残留溶剂测定法
残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程
文件类别：技术标准 1/12文件名称残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程文件编号：09T-I626-01 起草人审核人批准人日期：日期：日期：颁发部门：质量管理部生效日期：分发部门：质量控制科1. 目的：建立残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。
2. 依据：2.1.《中华人民共和国药典》2010年版二部。
3.范围：适用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。
4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。
5.正文：5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
5.2. 本法照气相色谱法（附录ⅤＥ）测定。
5.3. 色谱柱5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（ 65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（ 65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
5.3.1.4. 弱极性色谱：柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。
文件名称：残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程文件编号：09T-I626-01 分发部门：质量控制科5.3.2. 填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法是一种用来检测制剂中溶剂残留量的方法，是一个了解成品有效性和安全性的重要步骤。
主要用于检测制剂中残留的有毒、有害及挥发性物质，以评估制剂的质量标准。
溶剂残留量的检测方法主要包括以下几种：
1. 热重法
利用热重仪，在不同的温度下测定溶剂残留物的热重比，来测定残留物的量。
这种方法能够进行溶剂残留量的快速检测，但受温度的影响，精度较低。
2. 薄层色谱法
利用色谱层析仪，将溶剂残留物分离，并通过光度计测定各组分的含量，据此检测溶剂残留量。
可以同时测定多种溶剂残留量，准确度较高。
3. 气相色谱法
利用气相色谱仪，将溶剂残留物分离，然后通过测定检测的色谱图上各个峰的强度，据此检测溶剂残留量。
这种方法测定的结果准确，能够快速检测溶剂残留量，但设备昂贵，耗时长。
4. 比重法
利用比重计，测定溶剂残留物的比重，来检测残留物的含量。
这种方法检测速度快，耗时短，但精度较低，仅适用于少量溶剂。
5. 滴定法
通过对溶剂残留物进行滴定，用一定量的滴定液，测定溶剂残留物的含量，从而检测残留物的含量。
这种方法的准确度较高，但耗时较长，不适用于大量溶剂。
6. 气溶胶质谱法
利用气溶胶质谱仪，测定溶剂残留物的含量，从而检测残留物的含量。
这种方法测定的结果准确，耗时短，但设备价格昂贵，不适用于小规模检测。
以上就是溶剂残留量的检测方法，不同的检测方法具有不同的优势和劣势，根据实际需要，选择适合的检测方法来检测溶剂残留量，以保证制剂的质量标准。
残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法可以分为物理方法和化学方法两类。
物理方法主要包括挥发残留溶剂的测定和溶剂吸附法两种。
挥发残留溶剂的测定是通过检测样品中溶剂挥发出的量来判断残留溶剂的浓度。
一般通过密封容器存放一定时间后，采集容器内气体中的溶剂来分析溶剂的含量。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法和红外光谱法等。
这些方法具有快速、准确、灵敏的特点，但只适用于有挥发性的溶剂。
溶剂吸附法是将样品暴露在吸附材料上，利用吸附材料对残留溶剂的吸附能力，测定残留溶剂的浓度。
常用的吸附材料包括活性炭、硅胶和分子筛等。
吸附后可以使用热解吸法或溶剂脱附法获取溶剂，并通过气相色谱法进行分析。
这种方法具有灵敏度高、可靠性好的特点，适用于大多数挥发性和非挥发性溶剂的检测。
化学方法主要包括化学分析法和荧光染料法两种。
化学分析法是通过化学反应来检测溶剂存在和浓度。
常用的方法包括滴定法、化学比色法、荧光光谱法和原子吸收光谱法等。
这些方法具有操作简单、成本较低的特点，但对于复杂样品和微量溶剂的检测需要使用高灵敏度的仪器。
荧光染料法是一种特殊的化学方法，通过荧光染料与溶剂反应产生荧光信号来检测溶剂的存在和浓度。
这种方法具有灵敏度高、准确性好的特点，适用于微量溶剂的检测。
常用的荧光染料包括蒽醌、萘乙酰胺和二苯基氧化铯等。
使用荧光光谱仪来测定荧光信号的强度，可以得到溶剂的浓度。
除了上述的常规检测方法，还可以利用仪器设备进行残留溶剂的检测。
气相色谱质谱联用仪（GC-MS）是一种常用的仪器设备，可以同时进行溶剂的分析和鉴定。
它通过气相分离技术将混合物分离，然后通过质谱仪得到相应化合物的质谱图，从而鉴定溶剂的类型和浓度。
这种方法可以很快、准确地检测溶剂的残留，广泛应用于工业生产中。
总之，残留溶剂的检测方法多种多样，选择合适的方法需要考虑溶剂的特性、样品的状况、实验室设备和经济成本等因素。
