第18章肾脏毒理学
2012毒理学复习要点
（1）基本概念（需背诵）：毒性: 化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
毒物: 在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物损害作用: 指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应能力。
生物学标志: 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
靶器官: 外源化学物直接发挥毒作用的器官。
毒物兴奋效应：指毒物在低剂量时有刺激作用,而在高剂量时有抑制作用。
其基本形式是U型半数致死量：引起半数动物死亡所需的剂量。
通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。
阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值（2）基本概念（需理解）：剂量-效应关系：化学物的剂量与个体中发生的效应强度之间的关系。
剂量-反应关系：化学物的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。
毒效应：中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒效应谱：机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化.适应：是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低超敏反应：也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
绝对致死剂量：指引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。
最小致死剂量：指引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。
观察到损害作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。
观察到作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
《毒理学基础》复习资料
第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
药物毒理学(肝肾)
20
肝脏受损 的过程
21
22
二 药物对肾的毒作用
（一）肾结构功能特点及对药物的敏感性
解剖位置
组织结构
生理生化特性
23
肾脏解剖位置
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肾脏结构与功能的生物学基础 肾脏的形态结构
肾小球 曲小管
皮质
肾实质
肾
肾盂
髓质：集合管
基本单位：肾单位
26
正常肾小球
27
肾脏的生理功能
原尿180L/日， 99%被重吸收； 终尿 1500ml/日
抗生素、 非甾体抗炎药
3. 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure) 非甾体抗炎药、
锂盐、环孢素A 抗生素
4. 免疫介导肾小球肾炎(immunologically mediated glomerulonephritis)
D-青霉胺 非甾体抗炎药 苯妥英钠
31
具有肾脏毒性的药物
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
9
表12-2
肝损伤的类型和药物
典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
顺铂：亨利氏襻和集合管
解热镇痛药：髓质和肾乳头
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1. 急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN） 最常见 氨基糖苷类抗生素、 两性霉素B、万古霉素、 头孢菌素、环孢素A、 造影剂、顺铂等
30
2. 间质性肾炎(interstitial nephritis)
肝脏毒理学、肾脏毒理学ppt课件
表现：
胆三汁形、成胆减少汁，淤胆汁积分泌与排泄受阻
胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 血清中胆盐和胆红素含量增加 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，产生黄疸 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深汁淤积
毒性机制： ①损伤肝细胞膜的功能 ②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积 ③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁淤积。
肝腺泡
Ⅰ带
Ⅱ带
氧浓度较高 富含线粒体 谷胱甘肽
处于中 间状态
Ⅲ带
氧浓度较低 细胞色素 P450含量 高
（二）肝脏细胞 （三）肝脏生理生化功能 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、 凝血酶原等蛋白 3. 物质和能量的代谢
二、常见的肝毒物
1.体质依赖性肝毒物
即超过5亿人。 据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：
第一节 概述
一、肾脏是毒物的重要靶器官 二、引起肾毒性的化学物
1. 金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油
三、肾脏对毒物的易感性（略讲）
一、肾小球的滤过功能 二、肾脏吸收和分泌
第二节 肾脏结构与功能的生物学基础
概述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用 及其机制的学科。
化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积
肝脏作为毒作用靶器官的原因
第一节 肝脏作为毒作用靶器官
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性
肝的基本单位： 肝小叶： 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同 Ⅰ带 Ⅱ带
