中药注射剂安全性再评价质量控制要点
中药注射剂再评价
1）2007年12月17日国家食品药品监督管理局印发中药、天然药物注射剂基本技术要求（国食药监注[2007]743号）/WS01/CL0055/27058.html….. 注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。
…..……………有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80％，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。
处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
……….（2）2009年01月14日吴浈副局长布置2009年药品安全监管工作重点/WS01/CL0050/35304.html……..要开展高风险类药品的再评价，现有的部分注射剂品种，尤其是一些地标升国标的品种，存在一定安全隐患，因此，计划陆续对注射剂类药品开展上市后的再评价。
……（3）2009年02月17日全国药品安全监管工作会议在广州市召开强化全过程监管对高风险类药品进行再评价/WS01/CL0050/35918.html…….2009年药品安全监管工作的重点主要有以下几个方面：……对高风险类药品开展再评价工作，消除产品安全隐患，此项工作将从注射剂类药品开始着手。
…….（4）2009年02月27日福建省出台《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》/WS01/CL0005/36158.html（5） 2009年06月22日国家食品药品监督管理局召开中药注射剂监督管理工作座谈会听取“两会”代表委员意见/WS01/CL0050/39153.html……中药注射剂安全性再评价工作从两方面同时展开：突出“全面控制”和“质量安全”，全面排查、最大限度的控制中药注射剂的安全性风险，对正在生产的中药注射剂品种和企业提出风险控制的要求和措施；对所有中药注射剂品种，要求企业修改完善药品说明书，增加安全性信息，主动召回有安全隐患的药品。
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则中药注射剂再评价指导原则引言:中药注射剂作为中药领域的重要代表之一，在临床应用中发挥着重要的作用。
然而，过去对于中药注射剂再评价指导原则的相关研究相对较少，导致临床上对于其应用的规范性和安全性存在一定的争议。
为了推动中药注射剂再评价工作的顺利进行，本文将围绕中药注射剂再评价的概念、目的、方法和意义展开深入探讨。
1. 中药注射剂再评价的概念中药注射剂再评价是指对已上市中药注射剂进行全面系统的再评估和再评价的工作。
它对于提高中药注射剂的质量和疗效，以及保障患者用药安全起到至关重要的作用。
2. 中药注射剂再评价的目的中药注射剂再评价的目的在于继续深入了解其药理学、药代动力学、药效学等方面的特点，全面掌握其临床应用的风险和效益，并为临床合理应用中药注射剂提供科学依据。
3. 中药注射剂再评价的方法中药注射剂再评价的方法包括体外实验研究、动物实验研究和临床实验研究。
在体外实验研究方面，可以通过药物化学分析、质量标准研究等方法对中药注射剂进行深入研究。
在动物实验研究方面，可以通过动物药理学实验、动物药代动力学实验等方法对中药注射剂的作用机制和药代动力学特点进行研究。
在临床实验研究方面，可以通过对患者进行临床观察和疗效评价等方法来评估中药注射剂的临床疗效和安全性。
4. 中药注射剂再评价的意义中药注射剂再评价的意义在于提高中药注射剂的临床应用水平，优化中药注射剂的配方和制剂工艺，提高中药注射剂的质量和安全性。
通过中药注射剂再评价的研究，可以对中药注射剂的疗效和安全性进行全面评估，为中医药的发展和临床应用提供科学依据。
个人观点和理解:中药注射剂再评价是推动中药注射剂发展的必要步骤之一。
在现代科技条件下，采用全面系统的方法对中药注射剂进行再评价，可以更好地了解其药理学特点、作用机制、疗效和安全性，进而促进其在临床应用中的规范化和科学化。
中药注射剂再评价也对于中医药的国际化发展具有重要意义，可以提高其在国际上的影响力和竞争力。
中药注射剂药品生产及质量控制要点
中药注射剂药品生产及质量控制要点附件:中药注射剂药品生产及质量控制要点本控制要点结合国家局《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》相关质量控制要点及基本技术要求～对上市中药注射剂再评价～特别是生产、质量重点控制环节的研究～提出基本要求。
中药注射剂生产企业应以提高中药注射剂的安全性、质量可控性及稳定性为目的～参考本要点～对上市中药注射剂进行再研究、再评价。
一、信息建档1.企业应按要求进行建立档案～做好信息上传工作。
2.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准或国家批准的一致。
3.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。
否则应提供相关的批准证明文件。
4.若生产工艺与“注射剂处方和工艺核查”意见不一致～应说明原因。
二、生产研究,一,原料1.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
无法定药品标准的原料应建立其质量标准～并附于制剂质量标准后～仅供制备该制剂用。
中药注射剂使用的中药材应为净药材。
如果标准中明确为饮片、提取物等～则其内控质量标准应包括含量、有害有毒物质、专属性鉴别等中药材相关质量要求。
2.应采取有效措施保证中药材质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等～建立相对稳定的1药材基地～并加强药材生产全过程的质量控制～尽可能采用规范化种植,GAP,的药材。
