原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析资料
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要求
起始原料选择-2
起始原料选择基本标准：
➢ 通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变 对原料药质量潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质 有更多机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。
➢ 从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了 解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、 去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产 工艺。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
第32页
三、技术要求
风险分析
➢ 变更风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生主要影响
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
C l2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C lC H 2C O C l
O CH2Cl
COONa
NPh
A lC l3
Cl
Cl
Cl
N
O NaOH
Cl
Cl
NH Cl
原料药页
第26页
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料质控程度
➢ 考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订 其质量标准提供有力支持；
➢ 能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质 加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。
➢ 起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和 终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
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211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
原料药工艺路线的设计方法_概述说明以及解释
原料药工艺路线的设计方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述在药物制造过程中，原料药工艺路线的设计是一个非常重要的环节。
原料药的工艺路线决定着药物的生产效率、质量稳定性和成本控制能力等关键因素。
因此，设计出高效、可靠的原料药工艺路线对于保证产品质量、增加生产效益具有重要意义。
本文旨在对原料药工艺路线设计方法进行概述和解释，详细介绍该领域的相关理论和实践经验，并通过案例研究深入了解不同场景下的原料药工艺路线设计过程。
1.2 文章结构本文共包括五个主要部分。
首先是引言部分，简要说明本文研究的背景和目的。
其次是对原料药工艺路线设计方法进行概述，包括定义、重要性以及目标和要求等方面内容。
接下来是详细介绍设计方法的步骤与流程，包括数据收集与分析、工艺路径探索与筛选以及参数优化与方案比较等环节。
然后通过实例分析与案例研究展示不同案例下的原料药工艺路线设计过程。
最后是结论与展望部分，总结主要观点和发现，并对未来的研究方向和发展趋势进行展望。
1.3 目的本文的目的是通过对原料药工艺路线设计方法的概述和解释，帮助读者了解该领域的基本概念和理论，并提供实用的设计方法和步骤，以指导工程技术人员在实际工作中进行原料药工艺路线设计。
同时，通过案例分析，使读者能够更加深入地理解不同场景下的工艺路线设计思路和方法，提高其在实践中应用设计方法的能力。
最终，希望本文能为原料药生产领域的相关研究和实践提供有价值的参考。
以上就是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写完成。
2. 原料药工艺路线设计方法的概述2.1 定义和背景原料药工艺路线设计是指在制药领域中，根据特定的原料和工艺条件，确定合理的生产过程和操作步骤，以实现高效、可行、经济和可持续的原料药生产。
原料药作为制药产品的主要组成部分，其制备过程涉及到许多关键环节，如反应条件、溶剂选择、分离纯化等。
因此，设计一个合适的工艺路线对于保证原料药质量和提高生产效率至关重要。
2.2 设计方法的重要性原料药工艺路线设计是制药过程中最关键且复杂的一步。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、 释放度比较实验）----
一般采用变更前3批生产规模样品和变 更后1~3批样品进行。
变更后样品稳定性试验----
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:
变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地
没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始
原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始 原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准， 以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的 信息…
2)关注重点的错位
对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺 变更研究重视程度不够
对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项 目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。
严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持等同、等效------
产品质量等同，
临床治疗等效。
(三) 关于研究用样品的考虑
已上市化学药品变更发生在产品获准上 市后的生产阶段，研究验证应采用----
中试以上规模的样品。
这也是变更研究工作的出发点
1. 评估变更对药品的影响
产品发生变更后，需通过一定的研究工作考 察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的 影响，包括-----
对产品化学、物理学、微生物学、生物学、 生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的 评估。
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。
粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。
列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I …… …… ……变更II …… …… ……变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
变更原料药生产工艺技术指导原则
前提条件 1 不降低试剂、起始原料的质量。
2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内 进行。
研究验证工作 1 说明变更的原因。 2 列出新来源的具体单位及分析报告。 3 列出新、旧质量标准。 4 对新分析方法进行方法学研究验证。 5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告 及图谱。 6 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。
可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶 型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情 况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内 容。变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前 产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要 求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测 定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
变更的要求进行更全面的研究。
除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
1.2、研究验证工作
按照本指导原则总体考虑中阐述的基本思路和方法，对
变更前后该步反应产物-2）。
对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后
杂质状况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。
如以原料药进行比较研究，需对杂质状况及与制剂性能
如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药） 的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料 药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不 完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况 从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例 如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂 质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》
4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确 证。
5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对 比研究，尤其是杂质状况。
原料药及制剂变更生产工艺等技术研究及实用案例
工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。
本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。
企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
原料药工艺变更
.