卫生毒理学基础习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二 00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录前言 (1)目录 (2)第一章绪论 (2)第二章毒理学基本概念 (3)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化 (10)第四章毒性机制 (18)第五章外源化学物毒性作用的影响因素 (19)第六章化学毒物的一般毒作用 (22)第七章外源化学物致突变作用 (29)第八章外源化学物致癌作用 (39)第九章发育毒性与致畸作用 (48)第十章管理毒理学 (52)第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2．外源化学物的概念A．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
肾脏毒理学-整理2017.7.5日
GBZ188 里面汞和镉的体检
汞： 1）必检项目：血常规、尿常规、心 电图、尿汞、尿β2-微球蛋白或α1-微 球蛋白； 2）选检项目：尿视黄醇结合蛋白、 肾脏浓缩功能试验。
镉： 1）必检项目：血常规、尿常规、尿 镉、尿β2一微球蛋白或尿视黄醇结 合蛋白、胸部X射线摄片、肺功 能； 2）选检项目：骨密度、肝肾B超。
现在我们常用的评价方法有下面两 个
• 一个是测量肌苷的清除率 • 二是测量菊粉的清除率
• 我们再仔细看看GBZ 188我们再仔细看看 GBZ 188，里面基本上所有的毒物都设置了 尿常规指标，为什么呢，一是看看这个人 有没有受到毒物损害，二是看看毒物外的 损害
肾脏四大功能
• 排尿，在排尿的同时排毒 • 分泌激素 验证你好我好她也好 • 维持酸碱 电解质平衡 • 代谢
肾脏结构
后背肋骨下面靠近脊椎的位置，就是腰子所在地，重约150g， 一边一个
• 外面一层是皮质，靠里面是髓质，皮质分 泌激素的，里面血液丰富，组成肾脏的90%
肾椎体
是尿液最初发源地，血液 在这里经过筛子，液体与 一部分物质流入这个管道， 我们叫原尿
肾脏毒理学
根据2017年7月4日朱博士授课 王学思整理
为什么学习毒理学
• 毒理学是职业卫生工作者最基本的学科 • 对职业卫生接触限值、治疗提供机理上的
支持。 • 不懂毒理学写出的报告只是大小数字的识
别，大于接触限值就超标不合规，小于就 合格，只会这般评价。
肾脏的重要性
• 肾脏对人体也十分重要，但没有肝脏、肺脏那么重 要，因为有透析顶替它。但透析不是百分百顶替， 透析只排除毒物、废物、尿。
《毒理学基础》14第18章-肾脏毒理学
❖ 凋亡往往仅影响散在细胞，首先细胞形态完 整而体积减小，最终细胞变成小碎片，并被 邻近的细胞和吞噬细胞所吞噬，无炎症反应。
21
活性中间代谢产物
❖ 有些无毒性的物质可经过代谢而活化,造成细胞损伤 和死亡:
❖ 生成亲电子的物质（如烷化剂），可与细胞成分结 合;
作为半抗原，与肾小球蛋白相互结合成全抗原，从而刺激抗 体的产生。抗体与细胞表面抗原结合，在肾小球中形成免疫 沉积物。
12
3.2 肾近曲小管损伤
❖ 近曲小管是肾毒性物引起肾脏损伤最常见的部位,主要与毒物 在近曲小管内选择性蓄积有关。
❖ 与远曲小管相比，近曲小管上皮细胞不够紧密，毒物更易渗 入到细胞内。更重要的是有机离子、低分子量蛋白、多肽、 谷胱甘肽结合物和金属都集中在近曲小管内，并在此发生转 运和蓄积。
3
1.2 引起肾毒性的主要化学物
❖ 金属和类金属:镉、铋、锂、汞、铊、金、镓、铟、铅、镍、 铬、锑、硅、砷、砷化氢。
❖ 有机溶剂：卤代烃类（溴二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二溴 氯丙烷等）、芳香烃类（甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、联 苯等 ）、脂肪烃类（汽油、煤油、柴油等）、脂环烃类（润 滑油、松节油、环乙烷等）。
❖ 这些可能与毒物诱发的细胞骨架改变有关。 ❖ 近曲小管有明显的极性，在毒物作用下，由于能量
代谢紊乱，骨架的重排，导致近曲小管的极性破坏。
24ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
钙的内稳态
❖ 钙作为第二信使对细胞功能有多种重要作用。 ❖ 细胞内游离钙水平的升高,能活化一些钙离子
依赖性酶，如磷脂酶和蛋白酶，造成细胞骨 架和一些与收缩有关成分的功能。
6
第七版-毒理学基础总结
a.要求：①4 个剂量组，且各剂量组呈等比排列，组距为 2.15 倍或 3.16 倍 。 ②每组动物数相等，为 4－5 只，根据动物死亡情况查表求 LD50 值及其 95%可信区间。 b.优点：简便，使用动物数少。 c.缺点：求得的 95%可信限范围大，不够精确。 （2）改进寇氏法： a. 要求：①各剂量组组距呈等比排列，设 6~8 组；②各组动物数相等；③最低剂量
的现象。 5、蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过排泄速度，以相对较高的浓度富 集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。其蓄积的部位均可认为是储存 库。 6、肠肝循环（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水 解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度 减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。 7、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和 水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。 8、血气分配系数：气压差为零，吸收不在进行时，某气态物质在血液中的浓度 （mg/L）与在肺泡中的浓度（mg/L）之比。 9、穿透阶段：化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程。 10、吸收阶段：化学毒物通过表皮深层（颗粒层，棘层和生发层）和真皮层并经毛细 血管或毛细淋巴管进入体循环多的过程。 11、酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象。