通过科学合理的检测方法，可以有效地控制和监测残留溶剂的浓度，保障生产和环境的安全。
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法_概述及解释说明
顶空气相色谱测定有机溶剂残留法概述及解释说明1. 引言1.1 概述顶空气相色谱测定有机溶剂残留法（简称顶空法）是一种常用的分析技术，广泛应用于工业生产和环境监测领域。
该方法通过将样品中的有机溶剂在升温下转化为气态，然后利用气相色谱技术进行定性和定量分析。
顶空法具有无需前处理、操作简便快捷、灵敏度高等优点，因此被广泛认可并得到了广泛的实际应用。
1.2 文章结构本文将首先对顶空法的原理进行介绍，包括有机溶剂从液态转化为气态的过程以及气相色谱技术的基本原理。
然后介绍了使用顶空法所需的设备和方法，并展示了其在不同领域的应用案例。
接着讨论了当前研究进展以及存在的局限性，并提出了改进方向。
最后对该方法进行优点与局限性对比分析，并探讨其可行性和未来发展前景，给出实际工作中的应用建议和注意事项。
1.3 目的本文旨在全面概述和解释顶空气相色谱测定有机溶剂残留法，向读者介绍该方法的原理、设备和方法、应用领域以及研究进展。
通过讨论与分析，希望能够准确评估顶空法的优点与局限性，并为实际工作提供可行性探讨和发展前景展望。
最终总结该方法的主要观点和结果，并指出其在未来研究中的意义和启示。
2. 顶空气相色谱测定有机溶剂残留法2.1 原理介绍顶空气相色谱（Headspace Gas Chromatography, HSGC）是一种用于分析液体或固体样品中挥发性成分的方法。
它通过将样品封装在闭合容器中，利用温度升高和压力调节，使样品中的挥发性成分转移到顶空（即气相空间）中，并通过气相色谱技术进行分析和检测。
该方法适用于检测有机溶剂在样品中的残留量。
当使用有机溶剂在溶剂型反应、合成或处理过程中时，可能会残留在最终制得的产品或样品中。
由于有机溶剂可对人体造成潜在危害，因此需要准确可靠地确定其残留量。
2.2 设备和方法顶空气相色谱测定有机溶剂残留法主要包括以下步骤：首先，将待测试的样品置于密封的头空瓶内，并加入适量的内标物质。
然后将头空瓶安装到顶空进样系统中。
残留溶剂的测定方法
• 载气流速 与柱子规格有关 • 柱温 溶剂数量少，一般采用恒温条件，溶剂数量多，
常用程序升温。采用程序升温的优点？初始柱温的确 定。程序升温的速率。
• 汽化室温度
• 顶空进样条件
顶空温度
顶空温度应根据溶解供试品溶剂的特性及供试品中 残留溶剂的沸点选择。以水为溶剂及测定低沸点残留 溶剂时，顶空温度不宜超过85℃；测定沸点较高的残 留溶剂时，通常选择较高的顶空温度；但此时应兼顾 供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发性 热分解产物干扰测定结果。以DMSO为溶剂时，顶空 温度不宜超过115℃。
通风的功能主要有：
(1) 提供人呼吸所需要的氧气； (2) 稀释室内污染物或气味； (3) 排除室内工艺过程产生的污染物； (4) 除去室内多余的热量(称余热)或湿量 (称余湿)； (5) 提供室内燃烧设备燃烧所需的空气。 建筑中的通风系统可能只完成其中的一项 或几项任务。其中利用通风除去室内余热和 余湿的功能是有限的，它受室外空气状态的
顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点 10℃以下，能满足检测灵敏度即可；
对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇 等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜
采用顶空法
• 2.溶液的配制
• 空白溶液、对照品溶液和供试品溶液 • （1）溶解性
要重视溶解性的问题。
供试品要能完全溶解（特殊情况下，常温下不能溶解 的能加热溶解的也行）；对照品也要能完全溶解，对 于被测残留溶剂不能溶解于选定的溶剂时应怎么办？ （如氯仿不溶于水的情况）
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
0861残留溶剂测定法
0861残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
本法一般采用色谱法，如照气相色谱法（通则0521）测定。
色谱柱1. 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2. 填充柱以直径为0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。
供试品溶液的制备1. 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
残留溶剂的测定方法
• （2）配制浓度的确定 • 限度检查：对照品溶液浓度一般配制成要求的限度浓
度即可。 • 定量测定：对照品溶液的浓度应根据被测样品中残留
溶剂的实际浓度而定。浓度相差最好不超过两倍为宜。 必要时，应重新调整 。 • 药典上规定供试品取样量为0.1～1g，最好不超过0.5g， 取样量越大，灵敏度越高，但回收率越不容易符合要 求。
▪ 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点 较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点100℃ 以下的溶剂
• 现一般采用自动顶空进样器
（2）直接进样
