药效团
药效团技术在抗感染新药研究中的应用

DOI:10.3969/j.issn.1672-7878.2013.03-001网络出版时间:网络出版地址:药效团技术在抗感染新药研究中的应用*1肖静*2,房咪,陈姣,郑珩*3中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009【摘要】药效团(pharmacophore)是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
药效团技术作为1种发展迅速的计算机辅助药物设计方法,已广泛应用于虚拟筛选、全新药物设计、先导化合物优化和ADMET预测等新药的设计和研发过程中,可提高药物研发的成功率,降低研发成本,缩短研发周期。
近年来,禽流感、甲流感及超级细菌等新型传染性疾病的出现,为抗感染新药研发提出了新的挑战,为此,综述近年来国内、外发表的有关药效团模建技术的研究进展及其在抗感染新药研发中应用的文献以促进计算机辅助药物设计手段在抗感染新药研发中的应用。
【关键词】药效团;抗感染;虚拟筛选【中图分类号】R965.1【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2013)03-161-006Application of Pharmacophore Modeling inAnti-infectious Drug Discovery*1XIAO Jing*2,FANG Mi,CHEN Jiao,ZHENG Heng*3School of Life science and Technology,China Pharmaceutical University,Nanjing210009ABSTRACT Pharmacophores are defined as an arrangement of molecular features or structural elements related to biological activity.Pharmacophore as a rapidly developed computer aided drug design method has been successfully and extensively applied in novel drug research and development,such as virtual screening,de novo design,leads optimi-zation and so on.It can effectively reduce the cost and time in drug development,as well as improve the success oppor-tunity.The recent outbreak of novel infectious diseases as avian influenza,swine flu and superbugs makes it new chal-lenge of new anti-infectious drug discovery.In this review,based on the recent published papers,the development of pharmacophore modeling technique is summeried as well as its application in novel drug discovery is described in order to prompt the application of CADD methods in anti-infectious drug discovery.KEY WORDS pharmacophore;anti-infectious;virtual screening[Anti Infect Pharm,2013,10(3):161-166]每1种新药的成功研发需要耗费相当长的时间和大量人力物力,如最近FDA批准的Xa抗凝药,从生物靶标发现(1970s)到新药IND进入临床(1990s)到最终获准批文(2010年)足足用了40年[1]。
请简述药效团模型的建立流程

请简述药效团模型的建立流程The establishment of a pharmacophore model involves several key steps. 首先,需要收集关于药物分子的结构和活性数据。
这可以通过文献调研、数据库查询等方式获取。
Once the data is collected, the next step is to analyze the structures of the active molecules to identify common structural features. 根据这些共同的结构特征,可以确定药效团的关键基团,即对药物活性起关键作用的结构单元。
通过分析这些结构单元的位置、空间关系等信息,可以建立药效团模型。
Additionally, it is important to validate the pharmacophore model using a set of test compounds with known activities. 通过与已知活性化合物的比对,可以验证药效团模型的准确性和可靠性。
Furthermore, the pharmacophore model can be further refined and optimized through iterations of testing and adjusting. 通过不断的实验验证和参数调整,可以进一步优化药效团模型的性能。
In the process of building a pharmacophore model, computational techniques play a crucial role. 计算技术能够快速、高效地分析大量的化合物结构数据,帮助识别药效团的关键结构特征。
Computational tools such as molecular docking, molecular dynamics simulations, and quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis can beutilized to predict the binding modes of molecules to their target proteins and to understand the structure-activity relationship of the compounds. 通过这些计算方法,可以更好地理解药物的作用机制,为建立药效团模型提供有力支持。
第六章药效团和虚拟筛选