26、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓 度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 27、急性毒作用带（acute toxic effect zone， Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比 值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性 死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 28、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone， Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的 比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch 值大，说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范围 大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽
肝脏毒理学、肾脏毒理学
肾脏通过过滤血液，将废物和多余的水 分转化为尿液排出体外，维持体内水、
电解质平衡和酸碱平衡。
维持酸碱平衡
肾脏通过分泌氢离子和重碳酸盐，维 持体内酸碱平衡。
调节血压
肾脏通过分泌肾素、血管紧张素等激 素，参与血压的调节。
维持骨骼健康
肾脏产生维生素D，有助于骨骼健康。
肾脏毒理学定义
肾脏毒理学是研究化学物质、药物、生物因子等对肾脏结构和功能的影响，以及这些影响与人类和动 物健康之间的关系。
01
肝脏毒理学研究方法
02
肾脏毒理学研究方法
03
相同点：两者都采用体内和体外实验方法进行研究，包括动物实验、 细胞培养和组织样本分析等。
04
不同点：肝脏毒理学更侧重于药物代谢和药物对肝脏功能的影响，而 肾脏毒理学则关注药物对肾脏排泄和过滤功能的影响。
研究对象的比较
肝脏毒理学研究对象
输标02入题
肾脏毒理学研究对象
肝脏毒理学与肾脏毒理学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
CONTENTS
• 肝脏毒理学概述 • 肾脏毒理学概述 • 肝脏毒理学研究方法 • 肾脏毒理学研究方法 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学比较 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学展望
01 肝脏毒理学概述
CHAPTER
肝脏的生理功能
代谢功能
肝脏是人体内主要的代谢器官，负责碳水化 合物、脂肪、蛋白质的代谢，以及维生素和 矿物质的转化和储存。
肝脏毒理学的应用
药物研发
01
在药物研发过程中，肝脏毒理学可用于评估新药对肝脏的影响，
预测其安全性。
环境监测
02
肝脏毒理学可用于评估环境污染物对肝脏的损害，为环境保护
提供科学依据。
中药十八反药理毒理研究进展
［25］刘洪谦，屈凌波.生脉饮口服液超滤技术研究［J］.中草药，1996，27（4）：209.［26］李淑莉，鸥兴长，毛德法，等.超滤法与传统的醇沉法对黄连解毒汤纯化效果的比较研究［J］.水处理技术，2001，26（1）：21.［27］王文祥，蒋小岗，顾明，等.超滤和醇沉制备精制血府胶囊的实验研究［J］.中国中药杂志，2001，26（8）：543.［28］S.Mok，D.J.WorsfoId，A.Fouda and T.Matsuura.Surface Modification of PoIyethersuIfone HoIIow-Fiber Membranes by!-Ray Irradiation［J］.J.AppI.PoIym.Sci.，1994，51（1）：193.［29］刘陶世，郭立玮，金万勤.无机陶瓷膜微滤技术精制部分单味中药及复方水提液的研究［J］.南京中医药大学学报，2001，17（5）：301.［30］金万勤，高红宁，郭立玮.陶瓷微滤膜微滤法与醇沉法澄清2种中药水介液的比较研究［J］.中草药，2002，33（4）：309.［31］冯青然，王元瑜，马振山，等.中药水煎煮液分离、纯化工艺的比较研究［J］.中国中药杂志，2002，27（1）：28.［32］程卫强，陆伟根，潘天华.小儿喜食糖浆方煎液澄清工艺的研究［J］.中成药，2002，24（1）：15.［33］袁小红，周艳.不同工艺制备通脉口服液的实验研究［J］.中成药，2001，23（12）：867.［34］陈冲，罗思齐.银杏叶提取物的生产工艺条件研究［J］.中草药，1997，28（7）：402.［35］郭立伟，彭国平，王天山，等.大孔吸附树脂与超滤联用对六味地黄丸中丹皮酚与马钱子素含量的影响［J］.南京中医药大学学报，1999，15（2）：86.［36］崔元璐，沈锋，姚康德，等.吸附澄清-高速离心-微滤法制备菖蒲益智口服液［J］.中草药，1999，30（10）：742.收稿日期：2002-08-22中药十八反药理毒理研究进展王宇光，高月（军事医学科学院放射医学研究所二室，北京100850）摘要：综述了近十年中药十八反在药理学和毒理学上的研究进展并提出了研究中存在的问题，对十八反今后的研究进行了展望。
《药物毒理学 》教学大纲
药物毒理学药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过理论课教学，使学生掌握药物毒理学的基本概念、研究内容、药物毒性作用的机制和规律，为将来从事药物的实验研究和申报，以及安全性评价等工作打下基础。
本门课程共16学时，其中理论课16学时，暂未开设实验课。
一、课程说明课程编号：240107Z10课程名称（中/英文）：药物毒理学/Drug Toxicology课程类别：选修学时/学分：16/1先修课程：生物化学、生理学、病理生理学、免疫学、药理学适用专业：药学专业教材、教学参考书：楼宜嘉主编：《药物毒理学》（人民卫生出版社，北京，第4版）二、课程设置的目的意义药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过学习使学生了解药物毒理学的基本概念、研究内容，掌握外源化学物对生物体的毒性作用规律和化学性疾病的特点，了解毒理学在生理、生化、胚胎发育、遗传、疾病研究及新药开发研究中的应用，重在拓宽学生的视野，培养科研思维能力。
三、课程的基本要求通过该课程学习，使学生掌握药物毒理学的概念，药物毒理学研究的目的和意义，药物的毒性作用的类别；掌握毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念及影响因素；掌握药物对全身各系统（心血管、呼吸、神经、内分泌，泌尿系统等）毒性作用特点及机制；掌握药物毒理学研究的基本方法及原则；这些理论知识对指导临床安全用药具有重要意义，也有助于培养学生的科研思维能力。
四、教学内容、重点难点及教学设计五、实践教学内容和基本要求本课程为选修课，暂不开设实验课。
肾脏毒理学
第六节 肾损害的检测与评价
一、整体实验
(一)肾小球功能检测
1.内生肌酐清除率:肌酐为肌酸代谢产物。内生肌酐血
浓度稳定，绝大部分经肾小球滤过，但不被肾小管重吸
