卵巢癌发病新说及治疗进展

卵巢癌发病新说及治疗进展
卵巢癌是女性生殖器官三大癌症之一，发病率排第三位，但病死率摆在首位。

由于其病因不明，早期缺乏典型症状和成熟的早期诊断,有”两个70%”:超过70%的患者诊断时为晚期,大约70%的患者2年内复发,治愈率较低,5年生存率低于20％。

因此，近年来国内外众多学者致力于卵巢癌研究，对卵巢癌的细胞起源、分级分型和治疗产生了较大变化，已经取得了肯定的研究成果。

标签：卵巢癌；二元论模型；卵巢外起源；治疗
1 卵巢癌新说
1.1发病模式新说卵巢癌的”二元论模型”理论[1]，将卵巢癌分为I型和Ⅱ型，而I型癌与Ⅱ型癌的发生是由不同的遗传学物质改变所决定的。

卵巢I型癌：I型癌在病理形态上具有连续性。

起病缓慢，常有前驱良性卵巢肿瘤，经历特定基因突变为交界性肿瘤，然后发展成低级别恶性肿瘤。

对化疗不敏感，但病情发展经过缓慢，发病时临床期别早，预后较好。

致I型癌发病的突变基因因组织学类型的不同而不同①低级别浆液性癌，很少发生P53的突变，大约60%的病例发生BRAF、KRAS、ERBB2的突变。

②低级别子宫内膜样癌，多发生Wnt信号途径的突变：CTNNBl、PTEN、PIK3CA 的突变[2]。

③透明细胞癌，是唯一发生PIK3CA激活突变的肿瘤[3]。

④黏液性癌，超过50%的病例发生KRAS突变。

并有研究发现，BRAF或KRAS突变是低级别卵巢癌前的突变，交界性肿瘤中即可检测到，而在良性肿瘤中不显示。

卵巢Ⅱ型癌：Ⅱ型卵巢癌对化疗敏感，无前驱演化过程，病情发展经过迅速，转移快，预后较差。

Ⅱ型癌在分子遗传、形态学上具有一定的共性，均具有乳头状、腺样或实性结构，并可发现胞浆透亮的肿瘤细胞；突变基因多发生P53的突变，很少发生BRAF、KRAS、ERBB2、CTNNBl、PTEN、PIK3CA的突变。

即I型癌和Ⅱ型癌细胞起源可相同，若BRAF或KRAS发生突变，肿瘤将由良性、交界性逐步进展为I型癌（低级别癌）；而若P53发生突变，则迅速启动癌变，经过短暂上皮内癌过程，即发展为Ⅱ型癌（高级别癌），充分体现了肿瘤的异质性。

1.2 细胞外起源新说上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤85~90%，一直认为其来源于卵巢生发上皮，生发上皮来源于体腔上皮。

但近年来，有学者提出”大多数上皮性卵巢癌实际为继发性肿瘤，起源于卵巢以外脏器细胞，组织学类型不同，肿瘤的起源、发病机制不同”的新说：漿液性癌细胞起源于输卵管上皮，子宫内膜样癌与透明细胞癌均起源于异位子宫内膜，黏液性肿瘤及勃勒那氏肿瘤均起源于输卵管一间皮联合处的微小移形细胞。

2 卵巢癌治疗
关于卵巢癌治疗，现治疗要点仍是手术为主、化疗为辅。

根据临床经验总结，对手术的规范性和彻底性，以及手术与化疗的合理配合提出新要求。

尽管如此，70%的卵巢癌患者5年内死于肿瘤复发及化疗耐药，为此，学者通过除手术及放化疗传统治疗之外其他方法治疗能延长患者生命。

2.1手术治疗
2.1.1早期卵巢癌的全面分期手术和再分期手术：2013NCCN指南指出：”卵巢癌分期手术治疗方案为剖腹探查+全子宫及双附件切除术+全面的分期手术，包括盆腔及腹主动脉旁淋巴结+大网膜+阑尾切除。

但对有生育要求的年轻患者，经过患侧附件切除+全面的分期手术，确定肿瘤局限于一侧卵巢时(ⅠA 或ⅠC)，所有分化，都可以保留子宫和健侧附件以保留患者的生育功能”。

崔恒[4]等提出对疑似I期的卵巢癌患者，尤其是可能不需要化疗的低、中危患者或疑有残余病灶的患者，初次手术未能做到全面分期，应该考虑再分期手术，实现全面分期。

2.1.2晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术Ⅱ~ Ⅳ期患者需行肿瘤细胞减灭术，该术式可能包括盆腹腔各脏器的全部或部分切除，甚至可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等Ⅳ期卵巢癌的手术。

要求尽力切除可见的肉眼病灶，达到残留病灶直径<1 cm。

近年来，随着对肿瘤细胞减灭术作用认识的提高和手术技巧进步，肿瘤细胞减灭术的满意率平均可达45．5％~62．5％．甚至有报道由妇科肿瘤专家进行的肿细胞减灭术满意率能达到9l％[5]，因而有学者提出应由满意的肿瘤细胞减灭术(能达到75％以上）的医疗机构接诊晚期卵巢癌患者。

2.1.3新辅助化疗后肿瘤细胞减灭术对不适合接受手术的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，可先行”新辅助化疗”后行”初次间歇性肿瘤细胞减灭术”。