第六章药效团和虚拟筛选药效团的化学特征:1、药效特征元素 2、位置和方向 3、距离和位置许可偏差药效团的分类:1、定性药效团:活性 2.定量药效团:活性和非活性 3、基于结构的药效团药效团是从一组活性化合物中总结提炼出来的,这一组活性化合物称之为训练集(training set)。
Training set 化合物有如下要求:1、最少10个以上;2、结构要具备多样性3、活性要具有差异性,一般至少相差10000倍4、高活性的化合物最好具有较高的刚性,以作为柔性分子的模板5、高活性化合物的构象最好由晶体结构中获得;若没有,可通过构象搜寻或者特定环境下的动力学模拟获得。
药效团构建完成后,需要以一组化合物去测试药效团活性预测的准确性,这一组化合物被称为预测集(the test set)。
T est set 化合物有如下要求:1、不能用于构建模型,即不能属于training set;2、最少为training set 化合物数量的三分之一以上;3、结构要具备多样性;4、活性要具有差异性,一般至少相差10000倍;5、预测与实测活性的相关性>0.6;6、随机挑选,不得带有主观倾向。
Training set 和test set中对生物数据的要求:1、是具有统计意义的可重复数据2、生物数据必须通过相似的方法确定3、找到相同的阳性对照参考药效团建模思路:训练集构象生成---训练集构象叠合---药效团生成及取舍---预测集验证---模型优化---最终模型药效团的特征:1、药效团把整体分子划分为离散性的基团或者片段,一个新的分子,必须能够与这些片段的组合方式吻合,才能体现其药理活性;2、离散性的片段必须由合适的化学骨架加以连接,从而满足片段的空间排布方式;3、因此,离散性基团与分子整体骨架缺一不可;4、有效的整体骨架常常出现在许多活性分子中,被称为“优势结构”(privileged structure)有效的药效团的要求:1、至少有3个features,只有两个features的药效团不具有类药性;2、没有环状features的药效团不具有类药性;3、多于6个features的药效团不具有类药性;4、多于两个羧基的药效团不具有类药性;虚拟筛选中最常用的策略:1、药效团2、分子对接第7章类药性类药性(drug-like property),是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性,使其具有合适的ADME/T性质。
药物的构效关系及作用原理简介

利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构,设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究,优化药物 的结构和性质,提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
01
02
03
04
分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系,指导新药 的设计、合成与优化,提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构,称为药效团(pharmacophore), 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰,如添加或替换基团、改变键合方式 等,可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障,从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如,β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率,从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系(Structure-Activity Relationship,SAR)是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
中国医科大学22春“药学”《药物化学》期末考试高频考点版(带答案)试卷号2

中国医科大学22春“药学”《药物化学》期末考试高频考点版(带答案)一.综合考核(共50题)1.下列哪项不符合氯化琥珀胆碱的性质()A.为季铵盐类化合物,极易溶于水B.为酯类化合物,不易水解C.可发生Hofmann消除反应D.在血浆中极易被酯酶水解,作用时间短E.为去极化型肌松药参考参考答案:E2.药效团(名词解释)参考答案:药效团是指与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本结构特征。
一般而言,药物作用的特异性越高,药效团越复杂。
3.加碘化钠试液,再加淀粉指示剂,即显紫色的药物是()A.二盐酸奎宁B.磷酸伯氨喹C.乙胺嘧啶D.磷酸氯喹E.青蒿素参考答案:E4.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物,称为()A.化学药物B.无机药物C.合成有机药物D.天然药物参考答案:E5.经典H1受体拮抗剂按化学结构可分为()类,()类,()类,()类和()类。
参考答案:乙二胺类,氨基醚类,丙胺类,三环类,哌嗪类6.吗啡易氧化变色是由于分子结构中含有以下哪种基团()A.醇羟基B.双键C.醚键D.哌啶环E.酚羟基参考答案:E7.β-内酰胺类抗生素具有以下结构特点:分子内都含有一个四元的##,四元环可以通过氮原子和相邻的碳原子与第二个五元或六元环相稠合。
青霉素的稠合环为##环,头孢菌素为##环;与β-内酰胺稠合环的碳原子2位上均有一个##;β-内酰胺环氮原子3位上均有一个##侧链;两个稠合环##共平面;青霉素类有##个手性碳原子,头孢菌素类抗生素有##个手性碳原子。
参考答案:β-内酰胺环,氢化噻唑,氢化噻嗪,羧基,酰胺基侧链,不,3,28.代谢拮抗物(名词解释)参考答案:是指与生物体内基本代谢物结构有一定或某种程度相似的化合物,该化合物能与基本代谢物竞争性或非竞争性地作用于体内的特定酶,抑制酶的催化作用,或干扰基本代谢物的利用,或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子,导致“致死合成(lethal \r\nsynthesis)”,从而影响细胞的正常代谢。
药效团