收，故常用肌酐清除率估计肾小球滤过功能。24小时肌
酐清除率按下式计算：
肌酐清除率 =
尿肌酐浓度（mg/L）×24小时尿量 （L）
（升血浆/24小时） 血浆肌酐浓度（mg/L）
肾小体 肾小囊
肾单位
肾小管
近端小管 髓袢 远端小管
肾小体
肾小体似球形 分两极
血管极 尿极
作用 过滤 形成原尿
（二）肾小管renal tubule
近端小管 远端小管
细段
二、肾脏的功能 （一）肾小球的滤过功能
血液 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管与集合管分泌 尿液
水
小分子溶质
肾小囊囊腔
原尿
分子量较小的血浆蛋白
四、梗阻性肾病 五、肾肿瘤
第五节 肾脏的毒性作用机制
一、细胞死亡 ➢凋亡 ➢坏死
二、活性中间代谢产物 ➢烷化剂：可与细胞成分结合 ➢和靶细胞大分子共价结合，影响大分子
的正常生物活性，造成细胞损伤。 ➢通过增加活性氧类，诱导氧化应激。
三、细胞容积和离子内稳态 四、细胞骨架和细胞极性 五、钙的内稳态
常见病因： ➢ 药物：青霉素类、利福平、磺胺类等。 ➢ 全身性感染、梅毒等。 ➢ 原发感染性肾脏疾病：肾盂肾炎、肾结核等。 ➢ 免疫性肾病：肾小球肾炎
2.慢性间质性肾炎 主要病因：
➢ 微生物感染：细菌、病毒、真菌感染。 ➢ 理化因素损伤：药物、重金属等。 ➢ 免疫性疾病：干燥综合症。 ➢ 代谢性疾病：高尿酸血症等。 ➢ 其他Fra bibliotek二）肾脏的吸收功能
肾脏毒理学
毒物也可以通过增加活性氧类（reactive oxygen species，ROS）， 如超氧化物阴离子自由基（O2-）、过氧化氢（H2O2-），和羟基自 由基（OH-），诱导氧化应激。
ROS可以和一些细胞成分反应诱发毒性，如脂质过氧化，影响细胞膜的流动性、 酶的活力、膜的通透性和转运能力；通过氧化靶蛋白的巯基或氨基使细胞酶失 活；诱导DNA链或染色体断裂。这些都可以造成细胞损伤和死亡。
汞与线粒体膜上含巯基的蛋白质结合
破坏线粒体、α-酮戊酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和抑制CYP450系统
线粒体破坏、琥珀酸脱氢酶活性完全丧失
近曲小管上皮细胞混浊肿胀和坏死，直至累及整个肾小管、肾小球
2017年11月4日星期六9时46分36秒
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Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
肾脏毒理学
（二）尿液分析
1.尿蛋白
尿蛋白质一般被认为是肾脏毒性损害的敏感指标。 生理情况下，尿蛋白的来源是原尿中未被肾小管完全吸收的少量小分 子蛋白质、部分来自肾小管脱落的细胞等。 若尿中以大分子蛋白 (如清蛋白)为主或出现大量蛋白质，提示肾小球 的选择性滤过功能障碍或结构不完整； 如果以小分子蛋白(常见的如β2-微球蛋白和视黄醇结合蛋白 )为主， 则提示损伤部位主要在近曲小管，但要除外血中小分子蛋白异常增加的 可能性。 因此，在有条件的倩况下，在测蛋白含量的同时最好测定蛋白的分子 量。此外，不同动物间尿蛋白的排泄量可相差很大，实验组相对照组 动物间的比较很重要。
2017年11月4日星期六9时46分36秒 6
Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
卫生毒理学考试重点
卫生毒理学考试重点第一部分毒理学原理第一章绪论1、毒理学：现代毒理学以发展为研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的学科。
2、毒物:指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质.3、所有的物质都是毒物,不存在任何非毒物质,剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
4、二巯基丙醇(BAL)可用于治疗砷化物中毒，硝酸盐和硫代硫酸盐可用于治疗氰化物中毒，解磷定(2—PAM）可用于治疗有机磷农药中毒。
5、安全系数（SF）:6、毒理学替代法（又称3R法）：即优化(refinement)试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代(replacement）整体动物实验的方法。
7、根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性,即SAR，则可初步预测其潜在的危害性或致癌性。
8、人类基因组计划(HGP)是生命科学史上第一个大科学工程。
9、系统生物学是在分子水平上整体研究生物系统(细胞、组织、器官和整体）的一门学科。
10、系统毒理学:是研究外源化学物和应激因子对生物系统的干扰作用，检测分子表达和毒理学参数的变化,反复整合各种数据和资料以描述生物体更能的一门学科。
第二章毒理学基本概念1、毒性：指化学物引起毒害作用的固有能力。
毒效应:指化学物对机体健康引起的有害作用。
二者是有区别的:毒性是化学物固有的生物学性质,我们不能改变化学物的毒性,而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现,改变条件就可能影响毒效应.2、中毒:生物体收到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态.途径:消化道、呼吸道、皮肤、注射器等。
特点：各种更能障碍，应激能力下降，维持集体稳态能力下降,对环境中其他有害因素敏感性增高等.3、任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定条件下都有可能对机体产生有害作用.化学物的毒效应总是与一定的剂量联系在一起的的.剂量是决定化学物毒性的根本指标4、毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理过程,引起暂时或永久性的生理改变,甚至危及生命的化学物质。
药物毒理学