• 指将样品定量溶解于适当溶剂中,准确量取适量注入气 相色谱仪测定溶剂残留量的进样方法。进样体积一般 为2μL 以下。本法为通常采用的方法,适用于受热不易 分解的样品
通风的主要目的是为了置换室内的空气， 改善室内空气品质，是以建筑物内的污染物 为主要控制对象的。
根据换气方法不同可分为排风和送风。排 风是在局部地点或整个房间把不符合卫生标 准的污染空气直接或经过处理后排至室外； 送风是把新鲜或经过处理的空气送入室内。
对于为排风和送风设置的管道及设备等装 置分别称为排风系统和送风系统，统称为通 风系统。
• 2.进样方式 （1）顶空进样 • 顶空进样又分为溶液顶空和固体顶空。一般采用溶液
顶空，就是将样品溶解于适当溶剂中,置顶空瓶中保温 一定时间,使残留溶剂在两相中达到气液平衡,定量取气 体进样测定。
▪ 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解 样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染， 缩短分析时间，增加色谱柱的寿命。
（二）.如何根据已有的方法进行残留溶剂 的检测？
• 1.根据质量标准确定实验方案
• 主要是实验条件的选择（选择测定方法，选择色谱柱、 检测器、进样器等，选择合适的检测方法）
有机溶剂残留测定法标准操作规程
1.目的：规范有机溶剂残留测定法检验操作，保证检验的质量。
2.范围：适于本公司成品的重金属测定检验。
3.责任：质量管理科、中心化验室、检验员。
4.检验依据：《中国药典》2015年版四部有机溶剂残留测定法检查方法。
5.内容:5.1 仪器：气相色谱仪、顶空进样器。
5.2 试剂：丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正丁醇、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜为分析纯。
5.3 溶液配制◆样品溶液：精密称取本品0.2g于顶空瓶中，加二甲基亚砜2ml溶解，摇匀，即得。
◆对照溶液：精密称取丙酮约0.05g、乙酸乙酯约0.05g、乙酸丁酯约0.05g、正丁醇约0.05g、N，N-二甲基甲酰胺约0.0088g于100ml容量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml分别约含丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、乙酸丁酯 0.5mg 、正丁醇0.5mg、N.N—二甲基甲酰胺 0.088mg。
精密量取2ml两份，分别置于20ml顶空瓶中，即得。
5.4 色谱条件与系统适用性试验◆色谱条件●色谱柱：DB-FFAP石英毛细管色谱柱（30m×0.32mm×0.5um）●载气：高纯N2 恒流1.0ml/min 分流比：1:10●柱温: 初温40℃, 保持5min, 以15℃／min 的速率升温,升至220℃, 保持5min●分流汽化温度 SPL 250℃●氢焰检测器温度 DFID 280℃◆操作方法：取对照溶液顶空进样注入气相色谱仪，按丙酮峰、乙酸乙酯峰、乙酸丁酯峰、正丁醇峰、N，N-二甲基甲酰胺峰、二甲基亚砜峰的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合规定，理论板数不低于5000。
5.5 测定方法：精密量取对照溶液和样品溶液各2ml分别顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。
5.6 标准规定：按外标法以峰面积计算出样品中各检测溶剂的含量，丙酮应不得过0.5%、乙酸乙酯应不得过0.5%、乙酸丁酯应不得过0.5%、正丁醇应不得过0.5%、N，N-二甲基甲酰胺应不得过0.088%。
包装材料溶剂残留测定法
包装材料溶剂残留测定法
一、实验原理
一般而言，一种新型的包装材料，涉及到其安全性和使用寿命等相关因素，检测它的溶剂残留是非常重要的，以确保它不会影响食品的安全性和质量。
包装材料溶剂残留测定法是一种用来测定包装材料中残留溶剂的检测方法。
检测原理是根据包装材料中残留的有害物质，以氯仿甲醛溶剂代替检测残留物质，进行氢质子吸收检测。
二、实验方法
1.准备样品
首先获得样品,拆开样品包装。
2.取样
取样时，取出样品中的溶剂瓶，清洗干净溶剂，如果样品厚度较大则取样量可以增大，如果样品厚度较小，可以将样品厚度变薄，确保检测精度。
3.样品基质检测
将拆开的样品插入手机上的样品基质检测仪，测量检测样品的有关化学物质含量，以判断其是否符合标准。
4.溶剂残留测定
在恒温热灼箱中，将溶剂溶进样品中，将溶质吸收进样品，以氯仿甲醛溶剂代替检测残留物质，进行氢质子吸收检测。
5.测定结果
根据恒温热灼箱和氢质子吸收的检测结果，测定出溶剂残留量，比较溶剂残留和标准值，测出结果是否符合标准。
三、实验结论
本试验以氢质子吸收法为检测依据，对包装材料中残留的有害物质进行检测。
残留溶剂测定的要求和测定方法
企标控制溶剂 DMF
实际检出 乙醇
A B C D
无
乙醇
DMF 甲醇、氯仿、甲 苯
乙醇、甲苯 无
30040701 30040702 30040703
E
041101 041102 041103
甲醇、乙醇、环 乙醇、乙醚 己烷、DMF、 DMSO
盐酸头孢他美酯残留溶剂的控制
厂家 A B C D E F G 申报生产工艺中涉及的溶剂 甲苯、二氯甲烷 甲苯、二氯甲烷 乙醇、丙酮 乙酸乙酯 实际检出的残留溶剂 异丙醇 异丙醇、石油醚 异丙醇 异丙醇
色谱条件 柱 温 先 在 30℃ 维 持 7min, 再 以