有资料显示新辅助化疗后3年生存率为80.4%，5年生存率为58.8%，近期有效率达100%[6]。

对经过”基本术式”即切除至少双侧附件及全部或部分大网膜后的Ⅱ～Ⅳ期患者，可以化疗3~6个疗程后进行彻底的肿瘤细胞减灭，称为”间歇性肿瘤细胞减灭术”。

”间歇性肿瘤细胞减灭术”是否延长患者的生存尚无定论。

2.2化疗化疗是基于铂类为主联合化疗,铂和紫杉醇为一线化疗方案黄金方案，常用的静脉化疗,也可以使用静脉腹腔化疗。

有些学者提出：腹腔化疗能与肿瘤细胞直接接触,提高局部药物浓度,以杀死肿瘤细胞；腹腔用药有不先经肝脏代谢、增加并延长药物直接接触肿瘤、干扰腹腔内环境药效及时间；术后腹腔化疗，腹腔化疗可以通过微淋巴管的药物吸收起到抗肿瘤作用[7]，故腹腔内化疗结合静脉化疗已成为卵巢癌术后辅助治疗理想的治疗途径，可以延长患者的生存时间。

2.3放射治疗卵巢癌具有种植转移特性，放疗的辐射范围必须包括一些正常组织，其副作用是持久的和不可逆转的，且多数卵巢癌对放疗不敏感，因此,放射治疗仅用于姑息性、局部治疗很晚期、复发性或难治性卵巢癌[8]。

2.4卵巢癌激素治疗卵巢癌为激素依赖型肿瘤[9]，激素治疗对于晚期或复发性卵巢癌患者有一定疗效，而且毒性反应小，可作为卵巢癌的巩固治疗。

下丘脑一垂体一卵巢轴释放类固醇激素及其受体在卵巢癌的发生和发展起着重要的作用[10]：促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）和拮抗剂（如亮丙瑞林）对治疗难治性卵巢癌有一定疗效。

Saleh-Abadv[11]等最近发现一种新的GnRHa．对卵巢癌细胞增殖有抑制作用。

最近的研究表明,米非司酮作为抗孕激素药物，对卵巢癌的治疗也有影响，Freeburg等[12]发现，低剂量米非司酮可抑制卵巢癌细胞生长．高剂量可诱导细胞凋亡，且与细胞对铂类敏感性无关。

Niwa等予化疗联合醋酸甲羟孕酮结果发现，能延长无进展生存期和总体生存期，改善预后。

2.5 靶向治疗所谓靶向治疗是指针对肿瘤组织与正常组织的区别给予特定的治疗，从而达到更好的疗效和减少不良反应，成为传统手术治疗和化疗的有力补充，成为当今卵巢癌治疗的新趋势。

2.5.1单克隆抗体(Mab)治疗肿瘤细胞表面存在一些与正常细胞不同的抗原及受体。

应用单克隆抗体靶向给予抗癌药物能够特异性结合肿瘤表面分子、抑制肿瘤血管生成、阻滞肿瘤的生长和转移；形成抗原一抗体复合物，引起抗独特型抗体的免疫反应应答，增强治疗的针对性，减少治疗的全身毒性。

抗血管内皮生长因子(VEGF)的单抗-贝伐珠单抗应用在卵巢癌的治疗中明显的抗肿瘤功效和较低的毒性[13]。

抗表皮生长因子受体(EGFR)的)的单抗-帕妥珠单抗对多多重治疗失败的卵巢癌的耐受性良好，无进展生存显著延长[14]。

CAl25单克隆抗体-鼠源性单克隆抗体通过特异性地结合CAl25抗原介入免疫应答反应，形成免疫复合物，从而抑制肿瘤生长，秦清荣[15]认为CAl25单克隆抗体给卵巢癌术后复发及化疗耐药患者的治疗带来新的希望。

2.5.2基因治疗①抑癌基因．P53基因是一个重要的肿瘤抑制基因，在肿瘤细胞内转导野生型P53能诱导肿瘤细胞停滞、促进其凋亡、抑制肿瘤血管生长，还能通过细胞转导和免疫调节功能发挥”旁观者效应”杀灭肿瘤细胞。

PTEN基因是新发现的抑癌基因，具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶两种活性，能抑制丝氨酸／苏氨酸激酶Akt活性，进而上调细胞生长周期的激酶生长因子P27Kipl，干扰细胞生长信号，阻滞细胞于G，期，诱导细胞凋亡，卉娟等[16]证实PTEN基因可逆转对顺铂耐药的人卵巢癌细胞。

②自杀基因自杀基因治疗的原理是将一些病毒或细菌基因组中的特殊的转换酶编码基因导入肿瘤细胞，特殊的转换酶使对正常细胞无毒或低毒性的药物前体在肿瘤细胞中转变为具有杀伤作用毒素，特异性地杀死肿瘤细胞。

目前，单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)／更昔洛韦(GCV)自杀基因系统和CD／5一氟尿嘧啶(5一FU)自杀基因系统研究较多，联用两个自杀基因，利用其互补性，对卵巢癌细胞杀伤作用最佳。

③多重耐药(MDR)基因：大约50%到70%的卵巢癌有多重耐药性。

抑制MDRl的表达，可增加肿瘤细胞内化疗藥物浓度，也可增加细胞对药物的敏感性[17]。

Rein等[18]证实以腺病毒为载体的AD5／3MDRlEl对化疗耐药的卵巢癌细胞有明显的溶瘤作用，与紫杉醇合用效果更佳。

④免疫基因：临床试验证实肿瘤反应性T细胞治疗卵巢癌的安全性，白细胞介素24基因对多种晚期肿瘤都具有作用；Anwer等证实患者肿瘤内注射IL-12的DNA疫苗后，肿瘤缩小30％以上；病毒载体疫苗比DNA疫苗
的表达量要高，引起炎性信号，有效激发免疫反应。

虽然，上述新学说还有争议，治疗成果还需进一步研究和试验，但是对于卵巢癌的预防、治疗提供了一个新的想法和方向，期待有更令人鼓舞的研究成果，降低卵巢癌发病率、死亡率。

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