药物毒理学Have an independent personality. November 2, 2021第1章绪论1.什么是药物毒理学它主要包括哪两方面的研究药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学;第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些其常见的药物是什么⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤;常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药;2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢耗竭体内还原型谷胱甘肽②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应;第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型药源性肾损害表现有哪些临床综合征请分别举例代表药物;一按损伤部位分类：①肾小球损伤肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素;二按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B;2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些⑴抗生素类：如氨基糖苷类新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低⑵非甾体类抗炎药NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,是一种不可逆的病变⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药;3.肾脏易受药物损伤的原因是什么⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和或其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头和肾小管;第6章药物对心血管系统的毒性作用1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型常见药物有哪些一药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；二药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血;一心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类,如利多卡因；Ⅱ类,如普萘洛尔；Ⅲ类,如胺碘酮；Ⅳ类,如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；二血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物;2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤;3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速TdP的药物：⑴抗心律失常药：如奎尼丁⑵抗精神病药：如氯丙嗪⑶抗抑郁药：如阿米替林⑷大环内酯受体阻断剂：如特非那定;类抗生素：如红霉素⑸氟喹诺酮类：如氧氟沙星⑹H14.强心苷中毒的常见诱发因素包括：⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下;第7章药物对神经系统的毒性作用1.药物对神经毒性作用有哪些表现请分别举例代表药物;⑴头痛：如硝苯地平⑵癫痫样发作：如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：如异烟肼异烟肼可促使维生素B排泄,使体内维6缺乏⑹听觉和前庭功能损害：如氨基糖苷类⑺周围神经病：如异烟肼;生素B62.常见的神经毒性的药物有哪些一中枢神经系统药物：①阿片类镇痛药,如吗啡②镇静催眠药,如巴比妥类③抗精神病药,如吩噻嗪类④抗癫痫药,如苯妥英钠；二作用于传出神经系统的药物：如阿托品、麻黄碱；三抗肿瘤药：如多柔比星、紫杉醇；四抗菌药：如喹诺酮类;3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些请分别举例代表药物;⑴损伤神经元：如多柔比星⑵干扰轴索运输：如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：如麻黄碱;第8章药物对呼吸系统的毒性作用1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型各类型有哪些代表性药物㈠呼吸抑制：如吗啡㈡肺水肿：如镇痛药㈢肺炎：如环磷酰胺㈣肺纤维化：如博来霉素该药能被博来霉素水解酶水解,而肺和皮肤缺乏该酶、白消安出现“白消安肺”㈤肺气肿：如焦油㈥哮喘：如青霉素㈦肺癌：如烷化剂㈧肺血管拴塞：如口服避孕药㈨肺动脉高压：如阿米雷司㈩肺血管炎：如金盐;2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复⑸超敏反应;3.药物引起哮喘可能的机制有哪些请分别举例代表药物;⑴超敏反应：如青霉素⑵抑制环氧化酶：如阿司匹林类引起阿司匹林性哮喘⑶β-受体阻断作用：如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：如色甘酸钠;4.呼吸系统对药物的易感性的原因：⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高;第9章药物对血液系统的毒性作用1.药物对红细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;缺乏、㈠贫血：①缺铁性贫血：如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：如奥美拉唑致维生素B12乙胺嘧啶致叶酸缺乏③再生障碍性贫血：如氯霉素④溶血性贫血：如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：如伯氨喹;2.药物对白细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠白血病：如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：如抗肿瘤药;3. 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠血小板减少症：如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：如青霉素;第10章药物对免疫系统的毒性作用1.