药材标准中包含多种基原的～应通过研究或比对方法～固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的～应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地的～应提供充分的研究资料～并保证药材质量稳定。
需要产地加工的～应固定或控制药材产地加工方法,清洗、加工及干燥等,,控制产地加工质量。
同时～应避免硫黄熏蒸等行为。
净药材处理:应通过验证研究～制订合理净药材处理、炮制方法,中药注射剂一般不应购进饮片投料。
确需要购进饮片投料～应有控制中药饮片生产企业质量保证措施～包括药材来源、饮片炮制方法及质量标准及要求等(药材要求同上)。
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则(试行)
附件6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）为科学、规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。
一、进入风险效益评价的基本要求风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果以及临床使用中发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综合权衡，做出评价结论。
中药注射剂应满足以下两个条件，方能进行风险效益评价。
（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。
（二）应完成以下几方面的研究内容：1．非临床安全性研究（1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安全性试验、可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。
（2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。
2．临床研究（1）临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，主要研究不良反应情况（如不良反应类型、不良反应的严重程度、不良反应影响因素等）及对特殊人群的影响。
以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和使用研究。
在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，需开展的干预性临床试验。
（2）中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。
上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。
未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。
二、风险效益评价重点（一）临床安全性评价重点主要对各相关研究内容和研究方法的科学性、结论的科学性进行评价。
中药注射剂质量控制包含内容
中药注射剂质量控制包含内容
中药注射剂质量控制包含以下内容：
1. 药材质量控制：对所使用的药材进行严格的质量控制，包括药材的来源、采集时间、采集部位、外观质量、性状特征、化学成分等。
2. 药材炮制工艺控制：针对不同的药材，制定相应的炮制工艺流程和参数，确保炮制过程中的温度、时间、湿度等条件控制合理。
3. 配方质量控制：中药注射剂的配方是根据药材的性能和功效确定的，要确保配方的准确性和合理性，避免使用错误或不合适的药材。
4. 生产工艺控制：中药注射剂的生产过程包括药材提取、过滤、浓缩、调制、灭菌等环节，各个环节需要进行严格的工艺控制，确保产品质量稳定。
5. 质量标准制定：制定中药注射剂的质量标准，包括理化指标、微生物检验、有害物质检测等，确保产品符合国家相关药典和标准的要求。
6. 质量检测：对中药注射剂进行全面的质量检测，包括外观检查、理化指标测定、微生物检验、药效评价等，确保产品的质量符合要求。
7. 质量控制记录：对中药注射剂的生产过程进行记录和归档，包括原材料采购记录、生产过程记录、质量检测记录等，以便进行追溯和质量管理。
8. 不良反应监测和评估：对中药注射剂的使用过程进行监测，及时掌握不良反应情况，并进行评估和分析，以改进和提高产品的安全性和有效性。
以上是中药注射剂质量控制的主要内容，通过对这些内容的严格控制和管理，可以确保中药注射剂的质量稳定和安全有效。
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
附件2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。
中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。
中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。
本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。
在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
二、质量标准研究评价应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
中药注射剂安全性问题及对策
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
中药注射剂的质量控制
(5)含量限度表示法：含量测定均以标示量的上下 限作为合格范围。 毒性药物：必须制定该药有毒成分的限量。 化学药品：单独测定含量，由总固体中扣除。 净药材及半成品：其含量均应控制一定范围，与 成品的含量相适应。必要时三者均需订出指标。 以保证处方的准确性及成品的质量稳定。