一个有效的药效团模型,一般包含3-5 个有效的药效团元素。如果模型中含有 的药效团元素数目过多,就可能导致在 药效团模型应用过程中无法产生结果的 后果。
药效团的识别过程
• 活性化合物的选择以及药效特征元素的含 义 • 构象分析 • 分子叠合和药效团映射
基于药效团的虚拟筛选进程
• 药效团特征的提取 • 药效团识别 • 基于药效团的数据库搜寻
药效团
药学院 112-2
焦俊超
药效团是什么?
• 药效团是指药物与受体结合时,在三维空 间上具有相同的疏水、电性和立体性质, 具有相似的构象。
药效团理论
• 药效团是基于药效特征元素为基础建立的 模型。药效特征元素主要分为七种,包括: 氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳 环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构 象体积冲撞。
药效团模型的应用
• 全新药物设计 • 基于药效团模型的数据 • 先导化合物的优化
基于药效团模型的数据库搜寻步骤
• 初筛 • 二维子结构匹配 • 三维结构搜索 柔性构象搜索方法:系统搜索、距离几何、 Monte Carlo方法,遗传算法以及定向DISCO和GASP,以及Catalyst • 区别:对柔性构象的处理和药效特征结构 的叠合。
如何总结药效团模型_概述说明

如何总结药效团模型概述说明1. 引言1.1 概述在药物研发过程中,药效团模型是一种重要的工具和方法。
药效团是指在分子结构中对特定生物活性起关键作用的基团或原子团。
药效团模型的概念首次提出于20世纪70年代,通过将药效团与分子活性之间的关系进行建模,可以帮助研究人员预测新化合物的活性和优化已有化合物的活性。
1.2 文章结构本文主要从三个方面详细介绍如何总结药效团模型:数据采集和预处理、特征提取与选择以及模型训练与优化。
同时,通过实例分析和案例研究,展示药效团模型在抗癌药物研发和抗菌剂领域的应用情况。
最后,在结论部分对主要观点和结果进行总结,并对未来发展趋势进行展望。
1.3 目的本文旨在向读者介绍药效团模型的概念、原理和应用领域,并详细阐述如何总结药效团模型。
通过阅读本文,读者能够了解到该模型在药物研发中的重要性,并掌握相应的实施步骤和方法。
此外,通过实例分析和案例研究,读者可以进一步了解药效团模型在具体领域的应用情况,为相关领域的研究工作提供参考和借鉴。
最终,本文希望能够推动药效团模型的进一步发展和应用。
2. 药效团模型概述2.1 定义和背景知识:药效团模型是一种药物设计和发现的计算方法。
它基于对生物活性分子中与药效相关的部分进行建模和描述,这些部分通常被称为药效团。
药效团可以是结构特征、键合关系或是其他分子属性。
药效团模型的目标是通过识别和预测药效团与靶点的相互作用来预测化合物的生物活性。
2.2 药效团模型的基本原理:药效团模型基于大量已知生物活性的化合物数据集,通过统计学方法建立数学模型,揭示了化合物中特定的药效团与其生物活性之间的关联规律。
在建立模型时,首先需要对已有数据进行预处理,如去除噪声、处理缺失值等;接着利用特征提取与选择技术从化合物中提取重要的结构特征;最后使用机器学习算法建立预测模型,并对其进行优化。
2.3 药效团模型的应用领域:药效团模型在药物研发中具有广泛应用。
它可以帮助药物研究人员快速筛选和评估潜在的活性化合物,从而提高新药发现的效率。
药物的结构与生物活性