药源性免疫介导疾病有哪些常见的相应药物是什么一免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂二超敏反应：Ⅰ型,如青霉素；Ⅱ型,如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型,如青霉素；Ⅳ型,如磺胺类三自身免疫性疾病：如肼屈嗪;2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么Ⅰ型过敏反应机制：青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时,可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状;第11章药物对内分泌系统的毒性作用⒈药物对内分泌系统肾上腺和甲状腺的毒性作用表现在哪些方面请分别举例代表药物;一药物对肾上腺的影响：⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：束状带和网状带萎缩,如米托坦；球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：如烟碱；二药物对甲状腺的影响：⑴影响甲状腺摄取碘：如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：如苯二氮卓类;2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞;第12章药物对皮肤的毒性作用1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型㈠接触性皮炎：①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常;2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：光毒性作用和光超敏反应;第13章药物对眼的毒性作用1.药物对眼毒性作用有哪些类型请分别举例代表药物;①角膜损伤是药物致盲的主要原因：如氨基糖苷类②眼压升高：如糖皮质激素类③晶状体混浊：如糖皮质激素类④视网膜损伤：如氯丙嗪在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积、氯喹出现“靶心状”眼底改变⑤视神经损伤：视乳头水肿,如糖皮质激素类；视神经炎,如乙胺丁醇；视神经萎缩,如氯喹;2.药物眼损伤的作用机制：①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能;3.眼易受药物损伤的靶点有哪些①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经;第14章药物依赖性1.什么是药物依赖性什么是精神依赖性什么是躯体依赖性药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应;精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为,以获得心理上的满足和避免精神上的不适;躯体依赖性,又称生理依赖性,是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征,即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为;2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制;简述药物依赖性形成的生物化学机制;奖赏通路机制：依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关;奖赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别是伏核、杏仁核以及额皮质;依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多;大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感;生物化学机制：依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成；继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受和依赖,停止给药产生戒断综合症;3.常见的依赖性药物及其临床表现：⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物戒断症状出现“回闪”效应⑷大麻主要是四氢大麻酚⑸可卡因类药物可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取⑹乙醇⑺烟草呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要是α4β2亚型;4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：一躯体依赖性试验：自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验二精神依赖性试验：自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验;①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感;第18章中药的毒性作用1.什么是有毒中药有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性,狭义是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药;2.常见有毒中药的毒性成分有哪些⑴含生物碱类有毒中药：多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类;3.中药中毒的主要原因有哪些①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：辨证用药,中西药配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌;第19章药物安全性评价和GLP实验室1.简述临床安全性评价的分期;Ⅰ期临床试验,为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验,为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验;2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则;：优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求;4.简述GLP实验室建设的基本要求;①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备;第20章一般药理学研究1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和安全药理学的研究;次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制;安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响;第21章全身用药的毒性评价1.