二、中药注射剂的质量问题讨论 中药注射剂是一种较好的速效制剂，但 常存在以下问题。 (一)澄明度问题 现象：灭菌后、贮藏中产生浑浊、沉淀或 乳光等。 原因及解决办法如下：
3．热处理冷藏：高分子胶体杂质加热灭菌或放置 中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。 4．选用增溶剂、助溶剂与助滤剂：有效成分水溶 解度小，经灭菌放置可能部分析出。 加增溶剂或助溶剂等改善。 助滤剂(活性炭、滑行粉、滤纸浆等)消除乳光。 5．采用超滤技术：除去药液中大分子杂质，有效 成分较其他精制方法损失少。
第七节 输液剂与血浆代用液
一．输液剂的特点与种类 1.定义：输液剂系指由静脉滴注方式输入体内的大 剂量注射液。 2.作用与特点： 作用：全静脉营养、抢救危重和急症病人。 用于纠正体内水和电解质代谢紊乱；恢复和维持 血容量以防治休克；用以扩充血容量、稀释毒素、 促使毒物排泄；调节体液酸碱平衡；补充营养、 热量和水分。 特点：起效迅速，血药浓度稳定，避免高浓度药 液静推对血管刺激
3）胶体类输液 也称血浆代用液。系指与血浆等渗及有近似粘 度的胶体溶液；分子较大，不易透过血管壁，在 血中较长时间维持血压和增加血容量，以防休克。 但不能代替全血应用.（见“六”）
二．质量要求 (1)适宜的PH：一般控制在4—9之间。过高碱中毒， 过低酸中毒。 (2)适宜的渗透压。等渗或偏高渗，除个别特殊病 例外不得配成低渗溶液。 (3)澄明、无菌、无热原反应、 (4)应无毒性、不引起血象异常变化，不得溶血、 过敏和损害肝肾功能等 (5)不得添加任何抑菌剂。
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办[2009]359号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，国家局下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）。
为进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作，现就有关事项通知如下：一、全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（附件1）（以下简称《质量控制要点》）。
中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。
中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查，并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。
企业经自查不能控制产品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。
自查结束后，中药注射剂生产企业应将自查整改结果报所在地省级药品监督管理部门。
中药注射剂生产企业应指定专门机构或人员，负责药品不良反应报告和监测工作，对发生的药品不良反应和质量投诉，要及时分析调查，发现存在安全隐患的药品应主动召回，确保临床用药安全。
中药注射剂生产企业应当按照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，结合卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药局《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》（卫医政发〔2008〕71号），尽快完善药品说明书的用法、不良反应、注意事项和配伍禁忌等项内容，指导临床合理用药，降低临床使用风险。
各省（区、市）药品监督管理部门要积极组织本辖区中药注射剂生产企业做好生产及质量控制环节的风险排查工作。
要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。
中药注射剂药品生产及质量控制要点
中药注射剂药品生产及质量控制要点附件:中药注射剂药品生产及质量控制要点本控制要点结合国家局《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》相关质量控制要点及基本技术要求～对上市中药注射剂再评价～特别是生产、质量重点控制环节的研究～提出基本要求。
中药注射剂生产企业应以提高中药注射剂的安全性、质量可控性及稳定性为目的～参考本要点～对上市中药注射剂进行再研究、再评价。
一、信息建档1.企业应按要求进行建立档案～做好信息上传工作。
2.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准或国家批准的一致。
3.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。
否则应提供相关的批准证明文件。
4.若生产工艺与“注射剂处方和工艺核查”意见不一致～应说明原因。
二、生产研究,一,原料1.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
无法定药品标准的原料应建立其质量标准～并附于制剂质量标准后～仅供制备该制剂用。
中药注射剂使用的中药材应为净药材。
如果标准中明确为饮片、提取物等～则其内控质量标准应包括含量、有害有毒物质、专属性鉴别等中药材相关质量要求。
2.应采取有效措施保证中药材质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等～建立相对稳定的1药材基地～并加强药材生产全过程的质量控制～尽可能采用规范化种植,GAP,的药材。
药材标准中包含多种基原的～应通过研究或比对方法～固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的～应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地的～应提供充分的研究资料～并保证药材质量稳定。
