴ）的 催 化 下 而 产 生。 ＰＲＭＴ有 １型和 ２型，主要存在于血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞中。ＰＲＭＴ１甲基化含甲基化精氨 酸残基的蛋白 质，生 成 单 甲 基 精 氨 酸 （ＬＮＭＭＡ）和 ＡＤＭＡ；ＰＲＭＴ２甲基化含甲基化精氨酸残基的蛋白 质生 成 对 称 性 二 甲 基 精 氨 酸 （ＳＤＭＡ）。ＳＤＭＡ是 ＡＤＭＡ的 同 分 异 构 体，基 本 无 生 物 学 活 性，而 ＬＮＭＭＡ和 ＡＤＭＡ均是 ｅＮＯＳ的抑制剂，均能降低 ｅＮＯＳ的 活 性。 由 于 血 浆 中 ＡＤＭＡ 的 浓 度 约 是 ＬＮＭＭＡ浓度的 １０倍，故对 ｅＮＯＳ起抑制作用的主 要是 ＡＤＭＡ［２３］。低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬＣ）或氧 化型低密度脂蛋白胆固醇（ｏｘＬＤＬＣ）可使 ＰＲＭＴ的 表达上调，增加血管内皮细胞对 ＡＤＭＡ的释放，使 ＡＤＭＡ合成增多，进一步使 ＮＯ合成受限［４］。
中国临床保健杂志 ２０１４年 １２月第 １７卷第 ６期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．６
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非对称性二甲基精氨酸与冠心病的相关性研究进展
张慧平１，柳景华２
（１．卫生部北京医院心内科，北京 １００７３０；２．首都医科大学附属安贞医院）
中图分类号：Ｒ５４１．４ 文献标识码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２６７９０．２０１４．０６．０４２
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中国临床保健杂志 ２０１４年 １２月第 １７卷第 ６期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＨｅａｌｔｈｃ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．６
子 κＢ（ ＮＦκＢ） 调 节 基 因 的 表 达，如 血 管 细 胞 间黏附分子 －１（ＶＣＡＭ１）、细 胞 间 黏 附 分 子 －１ （ＩＣＡＭ１），减少这些黏附分子或趋化因子的表达或 抑制其活性，阻止单核细胞、白细胞粘附于血管内皮 细胞，抑制血管炎症，发挥抗 ＡＳ的作用。在斑块形 成过程中，平滑肌细胞被激活后增殖，并从中层向内 膜迁移，同时产生大量细胞外基质，ＮＯ能抑制这一 过程的血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖。 此 外，ＮＯ还 能 减 少 氧自由基的生成，进一步减少氧化应激及氧化型低 密度脂蛋白的产生。ＮＯ对血小板还有一定的抑制 作用［３］。 由于 ＡＤＭＡ会抑制 ＮＯ的生成，所以血浆 ＡＤ ＭＡ水平升高可能与血管内皮功能障碍和动脉粥样 硬化有关。肱 动 脉 血 流 介 导 的 血 管 扩 张 （ＦＭＤ）被 认为是反映血管内皮功能的重要指标。在 Ｊｕｏｎａｌａ 等人［１０］的研 究 中，校 正 其 他 多 种 心 血 管 危 险 因 素 后，血浆 ＡＤＭＡ水平与 ＦＭＤ仍呈独立负相关。研 究表明，高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等常见心血 管危 险 因 素 可 通 过 影 响 ＡＤＭＡ 代 谢 过 程 中 的 ＤＤＡＨ活性或 ＰＲＭＴ的表达而影响血浆 ＡＤＭＡ的 水平，这些患者体内的血浆 ＡＤＭＡ浓度均显著 升 高［１１１４］。因此，血浆 ＡＤＭＡ水平升高可能是冠心病 传统危险因素致动脉粥样硬化过程中的一个重要环 节。 ４ ＡＤＭＡ与冠状动脉粥样硬化和冠心病
ＡＤＭＡ约有 ９５％在二甲基精氨酸二甲胺水解 酶（ＤＤＡＨ）的 作 用 下 分 解 成 Ｌ胍 氨 酸 和 二 甲 胺 （ＤＭＡ），还 有 ５％ 的 ＡＤＭＡ 以 原 形 从 肾 脏 排 出。 ＤＤＡＨ在组织细胞中广泛分布，在肾、肝脏、主动脉、 脑、中性粒细胞中均发现有 ＤＤＡＨ表达。ＤＤＡＨ也 有 ２型：ＤＤＡＨ１和 ＤＤＡＨ２，ＤＤＡＨ１主要分布在 脑、主动脉、肝肾等组织中；而 ＤＤＡＨ２主要分布于 血管内皮、平滑肌、心脏、脾、外周血白细胞等组织，