8℃/min 的速度升至 120℃, 维持 15min ；以
氮 气 为 载 气 ， 流 速 为 2.0ml/min, 分 流 比
1:1 ；顶空瓶温度为 70℃, 顶空时间 30 －
60min ；进样口温度为 200℃；采用FID 检测 器，温度为250℃。
• 第二法（顶空进样法） 精密量取标准溶液和供试品溶液各3～ 5ml，分别置于容积为8ml的顶空取样瓶中, 瓶外径17mm，长60mm，带螺扣具孔盖。 瓶口带隔膜垫，与顶部空气接触的隔膜垫 上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各 瓶在60℃的水浴中加热40～80分钟，用在 同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取 顶空气适量(通常为1ml)，进样，重复进样3 次，按第一法中所述方法测定、计算与处 理。
药品中残留溶剂分析 的技术要求和测定方法
王 玉 江苏省药品检验所
技术要求
• ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)已经通过
了控制药品中残留溶剂的指导原则，将药品生产
中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。
本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。
本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。
2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。
2.2 计算机，安装工作站软件。
2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。
2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。
2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。
2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
中国药典测定药物中残留溶剂的方法
中国药典测定药物中残留溶剂的方法中国药典测定药物中残留溶剂的方法引言在药物生产过程中，有时会使用溶剂来提取或制备药物，这些溶剂残留在药物中可能对人体产生潜在的风险。
因此，药物的残留溶剂量需要进行严格的检测和控制。
中国药典为此制定了一系列的方法来测定药物中的残留溶剂。
气相色谱法•使用气相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量液相色谱法•使用液相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入液相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量红外光谱法•使用红外光谱仪对药物样品进行分析•将样品固化在适当的基底上•使用红外光谱仪扫描样品，记录样品的吸收谱图•通过与标准样品进行比对，确定溶剂的残留量熔点测定法•将药物样品加热至熔点•观察样品在不同温度下的熔点范围•通过与标准样品进行对比，确定溶剂的残留量纳米孔电位法•使用纳米孔电位测定仪对药物样品进行分析•将样品溶解在适当的电解液中•将电解液加入纳米孔电位测定仪进行实验•通过电位变化判断样品中的溶剂残留量结论中国药典为保障药物质量和人民健康制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法和纳米孔电位法。
这些方法能够准确测定药物中的残留溶剂，并帮助药物生产者控制溶剂残留量，保证药物的质量和安全性。
气相质谱法•使用气相质谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相质谱仪进行分离和检测•通过记录药物衍射峰和内标物峰的质谱图，计算溶剂的残留量紫外-可见分光光度法•使用紫外-可见分光光度计对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用分光光度计测量样品在一定波长下的吸光度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量磁共振法•使用核磁共振仪对药物样品进行分析•将药物样品溶解在适当的溶剂中•将样品放入核磁共振仪中进行扫描•通过谱线的强度和位置来判断药物中的溶剂残留量荧光光谱法•使用荧光光谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用荧光光谱仪测量样品在不同波长下的发射或持续激发的荧光强度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量总结中国药典为了保障药物质量，制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法、纳米孔电位法、气相质谱法、紫外-可见分光光度法、磁共振法和荧光光谱法。
残留溶剂检查方法的选择和验证要点
3、供试品和对照品的制备
顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。水是首选溶剂，特别是顶空进样系统。因为水中不含有机溶剂，故干扰较少，且在FID检测器上，以水为溶剂时，各残留溶剂的灵敏度最高。当药物不溶于水时，可加入适当的酸或碱以增加药物的溶解度，最好选用不挥发的酸或碱。以DMSO等为溶剂时，可加入一定量的水以增加检测的灵敏度，或用盐析的方法增加灵敏度。测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应后不易汽化。
4、其它
可根据是限度检查还是定量测定选择具体的验证内容。
精密度：重复性和重现性，在规定范围内，至少9个测定结果。设计三个不同的浓度进行测定。一般保留时间的RSD<1%，峰面积的RSD<5%。
线性：至少制备5个浓度，R=0.99。附回归方程、相关系数和线性图。
检测限和定量限：检测限为信噪比3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量。定量测定时需验证定量限，其限度为信噪比10:1时相应浓度或注入仪器的量。同时说明测试的过程和结果，并附图谱。
标准加入法为精密称（量）取被测定的残留溶剂对照品适量，配制成适当浓度的对照品溶液，取一定量精密加入到供试品溶液中，根据外标法或内标法测定残留留剂的含量，再扣除加入的对照品溶液的含量，即得供试液溶液中残留溶剂的含量；或按下式计算残留溶剂的量。Cx=ΔCx/[（Ais/Ax）-1]，式中Cx为供试品中组分X的浓度；Ax为供试品中组分X的色谱峰面积；ΔCx为所加入的已知浓度的被测组分对照品；Ais为加入对照品后组分X的色谱峰面积。
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。
本法照气相色谱法、（通则0521)测定。
色谱柱1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
(1)非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
(2)极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG―20M)的毛细管柱。
(3)中极性色谱柱固定液为(35%)―二苯基―(65%)甲基聚硅氧烷、(50%)二苯基―(50%)二甲基聚硅氧烷、(35%)二苯基―(65%)二甲基聚硅氧烷、(14%)氰丙基苯基―(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基―(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
(4)弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基―(95%)甲基聚硅氧烷(5%)二苯基―(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2.填充柱以直径为0.18～0.25mm的乙二烯苯―乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
系统适用性试验(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5 。
(3)以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
供试品溶液的制备1.顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～lg;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N, N-二甲基甲酞胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
224.14残留溶剂检查法
仪器
检测器
FID（通常）
ECD（含卤素残留溶剂）
仪器
顶空进样器
系统适用性试验
01 用待测物色谱峰计算, 填充柱n >1000; 毛细管 柱n >5000;
02 待测物与邻峰R >1.5；
03 外标法：连续进样5次，A对的RSD≤10% ； 内标法 :A对/A内的RSD ≤ 5% 。
测定方法
第一法 第二法 第三法
顶空平衡温度应低于溶解供试品所用溶剂沸点 10℃以下;
顶空平衡时间30～60min。
残留溶剂检查法
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分类
毛细管柱顶空 进样等温法 毛细管柱顶空 进样程序升温法
溶液直接进样法
适用范围
被检有机溶剂数量少且极性 差异小
被检有机溶剂数量多且极性 差异大
主要用于企业对生产工艺中 特定的残留溶剂的控制，可
用填充柱也可用毛细管柱
对照品溶液的制备
限度检查 根据残留溶剂的限度规定确定对照品
溶液的浓度。
定量测定 根据供试品中残留溶剂的实际残留量
避免使用
有一定毒性
限制使用
低毒性
GMP或质控 推荐使用
苯 四氯化碳
乙腈 三氯甲烷 吡啶 四氢呋喃 甲苯 乙酸 乙醚 乙醇 乙酸乙酯 甲酸
尚无足够 毒理学资料
无规定限度 石油醚 三氯乙酸
使用时提供论证报告
仪器
色谱柱
色谱柱 填充柱
毛 细 管 柱
固定液/固定相
乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料
非极性
100%的二甲基聚氧硅烷
极性
聚乙二醇（PEG-20M)
(35%)二苯基-(65%)甲基聚氧硅烷
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残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。