需要产地加工的～应固定或控制药材产地加工方法,清洗、加工及干燥等,,控制产地加工质量。
同时～应避免硫黄熏蒸等行为。
净药材处理:应通过验证研究～制订合理净药材处理、炮制方法,中药注射剂一般不应购进饮片投料。
确需要购进饮片投料～应有控制中药饮片生产企业质量保证措施～包括药材来源、饮片炮制方法及质量标准及要求等(药材要求同上)。
浅谈中药注射剂安全性评价与关键技术
浅谈中药注射剂安全性评价与关键技术标签：中药注射液；不良反应；安全评价人们使用药物治疗疾病，所用的药物往往不止一种，而经常是2～3种药物同时使用，或者混合使用，不同的药物混合在一起，由于它们各自的理化性质不同，容易产生对患者不利的影响。
通过对近年来临床关于中药注射剂不良反应的报道，归纳出以下导致不良反应发生的原因。
1中药注射剂不良反应的成因1.1中药注射剂内在质量不稳定中药在我国的运用有着悠久的历史渊源，中药的品种及化学成分极其复杂，由于中药原材料受产地、土质、气候等条件影响，使得中药材的质量存在不稳定性。
从而使运用现代工艺加工生产的中药注射剂，在制备工艺方面产生诸多影响因素，而且各个厂家的不同制备工艺生产的中药注射剂，由于纯度不同含量差异，往往导致不良反应的发生，以至于其中的原因也较为复杂。
例如某些含有动植物蛋白成分的中药注射剂，可直接致人过敏；某些小分子化学物质半抗原，则需要与人体蛋白质结合，才能使人致敏。
1.2中药注射剂使用不规范有些中药注射剂的不良反应，是由于使用不规范而造成的。
例如配伍不当、加药方式错误、输液速度控制失当等。
不同的药物混在一起时发生物理性质的变化，如析出、分离等。
在这种情况下，药物的原来物理性不再存在，其疗效也就受到影响。
有些配伍不当会产生药物沉淀，而沉淀现象往往容易被忽视，使用后易引起患者输注部位血管堵塞，导致过敏，严重者会造成心、肝、肾等器官的损害。
1.3中药注射剂质量标准混乱由于中药种类、适应症、疗效期限及生产厂家等众多原因，使得中药注射剂没有形成统一的技术指导标准，致使在众多的注射剂中，部分标准品测定中的有效成分，在其他同样的品种中却测不到标准品的成分，甚至有些品质缺少原料标准。
1.4患者个体差异患者个体差异性亦是造成不良反应发生的因素之一。
过敏反应的发生，个体间差异很大。
有些过敏体质的人，会对很多抗原物质产生过敏，因而过敏反应发生与否，机体的反应性起着决定性作用。
中药行业的中药注射剂质量标准与评价
中药行业的中药注射剂质量标准与评价中药注射剂是指以中药为原料，通过现代制药技术制成的注射剂剂型。
由于其方便使用、迅速吸收、疗效明显等优点，中药注射剂在临床上得到广泛应用。
然而，中药注射剂的质量标准与评价成为中药行业的重要议题。
1. 中药注射剂的质量标准1.1 成分含量标准中药注射剂的主要成分是从中药提取的活性成分。
因此，质量标准中应明确各活性成分的含量范围，并确保稳定性和一致性。
1.2 微生物限度标准注射剂的微生物限度是保证注射剂安全使用的重要指标。
标准中应规定不同微生物指标的限制值，如菌落总数、大肠菌群、霉菌、沙门氏菌等。
1.3 必要的辅料规定中药注射剂中含有一些辅料，如溶剂、防腐剂等。
质量标准应规定这些辅料的使用范围和合理限量，以确保注射剂的安全性和稳定性。
2. 中药注射剂的质量评价2.1 化学评价化学评价是评估中药注射剂质量的重要手段之一。
通过对注射剂中活性成分的定量分析，判断其含量是否符合标准，验证注射剂的质量合格性。
2.2 生物活性评价中药注射剂的主要作用是治疗疾病，因此生物活性评价非常重要。
通过动物试验或体外实验，评估中药注射剂的药效和安全性，确保其疗效准确可靠。
2.3 安全性评价中药注射剂的安全性评价是保证患者用药安全的关键。
评价应包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等，以全面评估中药注射剂的安全性。
2.4 稳定性评价中药注射剂的稳定性评价是评估其贮存期间质量变化的重要依据。
评价应包括物理性质、化学性质、微生物污染等方面，确保中药注射剂长期贮存安全有效。
中药行业需要建立科学合理的中药注射剂质量标准与评价体系，以确保中药注射剂的质量稳定和治疗效果的可靠性。
只有通过规范的质量标准和科学的评价方法，中药注射剂才能更好地发挥疗效，保障患者的用药安全。
中药注射剂的安全性如何把控
中药注射剂的安全性如何把控中药注射剂是现代中医药创新与发展的成果之一，它在一些疾病的治疗中发挥了重要作用。
然而，随着其应用的日益广泛，安全性问题也备受关注。
那么，如何把控中药注射剂的安全性呢？首先，要从原材料的质量抓起。
中药注射剂的原材料多为中药材，其质量的优劣直接影响到最终产品的安全性。
中药材的来源、种植、采集、加工、储存等环节都可能存在影响质量的因素。
例如，种植过程中使用的农药、化肥，采集时的季节和方法，加工过程中的温度、湿度控制，储存时的环境条件等，如果把控不当，都可能导致中药材中残留有害物质，或者有效成分的含量发生变化。
因此，建立严格的中药材质量标准和检测体系至关重要。
对于中药材的来源要进行严格的追溯，确保其来自合法、规范的种植基地或采集渠道。
同时，加强对中药材种植、采集、加工等环节的监管，提高从业人员的质量意识和规范操作水平。
其次，生产工艺的优化和标准化是保障中药注射剂安全性的关键。
生产过程中的提取、分离、纯化、制剂等环节，都需要科学合理的工艺参数和严格的操作规范。
提取方法的选择应能最大程度地提取有效成分，同时尽量去除杂质和有害物质。
分离和纯化工艺要能够有效地分离出目标成分，减少其他成分的干扰。
制剂过程中，要保证药物的稳定性、溶解性和生物利用度等。
此外，生产企业应加大对生产设备的投入和更新，采用先进的生产技术和自动化控制手段，减少人为因素对产品质量的影响。
同时，要建立完善的质量管理体系，对生产过程中的每一个环节进行严格的监控和检测，确保产品符合质量标准。
再者，加强质量检测和监控是把控中药注射剂安全性的重要手段。
质量检测不仅要包括对原材料的检测，还要包括对生产过程中间产品和最终产品的检测。
检测项目应涵盖有效成分的含量测定、杂质检查、微生物限度检查、热原检查、异常毒性检查等。