16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
.
17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)随着医药行业的不断发展，研发药物的难度越来越大，其中一个重要的因素是原料药质量的波动不可避免。
因此，药厂需要进行原料药生产工艺变更以改善产量和质量。
本文将探讨原料药生产工艺变更的技术要求以及针对案例进行分析。
一、技术要求1.原料药的存储条件应符合GMP规定，如温度、湿度等，以确保原料药的安全性和质量稳定。
2.在进行工艺变更之前，必须进行充分的风险评估，以识别和控制潜在的危险，确保生产过程的稳定性。
3.进行工艺变更前，必须对新的工艺流程进行充分的验证和确认，包括技术参数、工艺流程、质量控制方法等。
4.必须进行充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等，以确保变更的透明性和可追溯性。
二、案例分析以一款原料药为例，其生产工艺变更包括以下步骤：1.原料药采用先进的新工艺流程，以提高产量和降低成本。
2.采用新的反应条件，优化反应参数，从而提高原料药产率和纯度。
3.改进晶体分离工艺，在提高收率的同时，减少污染物的含量。
4.针对新的工艺流程进行了充分的验证和确认，并出具了证明文件。
5.进行设备和场地的检查和验证，以确保新的工艺流程符合GMP规定。
6.对工艺变更进行了充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等。
通过以上步骤的改进，该药物的原料药生产工艺实现了从传统的生产工艺到现代的生产工艺的转变，从而达到了提高产量、降低成本的目的。
同时，对新工艺的验证和记录也保证了药品的质量安全。
总结：原料药生产工艺变更不仅要考虑到产量和成本，同时也要保证药品质量的稳定性和安全性。
必须进行充分的风险评估和工艺验证，进行充分的记录和文档管理，以确保变更的透明性和可追溯性。
化学原料药生产工艺变更常见问题分析
化学原料药生产工艺变更常见问题分析摘要：原料药制备工艺在药物研究与生产中具有重要地位，其能够在一定程度上对药物质量产生影响。
在药物研究与生产过程中，为提高工艺完善性，企业多会对生产工艺进行变更，考虑到工艺变更易导致药品出现质量问题，致使药品安全性降低，故而为实现对药品存在的质量及安全风险进行有效规避，本文通过调查与分析资料，围绕化学原料药生产工艺变更展开探讨，并对工艺变更中常见的问题进行研究，旨在为业内人员提供参考。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更引言：在原料药制造行业持续发展的背景下，为提高原料药生产质量，必须对生产工艺加以重视，以保障药品生产质量。
原料药生产工艺变更属于常见现象，其能够有效解决传统工艺中存在的缺陷，但极有可能对药品生产造成不良影响。
因此为提高药品生产质量，发挥原料药生产工艺变更的实际作用，必须针对生产工艺变更进行分析，围绕各方面展开研究，以实现有效规避工艺变更可能引发的风险，该点对推动药品制造行业发展具有现实意义。
1.化学原料药生产工艺变更的作用在开展化学原料药生产作业的过程中，企业必须对产量进行严格把控，并在保障产量的前提下提高药品质量，确保其符合规范要求。
但通过调研可以发现，当前部分化学原料药生产企业在开展生产作业时，为促使自身利益实现最大化，选择在生产药品的过程中对生产成本进行压缩，以此提高自身经济效益[1]。
考虑到上述行为对保障药品生产质量极为不利，且能够对企业未来发展造成不良影响，故而在实际生产作业中，制药企业必须结合规范要求对原料药生产工艺进行变更，有效解决传统工艺中存在的各项缺陷，进而实现对药品生产效益产生积极影响，满足社会具有的环保需求。
从整体的角度出发，可发现虽然化学原料药生产工艺变更对提高药品生产质量具有重要作用，但若未对各方面进行严格把控，极有可能导致药品生产风险形成，致使药品生产安全性及稳定性受到不良影响。
因此为防止上述现象发生，在后续工作中，企业有必要加大对化学原料药生产工艺变更的研究力度，明确其常见问题，并探究可靠的解决措施。
发酵原料药的申报特点及常见发布案例解析
发酵原料药的申报特点及常见发布案例解析发酵原料药是一种重要的药物成分，在药物研发过程中起着至关重要的作用。
它们通常是通过微生物发酵过程产生的天然产物或合成产物。
申报发酵原料药涉及到一些特殊的考虑因素和程序，下面将解析这些特点及常见的发布案例。
首先，发酵原料药的申报特点之一是需要充分的原料可行性研究。
由于发酵原料药的生产依赖于微生物菌株和培养基，需要在申报过程中提供详细的菌株特性和培养基配方等信息。
此外，还需要对原料的可行性进行评估，包括供应链的可靠性和原料稳定性的验证。
其次，申报发酵原料药需要考虑制造过程的技术要求。
这些要求包括生物反应器的设计与控制、微生物培养的操作条件以及提取纯化等步骤。
在申报过程中，需要详细描述制造过程，并提供关键参数的监控方法、特殊步骤的验证等技术细节。
此外，发酵原料药的申报还需要充分考虑产品的质量控制。
这包括药品的质量标准、分析测试方法的建立和验证、产品纯度和杂质的控制等。
在申报过程中，需要提供详细的分析测试报告，以确保产品的质量符合相关要求。
针对常见的发布案例，一个典型的案例是某公司成功发布了一种利用发酵技术生产的原料药。
在该案例中，该公司充分展示了所使用的微生物菌株的特性、培养基的配方和优化、生物反应器的设计和控制等关键技术。
通过详细描述制造过程和验证方法，他们成功地说明了产品的生产过程和质量控制措施。
最终，该原料药成功获得了药物监管机构的批准。
总之，申报发酵原料药时，需要注意原料的可行性研究、制造过程的技术要求和产品的质量控制。
充分展示关键技术和验证方法，并提供详细的数据和报告，将有助于获得药物监管机构的审批。
通过不断改进和优化申报过程，可以促进发酵原料药的研发和应用。
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题+程鲁榕
例
1.1
原料药结构确认?
XXX
原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价：无法支持对原料药 光学异构体和光学纯度的评价
例
1.1
关注不同专业试验数据的衔接 XXX 存在多晶型，现工艺条件下提供的不 同批次样品晶型的一致性 ？
所有申报后序工作的源头