第二章药物的结构与生物活性教学重点:1. 药物的结构与药效的关系;2. 药物与受体相互作用对药效的影响;3. 药物的结构与体内生物转化。
教学难点:1. 药效团、药动团的掌握。
2. 药物的结构修饰及常用方法。
教学设计:1. 举例介绍药效团和药动团。
2. 药物的物理化学性质对药效的关系。
3. 官能团反应角度介绍药物的代谢。
4. 药物的结构修饰及方法、目的及对药效的影响和在药物设计中的应用。
教学方法:多媒体演示。
教学时数:3学时。
第一节药物的结构与药效的关系一、药效团(pharmacophore)药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征。
一般而言,药物作用的特异性越高,药效团越复杂。
为了确定药物的药效团,一般用尽可能多的结构类似化合物测定其药理活性,然后精确地分析结构与活性的关系,如含有双-β-氯乙胺基和双乙烯亚胺基的化合物都具有细胞毒作用,作为生物烷化剂用于癌症化疗。
双-β-氯乙胺基和乙烯亚胺基是这类药物的药效基团。
药效团的确定有助于药物结构改造和新药设计二、药动团(kinetophore)药动团是指药物结构中决定药物药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。
药动团通常可以模拟自然界存在的物质,与药效团以化学键结合,赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质。
因此,可以认为药动团是药效基团的载体。
1. 天然氨基酸L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运,可作为药动基团连接于药效团上,以利于其吸收和转运。
美法仑(melphalan)为苯丙氨酸氮芥,药效团氮芥连接在苯丙氨酸的苯环,以此提高向癌组织中分布的选择,是L-型氨基酸作为药动基团的典型例子。
2.胆酸肝细胞中存在胆酸转运系统,对胆酸有较强亲和力。
将药物经连接基与胆酸偶联后,赋予药物肝细胞靶向的特征。
3.磷酸基团磷酸基团是构成核酸的组分之一。
药物分子中连接磷酸基团,有助于向细胞内转运,如磷霉素(Fosfomycin)通过抑制丙酮酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺转移酶,阻止细胞膜结构的形成,是强效抗菌药,其中环氧基是活性的药效团,膦酸基为转运到细胞内的药动基团。
名词解释药效团

药效团一、药效团(Pharmacophore) 是特征化的三维结构要素的组合,可以分为两种类型。
一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,即相同的化学结构部分,如磺胺类药物、局麻药、受体阻断剂、拟肾上腺素药物等;另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们以相同的机理与同一受体键合,产生同样的药理作用,如己烯雌酚的化学结构比较简单,但因其立体构象与雌二醇相似,也具有雌激素样作用。
二、药效团理论药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。
药效特征元素主要分为七种,包括:氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。
一个有效的药效团模型,一般包含3-5个有效的药效团元素。
如果模型中含有的药效团元素数目过多,就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。
三、由来药物分子与受体靶点发生作用时,要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。
药物化学家发现,药物分子中的基团对于活性的影响不同,有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大,有些则影响不大。
对于这种差异的研究,人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。
因此,有人提出了药效团的概念,来明确那些对活性有重要贡献的特征。
这一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出,当时他提出药效团指具有活性必需特征的原子的分子框架。
1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为"分子中的一组能够识别受体,并能形成分子生物活性的结构特征"Ref|1。
此后的定义表述虽略有变化,但人们对药效团的内涵基本已达成共识,概括地说,指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式Ref|2。
四、药效团识别药效团的识别主要有两种方法,一种是基于受体的结构信息,分析受体与药物分子的作用模式,来推断可能的药效团结构;另一种是在受体结构未知或作用机制尚不明确的情况,对一系列化合物进行药效团研究,通过构象分析、分子叠合等方法,归纳得到对化合物活性起关键作用的一些基团的信息。
药效团的概念