采用先进的检测技术和方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，提高检测的准确性和灵敏度。
除了企业内部的质量检测，还应加强药监部门的监督抽检和市场监测。
中药注射剂安全性再评价总体指导原则
中药注射剂安全性再评价总体指导原则一、中药注射剂的起源中药注射剂不同于化学药，目前国内的化学药大多数都是仿制药，其安全性和有效性已经在国外的前期研究和大量应用中充分得到了证明，而且其成分多单一明确，质量容易控制。
中药注射剂则是诞生于特殊的历史环境中，在抗战时期为了满足战时需要而自主开发的，在当时的确解决了燃眉之急，并在此后大量的开发并用于临床，而关于中药注射剂的基础研究和临床研究却远远不足，也没有国外的研究数据可以借鉴。
然而目前市场上的中药注射剂大多数是在上世纪七八十年代由各省市的卫生部门在上市门槛低的情况下批准上市的，虽然自从国家食品药品监督管理局(SFDA)成立后，抬高了技术审评和上市门槛，并制定了管理办法，但是之前地方药监部门批准的中药注射剂却在临床上大量使用，这其中有自主研发值得保护的中药品种，也有大量质量不可控的品种。
二、国家对中药注射剂出台的监管办法中药注射剂的严重不良事件，近年不时有所发生，如鱼腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、黄双连注射液等，其安全性受到各界的广泛关注，政府有关部门为此出台了一系列管理办法和措施。
早在2006年初，全国政协的20位医药卫生界委员就联合提出了《应当重视中药注射剂上市后再评价》的方案。
之后，政府有关部门于2007年到2011年期间先后发布了一系列对中药注射剂研发及上市后再评价的管理办法。
这些管理办法和措施的出台无疑对提高中药注射剂的安全性和公众安全使用中药注射剂具有十分重要的实际意义。
国家关于中药安评的管理文件停止在2011年4月份，之后没有再发布官方正式的文件通知。
三、中药注射剂安全性再评价开展的紧迫性及必须性2009年7月21日，国家局副局长吴浈在“中药注射剂安全性再评价电视电话会议”上的讲话，再次强调了中药安评开展的紧迫性及必要性：“据统计，1999～2006年，全国中药注射剂市场年平均增长率超过30%，2008年销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占了其中的六种。
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则2.安全性再评价应基于国家相关法规和药品监管部门制定的指导原则进行。
必须遵守相关法律法规以及药品质量标准和生产工艺规范，确保中药注射剂的生产符合标准和要求。
3.安全性再评价应综合考虑临床实际情况进行。
中药注射剂的使用应严格按照适应症和用法用量的要求，避免出现不良反应和严重不良事件。
4.安全性再评价技术应包括体内外实验和临床研究相结合的方法进行。
通过体内外实验可以评估中药注射剂的毒性、药动学、代谢过程等特征，而临床研究可以评估其安全性、有效性和临床应用情况。
5.安全性再评价技术应包括多个方面的评价指标。
除了评价中药注射剂的毒性和药代动力学特征外，还应考虑中药注射剂的溶解度、稳定性、不良反应和药物相互作用等方面的评价。
1.生产工艺评价应基于药品生产的质量管理体系进行。
必须有完善的质量管理制度和操作规程，确保中药注射剂的生产过程符合标准和规范。
3.生产工艺评价技术应综合考虑中药注射剂的特点和实际情况进行。
中药注射剂的特点包括溶解度低、不稳定等，因此需要特殊的生产工艺和设备来确保药物的质量和稳定性。
4.生产工艺评价的结果应包括中间产品和最终产品的质量分析。
必须对中间产品和最终产品进行全面的质量分析，包括药物成分的含量、溶解度、稳定性等方面的分析。
5.生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新。
由于生产工艺和设备可能发生变化，因此生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新，以确保中药注射剂的质量和安全性。
总之，中药注射剂安全性再评价和生产工艺评价是确保中药注射剂质量和安全的重要措施。
在进行评价时，应遵守相关法律法规和标准，综合考虑中药注射剂的特点和实际情况，采用多种评价指标和方法，定期进行更新和验证，以确保中药注射剂的质量和安全性。
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
中药注射剂安全性再评价质量控制要点附件1：中药注射剂安全性再评价质量控制要点中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。
按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。
一、原料1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。
处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。
3.应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。
二、辅料及包装材料1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。
包装材料应与批准的一致。
2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。
3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。
应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。
必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。
4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。
