【有机】ACSCatal.：上海有机所张新刚课题组实现了镍催化烯酰胺的二氟烷基化-烷基化反应

【有机】ACSCatal.：上海有机所张新刚课题组实现了镍催化烯酰胺的二氟烷基化-
烷基化反应
过渡金属催化的氟烷基化是一种高效、有价值的选择性合成含氟化合物的方法。

近年来，
在各种过渡金属催化剂中，由于价廉和储量丰富，镍催化的氟烷基化日益备受关注。

在此背景
下，张新刚研究员课题组先前开发了一种螯合基团辅助策略（CGA）以用于镍催化的串联反
应，并有效地制备了含氟化合物（Scheme 1A）。

后来，该策略已被扩展至无氟底物，这为有
机合成提供了有效的方法（Scheme 1B）。

然而，上述报道的方法大多集中在芳基化/烷基化反
应上，而烯烃的二烷基化反应仍未被发展。

利用脂肪族亲核试剂经CGA策略合成含氟化合物仍
极具有挑战性，其中两个关键问题是如何避免烷基镍物种的β-氢化物消除，以及如何抑制氟代
烷基卤化物和脂肪族亲核试剂之间的竞争性交叉偶联。

近日，中科院上海有机所张新刚研究员
课题组解决了以上难题，他们利用镍催化N-乙烯基-2-吡咯烷酮与二氟烷基溴化物和二烷基锌试
剂的串联反应实现了烯烃的二烷基化，并合成了多种二氟化2-吡咯烷酮衍生物。

相关研究成果
发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.9b02488）。

（来源：ACS Catal.）
首先，作者着重研究了镍催化N-乙烯基2-吡咯烷酮1与二氟丙烷溴化物2a和烷基锌试剂3的
反应（1）。

以三联吡啶为配体时，反应主要观察到2a与3的交叉偶联产物6a；而使用二胺配体
或其他二齿配体时，反应主要得到Heck型副产物5。

（来源：ACS Catal.）
为克服上述问题，作者推测使用更活泼的二烷基锌试剂8a可能有利于该串联的二氟烷基化-
烷基化反应。

经过大量的条件筛选后，作者发现在NiCl2·DME（5 mol%）和phen（5 mol%）存
在下，1、2a（1.5 eq）和8a（1.5 eq）在DMA中室温反应以4%的收率得到所需产物9a（Table
1，Entry 1）。

令人高兴的是，在-20 ℃进行时，反应以53%的收率得到9a以及少量副产物5和
6b。

随后作者经过对镍催化剂的优化发现，NiCl2(dppe)活性最高，反应以60%的收率得到9a。

将2a的负载量从1.5 eq增加至2.0 eq时，9a的收率进一步提高至91%。

（来源：ACS Catal.）
在最佳反应条件下，作者首先研究了二氟烷基溴化物2的适用范围（Scheme 2A）。

含有硅
烷基保护或烷基取代的偕二氟丙炔基溴底物都适用于该反应，并以良好到优异的收率得到产物
9a-9j。

除偕二氟丙炔基溴外，二氟溴乙酸乙酯以及溴二氟甲基取代的苯并恶唑和噻唑也能顺利
得到二烷基化产物9k-9n。

接着，作者考察了二烷基锌试剂的底物范围（Scheme 2B）。

二甲基锌试剂对一系列二氟
烷基溴化物表现出良好的耐受性，并以良好的收率得到相应的氟化产物10a-10i。

含有长链的其
他二烷基锌试剂也适用于这类反应，但产物10j-10q的收率略有降低，可能是由于2a发生了严重
的脱氟作用。

值得注意的是，N-乙烯基恶唑烷酮和N-乙烯基乙酰胺也与反应兼容，并以中等收
率得到产物10r-10s。

（来源：ACS Catal.）
根据控制实验和自由基钟实验结果以及以往的文献报告，作者提出了两种可能的镍（I/III）
催化循环机制（Scheme 5）。

Path I中反应由镍(I)物种（A）引发，其由镍(II)和原位产生的镍(0)
经归中反应所产生。

镍(I)物种与二烷基锌试剂反应，得到烷基镍络合物B。

B与二氟烷基溴经单电子转移途径生成二氟烷基自由基和镍(II)络合物C。

随后，二氟烷基自由基被N-乙烯基-2-吡咯烷酮捕获，产生新的烷基自由基。

借助于吡咯烷酮的羰基来螯合镍络合物C，新形成的烷基自由基与C的重组得到关键的中间体镍(III)络合物D。

最后，D经还原消除得到二烷基化产物并同时再生A。

或者，反应也可能由镍(II)引发（Path II）。

反应始于镍(II)物种与二烷基锌试剂经转金属化得到的C。

随后，C与新形成的烷基自由基E反应生成关键中间体D。

D经还原消除产生最终产物并释放镍(I)（A）。

A与二氟烷基溴反应生成二氟烷基自由基，其被N-乙烯基2-吡咯烷酮捕获，得到烷基自由基E并再生镍(II)。

（来源：ACS Catal.）
总结：作者发展了镍催化烯基酰胺的二氟烷基化-烷基化反应。

该反应条件温和，并且耐受各种二氟烷基溴化物和二烷基锌试剂。

考虑到该方案合成的简单性和实用性以及2-吡咯烷酮和二氟甲基基团在药物中的重要应用，此镍催化的串联过程在药物化学中将具有潜在的应用价值。