本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。
本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。
2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。
2.2 计算机，安装工作站软件。
2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。
2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。
2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。
2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。
3.1.2 溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。
3.2 对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。
若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。
必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。
4 系统适用性试验4.1 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数一般应大于1000。
4.2 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5；4.3 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
5 测定法5.1 第一法毛细管柱顶空进样等温法5.1.1 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。
色谱条件柱温应根据待测溶剂及配制供试液的溶剂的沸点决定。
为避免溶剂在柱内凝结，提高保留的重现性，柱温不宜太低，通常在40℃~l00℃间适当选定；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0~2.0ml；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为70~85℃，顶空瓶平衡时间30~60分钟；进样口温度一般为150℃~200℃；如采用FID检测器，温度为250℃。
5.1.2 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。
由于静态顶空进样时，抽取的是处于气液平衡的顶空气，所以每个顶空瓶只能去取样一次；供试溶液必须放入2(n)个顶空瓶中，以保证2(n)次进样的要求。
5.2 第二法毛细管柱顶空瓶进样系统程序升温法5.2.1 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。
色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15分钟；如为极性色谱系统，柱温一般先在60℃维持6分钟；再以8℃/min的升温速率升至100℃，维持20分钟；以氮气为载气，流速为2.0ml/min；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度70~85℃，顶空瓶平衡时间30~60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID检测器，温度为250℃。
5.2.2 具体到某个药品的残留溶剂检查时，可根据该品种项下的残留溶剂组成调整升温程序。
5.2.3 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。
5.3 第三法溶液直接进样法5.3.1 主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。
5.3.2 不应采用酸或碱作为溶剂。
5.3.3 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样2~3次，每次1~2µl，测定待测峰的峰面积。
6 计算法6.1 限度检查除另有规定外，按各品种项下规定的供试溶液浓度测定。
以内标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。
以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。
6.2 定量测定按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。
7 注意事项7.1 顶空条件的选择7.1.1 应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空温度。
对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的顶空平衡温度；但此时应兼顾供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰。
