高剂量短疗程氟喹诺酮治疗HAP及重症住院的CAP

高剂量短疗程氟喹诺酮治疗HAP及重症住院的CAP
美国图森亚利桑那大学Michael P Habib 博士编者按医院内获得性肺炎(HAP)在所有院内感染中占第二位,且随着机械通气使用率的增高,其发病率呈上升趋势。

多重细菌感染和多重耐药 (MDR) 菌定植或感染,是造成HAP难治性和高死亡率的重要原因。

对此,强调适当的治疗和高剂量短疗程疗法,是提高疗效,减少耐药病原体产生和传播,控制其继发感染,改善预后的有效措施。

为此,我们刊登孙铁英教授编译的美国图森亚利桑那大学Michael P Habib 博士的演讲,希望与读者共享其心得和经验。

我们重点讨论医院内获得性肺炎(HAP)、必须住院治疗的重症社区获得性肺炎(CAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)患者,接受高剂量(500 mg、750 mg)短疗程(7天)氟喹诺酮类药物抗病原体治疗的益处。

一、医院内获得性肺炎及其病原体
美国HAP发病人数为30万例/年,每1000例住院患者中发生5~10例,使需机械通气的患者数增加20倍,住院时间延长7~9天,使每例患者的医疗成本>4万美元。

HAP大致病死率>50 %,归因病死率为33 %~50 %。

ICU患者的HAP发生率占所有感染患者的25 %以上,其中近90 %
发生于机械通气期间,使抗生素处方量超过50 %。

HAP治疗中通常考虑的病原体包括:铜绿假单胞菌(占病原体的17 %)、大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属和金黄色葡萄球菌(金葡菌,18.1 %),特别是甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)。

二、氟喹诺酮在HAP中的治疗地位
目前,肺炎链球菌已对多种抗微生物药物产生广泛的耐药,包括β内酰胺类、大环内酯类、磺胺类和四环素类。

而新一代喹诺酮类药物正可弥补这一不断扩大的耐药造成的治疗不足。

尤其近来,对于MDR病原体所致HAP及其ICU重症HAP和VAP患者,环丙沙星和左氧氟沙星的优良治疗作用使人们对其地位有了新的认识。

由此,2005 ATS/IDSA指南进一步明确了左氧氟沙星治疗HAP的地位。

1. ATS/IDSA HAP联合治疗指南
ATS/IDSA指南对HAP/VAP初始经验治疗提示,对于早发HAP的治疗,由于青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和MDR肺炎链球菌发生率增高,所以推荐首选环丙沙星和左氧氟沙星。

指南认为,晚发HAP符合FDA批准的左氧氟沙星和环丙沙星的适应证,因其对铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌及不动杆菌的治疗有效及对军团菌高度有效。

2002-2004 TRUST6-8提示,嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的敏感性显著地高于环丙沙星,其敏感和高敏感菌株达79.7 %和53.6 %。

2005 TRUST 9提示,G-菌(GNB)对左氧氟沙星均有较高的敏感性,尤其是嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的敏感性高于除甲氧苄啶以外的所有其他抗微生物药。

2. CLSI推荐的微生物药敏试验
CLSI M100-S15建议,环丙沙星和左氧氟沙星用于肠杆菌属和铜绿假单胞菌药敏试验,而加替沙星和莫西沙星未经FDA批准,也未被CLSI 推荐用于铜绿假单胞菌药敏试验。

2003 NCCLS提示,氟喹诺酮类药中只有左氧氟沙星和环丙沙星达到了预防出现铜绿假单胞菌耐药菌的药效学目标,铜绿假单胞菌对两药的敏感性相似(图1)。

3.氟喹诺酮的药效学优势
氟喹诺酮类药物的药效有浓度依赖性特点,其抗肺炎链球菌(SP)和GNB的AUC24 /MIC分别为30~35和100~125时,具有最佳量效参数值。