保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究
例
原料药研究地位
XXX 结构/组分确证资料的支持力度
质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？
例
原料药研究地位 结构确证 - 未针对XXX的立体构型进行确证 - XXX多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以 准确说明，研究资料不充分 - XXX为晶型3水合物，未提供粉末X-射线衍射、 热分析等检测结果，不清楚结晶及结晶水情 况
-
关
注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 结构特征的确认 - 有效质量控制指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？
1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与ADR的关系
证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择： 含有杂质的原料药
原料药工艺变更
❖ 研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性以 及质量变化的大小。
❖ 如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原 有有效期。
❖ 否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重 新确定有效期。
加拿大卫生部治疗产品局药学评价司 对合成用起始原料的相关要求简介
❖ 合成用起始原料则是指为了评价原料药的安 全性与质量而确定。
性、灵敏度等方面并未得到改进和提高； 前提条件：变更后原料药的质量不得降低。
起始原料/溶剂/试剂/质量标准变更 中间体（非最后一步中间体）标准变更
最后一步中间体/药品质量变化？ 原最后一步中间体标准是否适用
质量标准变更？
❖ 如： 这种变更可能是删除一项不再需要或多 余的检查---
❖ A.因改变起始原料供应商，某一杂质已不存 在的情况下，申请删除该杂质的检查;
❖ C类变更---执行前需要先经TGA批准
（Prior Approval Requied）。
FDA、EMEA、TGA共性
❖ 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变 更事项加以区划分类。
❖ 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质 无影响的，申请人按照发布的指导原则进行 自我评估。
❖ 对相对放宽设定条件的、重大变更，需根据 要求提供相应的研究资料证明变更对产品质 量没有产生影响。
❖ 该起始原料越接近最终的原料药，对其反应 条件与质量控制方面的要求也就越严格。
申报资料中作为合成用起始原料应满 足以下要求：
❖ 应是合成原料药的最后中间体（注）前一步或几步 的合成前体。
❖ 已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。
❖ 有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项 鉴别实验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂 质、非特定杂质与总杂质的限度。
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（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
➢ 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可 将其指定为关键质量属性
的CQAs产生直接影响； ➢ 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； ➢ 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
➢ 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
三、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： ➢ 变更整个工艺路线 ➢ 缩短合成路线 ➢ 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。
三、技术要求
重要变更之一——变更整个工艺路线
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
N CH3
三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
CH2COOH
Cl
Cl
+
NH2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH2COOK
Cl H N
Cl
CH2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
CH2Cl
NPh
AlCl3
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性 和质量可控性产生负面影响；
➢ 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A
R1
R3
R4
Step1 精制
R1
Step2
R3
R2
C
R1
R3
R4
Step6 F
Step3 Step5
D Step4
E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
➢ 变更的风险更高 ➢ 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
新要求： ➢ 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ➢ 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控