7.1.2 顶空平衡时间一般为30~45分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。
顶空平衡时间通常不宜过长，如超过60分钟，可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。
7.1.3 对于有传输管的顶空进样器，传输管温度应适当，通常设定在110℃~120℃。
7.1.4 对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件。
7.2 定量方法的验证当采用顶空色谱系统测定时，供试品与对照品处于不完全相同的基质中，故应考虑气液平衡过程中的基质效应。
由于标准加入法可以消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响，故通常采用标准加入法验证定量方法的准确性。
当标准加入法与其他定量方法的结果不一致时，应以标准加入法的结果为准。
7.3 干扰峰的排除供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶剂的测定产生干扰。
干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质或其挥发性热降解物与待测物的保留值相同(共出峰)；或热降解产物与待测物的结构相同(如甲氧基热裂解产生甲醇)。
当测定的有机溶剂残留量超出限度，但未能确定供试品中是否有未知杂质或其挥发性热降解物对测定有干扰作用时，应通过试验排除干扰作用的存在。
对第一类干扰作用，通常采用在另一种极性相反的色谱柱系统中对相同样品再进行测定，比较不同色谱系统中测定的结果。
如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。
对第二类干扰作用，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。
7.4 含氮碱性化合物的测定普通气相色谱的不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低。
当采用顶空进行系统测定此类化合物时，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路；或采用溶液直接进样法测定。
供试品溶液应不呈酸性，以免待测物与酸反应后不易气化。
通常采用弱极性的色谱柱或填料经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性化合物，如果采用胺分析专用柱进行分析，效果更好。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，可采用其他方法如离子色谱法等测定。
7.5 检测器的选择对含卤素元素的残留溶剂如氯仿等，采用ECD检测器，易得到高的灵敏度。
7.6 由于不同的实验室在测定同一药品时可能采用了不同的实验方法，当测定结果处于合格不合格边缘时，以采用内标及标准加入法为准。
8 应用8.1 已知样品中残留溶剂的种类8.1.1 测定方法的初步选择根据待测药品的结构和溶解性，选择合适的顶空条件和溶剂；根据质量标准或工艺流程确定待检测样品中的残留溶剂种类，在表2、表3中选定适合的色谱柱系统以达到最好的分离，并选择一种与待测残留溶剂无干扰的内标。
8.1.2 测定方法的考察与优化8.1.2.1 用所选溶剂配制对照品溶液并加入内标，并在所选色谱柱系统考察是否能够达到分离要求，内标是否合适。
如果不能达到要求，根据情况进行适当的调整，如调整柱温、流速等或选用其他色谱柱系统。
8.1.2.2 精密称取样品0.2g置20m1顶空瓶中，加溶剂2.0m1溶解，加盖密封作为供试品溶液。
在所确定的色谱条件下测定，考察供试品中待测残留溶剂是否达到分离要求，内标出峰处是否有干扰。
如果不能达到要求，根据情况进行适当的调整，如调整柱温、流速等或选用其他色谱柱系统。
8.1.2.3 最终确定色谱条件和内标。
8.1.3 定量测定8.1.3.1 配制足够量的一定浓度的内标溶液备用。
精密称取供试品约0.2g置顶空瓶中，加内标溶液2.0ml溶解，加盖密封作为供试品溶液。
根据供试品溶液的浓度计算出按照中国药典的限度应配制的对照品浓度，并用内标溶液配制。
8.1.3.2 在相同的顶空条件和色谱条件下测定对照品和供试品并按内标法计算结果。
8.1.4 结果判定8.1.4.1 测定结果小于中国药典规定限度的组分，为残留溶剂项符合规定的组分。
8.1.4.2 当存在有干扰组分、限度边缘组分、不符合规定的组分时，要改变测定条件做进一步的考察，以排除干扰因素，得到正确结论。
8.2 未知样品中残留溶剂的种类8.2.1 初步判断8.2.1.1 精密称取药品约0.2g置20mI顶空瓶中，加溶剂2.0ml溶解，加盖密封作为供试品溶液；8.2.1.2 分别采用程序升温法，在非极性和极性两种色谱柱系统条件下，按推荐的程序升温条件用顶空气相色谱法测定药品中所有挥发性组分的保留时间；在相同色谱条件下测定丁酮的保留时间；8.2.1.3 计算药品中所有挥发性组分相对于丁酮的相对保留时间。
8.2.1.4 将两个柱系统中的挥发性组分相对于丁酮的保留时间分别与表3中的相对保留时间比较，找出相对保留时间相差小于3%的有机溶剂，作为可能存在的残留溶剂；8.2.1.5 找出在两个柱系统中共同的可能存在的残留溶剂，即为药品中可能存在的残留溶剂。
8.2.2 确定根据初步判断结果，使用有机溶剂标样配制对照品溶液，选择适当的等温色谱系统测定对照品溶液和供试品溶液，供试品溶液中残留溶剂的保留时间应与对照品的保留时间一致。