药效团的概念药效团是指药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。
在药物发现和药物设计过程中,研究药效团对于了解和预测药物活性以及优化药物分子结构具有重要意义。
药效团的概念源自药理学和药物化学领域,在药物研发过程中起着桥梁的作用,能够帮助研究人员理解药物的作用机制和结构活性关系。
药效团可以是一个原子、一个功能基团或一个化学键。
通常,药效团需要具备一定的结构特征,使其能够与靶点相互作用并发挥药物活性。
药效团可以通过分子对接、构效关系研究和计算化学等方法来识别和优化。
药效团的发现和优化不仅可以提高药物的生物活性,还可以减少不良反应和提高药物的选择性。
药效团可以通过多种途径来发现和识别。
一种常用的方法是通过对已知药物的结构进行药理学和结构活性关系的研究,发现其中具有活性的结构单元。
这样的药效团通常被称为权威药效团(privileged pharmacophores),它们在不同的化合物中都能发挥出良好的生物活性。
另一种方法是通过对靶点结构和活性位点的研究,发现靶点与药物相互作用的关键基团或键。
这种方法常用于研究新的靶点或探索新的药物靶向策略。
通过深入了解靶点的结构和功能,研究人员可以设计出更有效的药物。
在药效团的研究中,计算化学和计算机辅助药物设计起着重要的作用。
通过计算方法,研究人员可以预测药效团的生物活性和相互作用模式,加速药物发现和设计的过程。
计算方法可以用于预测药物与靶点的结合能力、活性团的空间构象和互作模式等。
药效团的优化是药物设计过程中的重要步骤。
通过对药效团进行合理的修饰和调整,可以提高药物的生物利用度、稳定性和选择性。
优化药效团可以通过合成、结构活性关系研究和计算方法来实现。
总之,药效团是药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。
药效团的发现和优化在药物研发过程中起着重要作用,可以增加药物的生物活性、降低不良反应和提高药物的选择性。
通过药效团的研究,可以更好地理解药物的作用机制和结构活性关系,为药物设计和优化提供指导。
药效团名词解释

药效团名词解释
药效团是指化合物中具有药理活性的结构或团。
药效团是构成化合物药理活性的最小单位,能与生物体内的靶点发生特异性相互作用,从而产生药理效应。
药效团通常是药物分子中的某个原子团或官能团,如氨基、羟基、羧基等。
根据不同药物的药效机制和作用方式,药效团可以是活性基团、配体、脂肪酸链等。
药效团通过与靶点的特异性作用,介导药物与生物体间的相互作用,从而发挥药理活性。
药效团在药物研究中具有重要的意义。
首先,药效团是药物设计和改良的重要依据。
通过分析研究药效团与靶点结构间的相互作用规律,可以更好地理解和调控药效。
其次,药效团也是药物分子间相互作用和筛选的重要指标。
通过筛选和分析药效团,可以评估和预测新药物的药理活性和药效效果。
最后,药效团的研究也可以为药物副作用的研究和预测提供参考。
药效团的存在和作用可以解释某些药物的不良反应和副作用。
总而言之,药效团是药物中具有药理活性的结构或团,它能与生物体内的靶点发生特异性相互作用,从而产生药理效应。
药效团的研究在药物设计、评估和副作用的研究中具有重要的意义。
简述药效团模型方法的概念和原理