什么是急性毒性试验简述其常用方法;急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应;常用方法：半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法;2.什么是长期毒性试验长期毒性试验又称反复给药毒性试验,是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应;3.简述注射制剂的安全性试验;注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验;第22章局部用药的毒性评价1.局部用药毒性的评价方法包括哪些①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等;第23章药物特殊毒性评价1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则;特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价;进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：①根据中华人民共和国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范GLP②试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则;2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法;主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等;。
第18章 肾脏毒理学[可修改版ppt]
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铅、镍、铬、锑、硅、砷及砷化氢等。
• ２. 有机溶剂 卤代烃类（溴二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、
二溴氯丙烷、1,2-二溴乙烷、1,2-二氯乙烷、环氯丁二烯、 戊氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、四氟乙烯等）、芳香烃 类（ 甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、联苯等）、脂肪烃类 （汽油、煤油、柴油等）、脂环烃类（润滑油、松节油、 环乙烷等）
454nm，肝脏450nm。
• 肾脏对外源化学物的代谢转化具有两方面作用： （重点掌握） ——代谢解毒和代谢活化 • 一方面，外源化学物在肾脏进行代谢转化过程中形成对肾
脏具有损害作用的代谢物: • 例如氯仿可经代谢活化形成光气； • 对乙酰胺基酚在肾脏中被代谢转化，经脱乙酰反应形成对
氨基酚；大量对乙酰氨基酚进入机体时，引起肾脏坏死。 • 溴苯在肾脏中可经代谢转化形成邻溴苯酚，可降低肾脏中
滤过的结构基础—滤过膜
1、滤过膜的组成
● 滤过膜 指肾小球毛细血管内的血液与肾小囊中超滤液 之间的隔膜。
● 三层结构
① 内层为毛细血管的内皮细胞层，对血浆蛋白不起屏障作用 ② 中间为非细胞性的基膜层，水及部分溶质可以通过，但限制
大分子的血浆蛋白质滤出，是滤过膜中主要的屏障； ③ 外层是肾小囊皮细胞，由突起的足细胞构成。
• 细胞色素P-450和胱氨酸结合-溶酶的活性也是增加肾近曲 小管易感性的一个因素，这两个酶主要在肾近曲小管内催 化毒物代谢转化，而在肾单位的其它部位几乎无此作用。
• 有些毒物需要由这些酶活化，如氯仿需要细胞色素P-450， 卤烷Ｓ-结合物需要胱氨酸结合-溶酶。
(三) 髓袢，远曲小管及集合管损伤
(一) 肾小球损伤
• 肾小球是肾脏最先接触毒物的部位，但很少毒物能引起肾 小球结构的损伤。
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• 肾脏对外源化学物的代谢转化具有两方面作用： （重点掌握） ——代谢解毒和代谢活化 • 一方面，外源化学物在肾脏进行代谢转化过程中形成对肾
脏具有损害作用的代谢物: • 例如氯仿可经代谢活化形成光气； • 对乙酰胺基酚在肾脏中被代谢转化，经脱乙酰反应形成对
氨基酚；大量对乙酰氨基酚进入机体时，引起肾脏坏死。 • 溴苯在肾脏中可经代谢转化形成邻溴苯酚，可降低肾脏中
1.肾脏浓缩-稀释试验
• 此项功能测定一般先做浓缩试验，再做稀释试验，两项试 验的间隔时间需24小时。
• 对人体做试验时，在禁水一定时间后，尿比重应在1.020以 上，而稀释试验至少应有一次尿液比重低于1.003。如果某
种化学物引起尿量增多伴尿比重下降，提示肾脏浓缩功能
受到损害，可能是由于抗利尿激素分泌不足或释放障碍。 • 动物试验中，尤其是对于小动物，因尿量少不便测定尿比
滤过的结构基础—滤过膜
1、滤过膜的组成
● 滤过膜 指肾小球毛细血管内的血液与肾小囊中超滤液 之间的隔膜。
● 三层结构
① 内层为毛细血管的内皮细胞层，对血浆蛋白不起屏障作用 ② 中间为非细胞性的基膜层，水及部分溶质可以通过，但限制
大分子的血浆蛋白质滤出，是滤过膜中主要的屏障； ③ 外层是肾小囊皮细胞，由突起的足细胞构成。
• 远端小管将髓袢升支粗段连接起源于肾皮质的集合管部分。 • 远端小管的功能主要是离子和水的重吸收，与近曲小管相
比，化学物造成其它一些片段的损伤较少见，主要表现为 浓缩和酸化能力受损，而造成多尿的机制也不尽相同。 • 顺铂在引起髓襻拨和集合管的浓缩功能损伤，造成对抗利 尿激素的耐受。
(四) 肾脏疾病分类
• 毒物可以直接损伤肾小球上皮细胞和肾小球毛细血管膜。 免疫复合物可以掺入到小球内部与补体相结合。毒物也可 以作为半抗原，与小球蛋白相结合成为全抗原，在小球中 形成免疫沉积物。
(一) 肾小球损伤
• 毒性机制
• 1.毒物改变肾小球的带电状态，影响内皮细胞滤膜的大小 和数目，导致肾小球率过滤减少。
• 2.毒物直接损伤肾小球上皮细胞和毛细血管膜。 • 3.毒物可作为半Ag+小球蛋白 全Ag
第十七章 肾脏毒理学
一、概述
• 肾脏是药物代谢和排泌的重要器官。 • 血流丰富，占心输出量25%，当血液中存在肾毒性物质时，
肾脏极易受损害。 • 多为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎。 • 临床病理的表现变化差异很大，真正的发生率很难评估。
(一)肾脏是毒物的重要靶器官
• 肾脏在排泄废物、调节细胞外液容量、电解质和 酸碱平衡上起了很重要的作用，也参与一些激素 的合成和释放，如肾素和红细胞生成素，以及维 生素Ｄ的活化。