三、生产工艺1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。
中药天然药物注射剂质量控制的研究与评价
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与安全性有关的质量控制
➢ 有机溶剂残留量的检测： 注射剂的制备工艺过程中使用的有机溶 剂，如：醋酸乙酯、正丁醇、氯仿等 应除尽，并要对有机溶剂残留量进行 研究，建立检测方法，列入质量标准 中，规定不得检出。
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定性、定量控制
➢ 鉴别研究： 原则上应对处方中各药味进行鉴别研究， 选定专属、灵敏、快速、简便、重现 性好的方法作为鉴别项目，列入质量 标准。
➢ 以药材制成的单方、复方注射剂占多 数。以有效成分、有效部位制成的注 射剂较少。
➢ 主要问题：立题依据不足、工艺中使 用有毒溶剂、附加剂依据不足、安全 性检查项目缺乏、指纹图谱达不到控 制质量的目的等等。
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二、质量控制研究与评价 要点及案例分析
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• 立题研究 • 原料 • 辅料 • 半成品的质量控制 • 与安全性有关的质量控制 • 定性、定量控制 • 含蛋白质、多糖注射剂的质量控制 • 指纹图谱
常见问题：附加剂的使用依据不足，未提供 附加剂选择的试验研究资料。
如：依地酸二钠的使用、聚氧乙烯蓖麻油的 使用、PVP的使用等。由于依地酸二钠可与 钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少， 静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降， 因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂 中依地酸二钠的用量。
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定性、定量控制
➢ 以有效成分或有效部位为组份的注射剂含量 均以标示量的上下限范围表示；以药材为组 份的注射剂含量建议以含量幅度表示。
➢ 含有毒性药味时，必须制定有毒成分的限量 范围。
➢ 对含量测定方法的研究除理化方法外，也可 采用生物测定法或其它方法。
中药注射剂质量评价和质量控制
原药材-中间体-成品 相关性分析
成分含量分析
分析方法： HPLC-DAD UV-Vis AAS/ICP-MS 氨基酸分析
生产过程分析
1.现行工艺 2.工艺控制点设计 3.全程采样分析 4.合理化改造工艺
中药生产过程智能控制系统 简介
2008年，在药品不良反应统计中， 变态反应
化学药品占86.1%，中成药占
后遗效应
13.2%，生物制药占0.74%。
继发效应
从数据上看，中成药发生不良
特异质反应
反应的比例远低于化学药品；
“三致”（致癌、致畸、
作为中成药一部分的中药注射
致突变）作用。
剂的不良反应的比例，更是低
于化学药品。
中药注射液不良反应
据国家药品不良反
应监测中心统计， 在收到的药品不良 反应病例报告中， 中药注射剂的不良 反应／事件病例报 告占中药不良反应 病例报告的72.64%， 其中严重不良反应 ／事件报告占中药 严重病例报告的 76.57%。
注
其他 剂型
射
剂
严重不良反应
其他
中药不良反应统计
中药注射液不良反应原因探析
药物固有属性 临床用药不当 特异性体质
查 指
谱量 留标
“
智能化控制
质
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量
红动
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参
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化
数在实 远
”线时 程
控检控 控
制测制 制
指导和监控中药生产全过程 提高中药质量稳定性、安全性
清开灵注射液综合质量评价体系 的建立及应用
• 清开灵注射液指纹图谱质量控制体系 • 清开灵多指标成分定量质量控制体系 • 清开灵注射液生产工艺控制体系 • 薄层鉴别、总氮量、总固体量、灼烧残渣
中药注射剂安全性再评价质量控制要点审查表
附：
重点验证目录
1、注射用水系统验证资料，包括系统清洁和灭菌验证。
2、空调净化系统验证资料及最近一次高效过滤器更换记录，高效过滤器购买发
票。
3、工器具、洁净服清洗灭菌验证资料。
4、灌装间内人员行为规范及洁净级别动态监测数据。
5、灭菌柜的全部验证资料（包括工器具、洁净服用灭菌柜）。
6、企业使用的所有型号的0.22µm除菌过滤生产厂家说明书、除菌效果验证资料、
亲水性和疏水性除菌过滤器清洗灭菌验证资料及SOP、完整性测试SOP。
7、配液灌装系统清洁灭菌验证资料及SOP。
8、药用炭活化效果验证及浓配脱碳前后除热源相关验证资料。
9、灌装前药液微生物污染水平测试及耐热菌分离研究资料。
稀配结束至灌装结束
的时间控制参数。
10、成品无菌检验用样品取样SOP
11、无菌方法学验证资料。
12、热源检查用家兔灵敏度试验SOP及热源检查SOP
13、提取物进入洁净生产区外包装清洁验证资料及SOP
14、安瓿或玻璃输液瓶的清洗、灭菌（除热源）的验证资料及SOP
15、工艺验证资料，包括灭菌工艺验证和SAL值。
16、成品密封性（检漏）SOP及验证资料。
17、超滤器验证资料。
还应包括清洁灭菌验证及周期确定，过滤效果验证。
18、药品说明书原件（加盖公章）。
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附件1：
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
(征求意见稿)
按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。
中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。
一、原料
1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2．应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地
的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。
处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。
3．应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。
二、辅料及包装材料
1．中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。
包装材料应与批准的一致。
2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。
3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。
应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。
必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。
4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。
三、生产工艺
1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】
相违背。
否则应提供相关的批准证明文件。
2．中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。
关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。
3．生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。
4．法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。
5．生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。
应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。
6．如采用超滤等方法去除注射剂中的大分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品有效成分，并明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。
可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。
7．注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。
应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。
四、质量检测
应根据注射剂质量控制的需要，结合质量及基础研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
1．质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点，并尽可能全面反映药品的质量状况。
2．检测方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学验证，符合相应要求。
3．检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。
此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。
对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未
检出的大类成份，应建立排除性检查方法。
挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。
必要时，应建立大分子量物质检查项。
4．应建立中药注射剂的指纹图谱，并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。
指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。
注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检出不同大类成份的要求。
5．多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。
含有多种大类成分的，一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。
含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。
6．以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准，质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。
五、稳定性考察
应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。
应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。