简述药效团模型方法的概念和原理药效团模型方法简介什么是药效团模型方法•药效团模型方法是一种药物设计和优化的方法,它基于药效团假设,通过分析化合物的药效团与生物靶点的相互作用,来预测药物的活性和选择性。
药效团假设•药效团假设认为,药效团(pharmacophore)是导致化合物具有生物活性和选择性的最小结构单元。
药效团包括药物分子中与靶点相互作用的功能团,如氢键供体、氢键受体、疏水区域等。
药效团模型的建立步骤1.数据收集和准备–收集已知活性化合物的结构及其活性数据,并将其转换为分子描述符表示法。
2.药效团提取–根据药效团假设,使用药效团提取工具从已知活性化合物中提取药效团。
3.药效团对齐–对提取到的药效团进行结构对齐,以便比较不同化合物的药效团位置和相互作用方式。
4.药效团过滤–根据活性和选择性的要求,对提取到的药效团进行过滤,筛选出符合要求的药效团。
5.药效团模型构建–将过滤后的药效团组合起来构建药效团模型,用于预测新化合物的活性和选择性。
药效团模型方法的应用•药效团模型方法广泛应用于药物研发的各个阶段,包括药物设计、虚拟筛选、药效团数据库构建等。
•在药物设计中,药效团模型方法可以指导化合物结构的优化,增强其与靶点的相互作用能力,提高药物的活性和选择性。
•在虚拟筛选中,药效团模型方法可以根据已知活性化合物的药效团信息,对化合物库进行快速预筛选,筛选出具有潜在活性的化合物。
•在药效团数据库构建中,药效团模型方法可以根据已知活性化合物的药效团信息,构建药效团数据库,用于药物研发中的药效团搜索和相似性分析等。
结语•药效团模型方法是一种有效的药物设计和优化方法,它通过药效团的提取、药效团对齐和药效团模型构建等步骤,预测化合物的活性和选择性。
它在药物研发中的应用广泛,为药物研发提供了宝贵的指导和支持。
药效团模型方法的原理•药效团模型方法基于药效团假设和结构活性关系的分析。
药效团假设认为,药效团是导致化合物具有特定生物活性和选择性的最小结构单元。
药物开发中的计算筛选方法

药物开发中的计算筛选方法随着现代科学技术的快速发展,计算筛选方法已成为药物开发的一个重要环节。
利用计算机辅助药物设计,可以快速评估药物候选的特性,加速药物发现和开发的过程。
在药物开发的早期阶段,计算筛选方法具有成本低、效率高、可预测性强的优势。
本文将重点介绍药物开发中常用的计算筛选方法,包括分子对接、药效团筛选和机器学习。
1. 分子对接分子对接技术是基于结构生物学和计算化学的方法,用于预测和评估小分子与蛋白质相互作用的力学特性。
通过计算模拟小分子与蛋白质的互作用,分子对接可以筛选出有潜力的候选药物,并预测它们的亲和力和抑制效果。
在分子对接过程中,常用的方法有构象搜索、评分函数和虚拟筛选等。
分子对接技术在药物开发中发挥着重要的作用,可以快速评估候选药物的可能性,并引导进一步实验研究。
2. 药效团筛选药效团筛选是指通过计算分析化合物的药效团特性,预测其在治疗特定疾病时的活性和选择性。
药效团是指分子中与药物活性相关的部分,例如特定基团或化学结构。
药效团筛选的核心是通过计算方法识别化合物中的药效团,并结合药理学知识和数据库信息进行筛选和优化。
药效团筛选技术具有高通量、快速和经济的特点,可以加速药物筛选和优化的过程。
3. 机器学习机器学习是一种利用人工智能和统计学的方法,通过不断学习和优化,预测和发现药物分子的特性和活性。
通过机器学习算法,研究人员可以利用大量已知和标记的药物分子数据,构建药物与活性之间的预测模型。
这些模型可以用于预测候选药物的活性、毒性和副作用等。
机器学习在药物开发中已经发展成熟,可以帮助研究人员从大规模和复杂的化合物库中筛选出有潜力的药物候选。
综上所述,药物开发中的计算筛选方法,包括分子对接、药效团筛选和机器学习等,已经成为药物研究和开发的重要手段。
这些方法能够快速评估药物候选的特性,提高研发效率并降低成本。
然而,计算筛选方法仍然需要与实验验证相结合,以确保筛选结果的准确性和可靠性。
在未来,随着计算力的不断提高和算法的不断优化,计算筛选方法将在药物开发中发挥更加重要的作用,为人类健康做出更大的贡献。
pharmacophore名词解释