对于具有铜绿假单胞菌感染指征的HAP患者,左氧氟沙星和环丙沙星的量效学活性和达标率相似,前者可能比后者更少有致耐药突变菌株发生
的可能。

对于证明或推测有铜绿假单胞菌感染者,推荐左氧氟沙星与一种抗假单胞菌的β内酰胺类药物联合应用。

4. 治疗HAP的要点与建议
经验治疗要求使用适当的抗微生物药物确保最大效率的最适剂量。

初始经验治疗应该对所有患者采用静脉给药方法,然后,对选择的患者采用口服或肠道治疗的转换。

氟喹诺酮类药物和利奈唑胺有较高的生物利用率,可以容易地转换为口服治疗。

如果患者有可能被多重耐药病原体感染,应该采用联合治疗。

如果在联合治疗中需要使用一种氟喹诺酮类药物以对抗铜绿假单胞菌,那么可以选择环丙沙星或左氧氟沙星。

对HAP患者左氧氟沙星治疗剂量推荐为750 mg iv/po q24h,对于非铜绿假单胞菌感染患者,初始治疗反映好者疗程可减为最短7天。

三、使用高剂量氟喹诺酮的依据
1.氟喹诺酮类药物具有浓度依赖性抗菌活性
对于浓度依赖性药物,加大药物剂量的目的是在药效学原则基础上获得最大效益。

750 mg左氧氟沙星可提高其在肺上皮衬液中的药物浓度,使抗病原体作用更快、更彻底。

单剂量氟喹诺酮类药物的抗大肠埃希杆菌的AUC0-24/ MIC90值,除莫西沙星外均可达到满意药效学抗菌活性,尤其是750 mg qd左氧氟沙星最为突出。

同时提示莫西沙星有致病原体选择性耐药的很大潜在性。

2001-2003 TRUST显示,单剂量氟喹诺酮类药物的抗肺炎克雷伯菌的AUC0-24 / MIC90值,只有750 mg qd 左氧氟沙星具有最佳抗菌活性,而环丙沙星、莫西沙星均有促使选择性耐药菌株出现的潜在性,尤其以莫西沙星最为严重。

2003-2005 TRUST 7-9提示,铜绿假单胞菌对左氧氟沙星与环丙沙星的敏感性相似,两药对铜绿假单胞菌的药效学比值相似(见表)。

750 mg qd左氧氟沙星的Cmax和AUC值比400 mg q8h环丙沙星高3倍,两药有相似的药效学活性与药效学目标,而加替沙星与莫西沙星有较大的致铜绿假单胞菌选择性耐药的潜在性。

2.氟喹诺酮类药的抗生素后效应
新喹诺酮类药物的抗菌活性和抗生素后效应(PAE)均呈浓度依赖性,在Cmax或AUC最大时,抗菌活性最强,PAE时间最长,如左氧氟沙星500 mg、750 mg qd的PAE可达3~4 小时,从而显著提高峰浓度和降低谷浓度及其在体内的蓄积,有利于合理用药。

3.安全性
左氧氟沙星片剂和注射剂750 mg qd与250 mg qd至500 mg bid的不良事件总发生率、类型和分布均相似。

4. 病原体对氟喹诺酮的敏感性高
美国2001-2005年监测资料显示,SP对左氧氟沙星的敏感性(% S,>99 %)远高于对青霉素、红霉素和头孢曲松的% S,流感嗜血杆菌、黏膜炎卡他莫拉菌分离株对左氧氟沙星的% S均为100 %,耐药性(% R)为0,铜绿假单胞菌对左氧氟沙星和环丙沙星的% S相当。

而NCCLS没有确定对莫西沙星试验的抗铜绿假单胞菌和其他非肠杆菌属的MIC推荐折点。

喹诺酮类药物对非典型病原体有高水平体外抑制活性, MIC90分别为0.03 μg/ml、1 μg/ml和0.5 μg/ml。

5. 病原体对氟喹诺酮的耐药性低
2002-2005 TRUST 6~9显示,肺炎链球菌对左氧氟沙星、加替沙星的% R远低于对青霉素、阿奇霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和头孢菌素类的% R。

TRUST显示(图2),肺炎链球菌对头孢曲松和左氧氟沙星的%R和中介水平耐药(%I)均很低,尤其是对左氧氟沙星的% R(0.9%、
1.1%,0.8%) 和% I (0、0.2%、0) 之低,与其他药物相比有非常显著的差异。

2001-2005 TRUST 5~9显示,肺炎链球菌对左氧氟沙星的% R 5年间呈现降低趋势,仅有散在(MIC≥8 μg/ml)发生,并且州与地区报告的其% R>1 %的现象只是暂时的,在监测中并未观察到持续数年的耐药情况。

6. 氟喹诺酮对QTc间期的影响
一项研究显示, 48名健康志愿者分别接受单剂量1000 mg左氧氟沙星、1500 mg环丙沙星和800 mg莫西沙星后QTc间期均未超过正常
值范围(400~440 ms) (图3)。

目前常用的喹诺酮类药很少引起无QTc间期延长危险因素者严重心律失常。

但在使用高剂量氟喹诺酮类药时,应注意发生浓度依赖性不良反应。

四、总结
1. CAP和HAP治疗指南建议:将患者分层以选择适当的抗微生物药物治疗。

2. 对于住院的HAP患者,左氧氟沙星单一疗法可以提供优良的病原体覆盖率和临床有效率。

3. 高剂量短疗程可以提供附加的利益,包括更快地消除症状而不以安全为代价,并且减少耐药的发生。

4. 临床证据支持使用高剂量短疗程左氧氟沙星治疗HAP。

5. 指南提示,对于假单胞菌,左氧氟沙星有与环丙沙星相当的覆盖率。

6. 左氧氟沙星是氟喹诺酮类药物中惟一被推荐用于治疗伴有或不伴有多重耐药病原体危险因素的患者。

8. 左氧氟沙星和环丙沙星是氟喹诺酮类药物中惟一被推荐用于治疗早发和晚发两类HAP患者的药物。

9. 推荐早发HAP患者首选左氧氟沙星。

(卫生部北京医院孙铁英教授编译)。