3.肾小球滤过率（GFR）测定
• 肾小球滤过率直接通过测定菊糖或内生肌酐清除率， • 也可间接地用测定血中肌酐或血尿素氮。
4.形态学和酶组织化学检查
作急性或慢性毒性试验结束时，需常规称量肾脏和体重， 计算脏器系数，脏器系数改变，提示可能有肾脏损害。此 外，大体检查还能发现肾脏有无充血、水肿、纤维化等病 理改变。 光镜和电镜检查能发现肾脏在组织学以及亚细胞水平上
2）肾单位各部分细胞的脱落、溶解：
尤其是富含酶的肾小管上皮细胞，是尿酶的主要来源；
3）泌尿道上皮细胞内含的酶
(3) 尿酶
病理表现
尿酶是肾损害早期和敏感的指标之一。不同的酶来自 于肾脏的不同部位，可以作为肾脏损害的标记酶
1）碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶活性增高，提示刷 状缘受到损害
2）乳酸脱氢酶和谷氨酸脱氢酶分别存在于细胞浆和 线粒体，活性增高则提示可能有广泛的细胞损伤
（二）镉
• 慢性接触镉的主要途径是食物和吸烟，可引起肾脏毒性。 • 镉对近曲小管的损伤，主要在S1和S2节段，引起糖尿，
氨基酸尿，尿钙和尿酶增加。进而可发展成慢性间质性 肾炎。 • 作为人类镉肾毒性的早期预测生物标志物，可用尿镉、 钙、氨基酸、白蛋白、2-微球蛋白、NAG和视结合蛋白。 • 若肾小管细胞内没有足够的金属硫蛋白与游离的镉离子 相结合，游离的镉离子就能在细胞内对损伤敏感的部位 产生毒作用
(一) 肾小球损伤
• 肾小球是肾脏最先接触毒物的部位，但很少毒物能引起肾 小球结构的损伤。
• 肾小球的损伤主要是小球膜上的一些成分与毒物间相互作 用的结果，如庆大霉素造成肾小球滤过率的减少是由于氨 基糖苷的阳离子和内皮细胞的阴离子部位的静电相互作用, 改变了肾小球的带电状态,影响了内皮细胞滤膜的大小与 数目。
谷胱甘肽含量，造成肾脏坏死。
• 另一方面肾脏的代谢转化具有在肝外代谢中的解毒作用，
• 肾脏中含有催化葡萄糖醛酸结合、硫酸结合和谷胱甘肽结 合的酶类，借此可消除或减少这些肾脏毒物对肾脏的损害， 多数物质经过肾脏内的代谢降解毒性下降。
三．中毒性肾损伤的部位与类型
• (一) 肾小球损伤 • (二) 肾近曲小管损伤 • (三) 髓袢，远曲小管及集合管损伤 • (四) 肾脏疾病分类
② 大量小分子蛋白（常见的如 2-微球蛋白和视黄醇结合 蛋白）为主，则提示损伤部位主要在பைடு நூலகம்曲小管
(2) 尿糖
生理状态
原尿中葡萄糖浓度未超过肾阈时，能被 肾小管全部吸收
病理状态
血糖不高而出现尿中葡萄糖浓度增高， 提示肾小管功能障碍
(3) 尿酶
生理状态
1）血浆中的酶：
一般分子量低（80,000）经肾小球滤过后，其中极 少数未被肾小管吸收，可在尿中检出，含量少；
立肾细胞株等方法都已较成熟，在肾脏毒理学中应用。
六、 几种常见的肾性毒物
• （一）、汞 • 汞对巯基的特殊亲和力，血液中的无机汞都与细胞白蛋
白和其它含巯基的蛋白及谷胱甘肽和胱氨酸结合。 • 肾脏是无机汞蓄积的主要靶器官，近曲小管的S3节段是
毒性始发部位，随着剂量和接触时限的增加可累及到S1 和S2节段。 • 肾脏对汞的摄取很快，接触非中毒剂量的无机汞，其中 50%的汞在几小时内就可以在肾脏中发现。
● 作用
① 机械性屏障 ② 电荷屏障
肾 结 构 示 意 图
（一） 肾单位和集合管
（四）肾脏中外源化学物的生物转化
• 在肝脏中存在的代谢酶基本上在肾脏亦可出现，含量相 对较低。
• 如细胞色素P-450在肾脏皮质含量相当肝脏1/5。 • 肾脏中细胞色素P-450与肝脏并不相同，吸收峰为452～
刺激抗Ab 产生形成免疫复合物沉积在肾小球
(二)肾近曲小管损伤（重点掌握）
• 近端小管在保持体内电解质平衡中起着决定性的作用。 • 肾近曲小管是肾性毒物引起肾脏损伤最常见的部位，主
要与毒物在近曲小管内选择性蓄积有关， ① 上皮细胞不够紧密，毒物更易渗入到近曲小管细胞内。 ② 此处发生转运和蓄积。 ③ 细胞色素P-450和胱氨酸结合-溶酶的活性 • 毒物在肾脏中的转运和蓄积是毒物引起肾脏毒性的必要 条件，还可能取决于细胞靶部位的反应能力。
• 肾脏中外源性化学物代谢酶（如P-450，谷胱甘 肽转硫酶）比肝脏中少。酶在肾脏不同节段中有 很大差异，所以往往在一些节段中肾脏酶的作用 有较强的活性。
• 肾脏的损伤部位既代表了化学物蓄积的部位，也 代表了这些活化化学物的酶的定位。
二. 肾脏结构与功能的生物学基础
• 肾是实质器官。外层为皮质，内层为髓质。髓质 由肾锥体组成，开口于肾小盏，肾小盏合成肾盂， 肾盂向下逐渐缩小续于输尿管。
• 正常情况下膜的转运可维持细胞内离子的平衡和跨膜离 子运动， ATP的失代偿可以抑制膜的转运。
• 随着ATP的耗竭，钠钾ATP酶活性受抑制，引起钾外流， 钠氯内流，细胞肿胀，最终细胞溶解。
(四) 细胞骨架和细胞极性
• 毒物可以引起一些早期膜完整性的变化，如刷状 缘的丧失，浆膜变性和细胞极性的改变。这可能 与毒物诱发的细胞骨架改变有关。
• 近曲小管有明显的极性，在毒物作用下，由于能 量代谢紊乱，骨架的重排，导致近曲小管的极性 破坏。
(五) 钙的内稳态
• 钙作为第二信使在很多细胞功能中起到了很重要的作用。 钙离子在肾细胞内的分布很复杂，它不但可以与大分子 相结合，也可存在亚细胞房室中。
• 细胞内游离钙水平的升高能活化一些钙离子依赖性酶， 如磷酯酶和蛋白酶造成细胞骨架和一些与收缩有关成分 的功能。
• 皮质接受肾脏总血流量94%，化学物可随血流到达 肾皮质。
• 化学物重吸收后在肾小管中被浓缩，使某些在血浆 里无毒的化学物在肾小管内达到有毒的浓度水平； 使一些相对不可溶的化学物在肾小管的管腔内沉积 而引起阻塞，进而产生急性肾功能衰竭；
• 在肾脏中化学物（或是在其他脏器中代谢的代谢 产物）可转化成活性基团，与蛋白质发生共价结 合或启动脂质过氧化，造成细胞损伤。
重，可粗略地用尿量来反映其浓缩能力。
2.尿成份的改变
• (1) 尿蛋白 • (2) 尿糖 • (3) 尿酶
(1) 尿蛋白
生理情况:
原尿中未被肾小管完全吸收的少量小分子蛋白质， 部分来自肾小管脱落的细胞等
病理状况:
① 大分子蛋白（如白蛋白）为主或出现大量蛋白质，提 示肾小球的选择性滤过功能障碍或结构不完整
损害的部位、范围、性质、形态学特征以及严重的程度。 酶组织化学检查能对某些病损或某些功能（如一些酶活
性）进行定位研究，肾脏毒理研究中具有很重要意义。
（二）离体试验
• 1. 肾皮质薄片(renal cortex)或肾组织片段(renal tissue fragment)培养。
• 2. 离体灌注肾小管技术(isolated perfused tubule) • 3. 其它 • 离体肾脏灌注、原代肾细胞培养、亚细胞器分离以及建
• 细胞色素P-450和胱氨酸结合-溶酶的活性也是增加肾近曲 小管易感性的一个因素，这两个酶主要在肾近曲小管内催 化毒物代谢转化，而在肾单位的其它部位几乎无此作用。
• 有些毒物需要由这些酶活化，如氯仿需要细胞色素P-450， 卤烷Ｓ-结合物需要胱氨酸结合-溶酶。