pharmacophore名词解释
药效团(pharmacophore)是指在药物分子中负责与目标生物分子发生特定相互作用的部分或基团。
它是药物分子中的关键功能团,决定了药物与靶标分子之间的结合方式和相互作用。
药效团通常由一组原子或功能基团组成,这些原子或功能基团在药物分子中的特定位置和空间排布对于药物的活性和选择性至关重要。
通过与目标生物分子的特定相互作用,药效团能够触发一系列生物过程,如抑制酶的活性、调节受体的功能或干扰细胞信号传导等。
举例来说,药物分子中的氢键受体和供体基团、疏水基团、离子化基团等都可以作为药效团。
比如,对于某种抗高血压药物,药效团可能包括与受体结合的芳香环和氮原子,这些药效团在药物与受体之间的相互作用中起到关键作用,从而发挥药物的治疗效果。
药效团的理解对于药物设计和优化非常重要,因为它可以指导药物分子的结构修饰,以增强药物的活性、选择性和药代动力学性质。
药效团的名词解释

药效团的名词解释
药效团是指由化学物质组成的分子团,可以在生物体内产生特定生物化学反应,从而影响人体的生理过程。
药效团通常是由多个官能团组成的分子,这些官能团可以与生物体内的特定部位相互作用,从而选择性地影响某些生理过程。
药效团可以直接影响生物体内的代谢过程,包括物质的分解、转化和排泄等。
还可以影响神经系统、心血管系统、呼吸系统等生理过程,从而实现镇痛、抗炎症、抗焦虑、降低血压等治疗效果。
药效团的命名通常基于其化学结构和生物活性特征。
例如,一种名为“吗啉”的药效团可以与生物体内的糖类相互作用,从而选择性地抑制细菌的生长。
又如,一种名为“吗啉啉”的药效团可以刺激血小板减少,从而预防和治疗出血性疾病。
药效团是药学领域的重要研究课题,对于开发新型药物、优化药物分子结构具有重要意义。
通过深入研究药效团的生物活性和作用机制,可以为新药的研发提供重要的理论依据和实践指导。
DS教程----药效团

基于药效团的药物发现吕炜第一节药效团技术基本原理利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。
依据所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构),药物设计的方法又可以分为两种:基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。
当受体(蛋白质、酶或DNA)的三维结构已知时,可以采用基于结构的药物设计方法,采用分子对接或从头设计技术,通过研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计。
而当受体结构未知时,则可以通过已知活性的配体分子的三维结构,建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造,这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。
药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结构的药物分子设计方法。
一. 药效团的基本概念:在药物分子和靶点发生相互作用时,药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹配,会采用特定的构象模式,即活性构象。
而且对于一个药物分子,分子中的不同基团对其活性影响是不同的,有些基团的改变对分子活性的影响甚小,而另外一些基团的变化则对分子与靶点的结合起着非常重要的影响。
于是,就需要引入一个药效团(Pharmacophore)的概念。
药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位,它们可以是某些具体的原子或原子团,比如氧原子、羟基、羰基等,也可以是抽象的化学功能结构,如疏水团、氢键给体、氢键受体等。
图1展示了一个经典的5-HT6受体拮抗剂药效团模型。
该药效团模型由4个药效特征组成,其中两个为疏水团(蓝色球所示),一个为正电基团(红色球),另一个为氢键受体基团(绿色球,含方向)。
各个药效特征之间存在几何约束,相互之间的距离以及角度需满足一定限制条件。
任何药物分子,如果能够满足这一个药效团,就具备了与5-HT6受体结合的必要条件。
图1. 5-HT6受体拮抗剂药效团模型示意图作为基于配体结构的药物设计中的最主要的两种方法,定量构效关系方法和药效团模型法虽然都是以配体小分子的结构作为起点,但二者之间存在明显不同。
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基于药效团的药物发现吕炜第一节药效团技术基本原理利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。
依据所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构),药物设计的方法又可以分为两种:基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。
当受体(蛋白质、酶或DNA)的三维结构已知时,可以采用基于结构的药物设计方法,采用分子对接或从头设计技术,通过研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计。
而当受体结构未知时,则可以通过已知活性的配体分子的三维结构,建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造,这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。
药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结构的药物分子设计方法。
一. 药效团的基本概念:在药物分子和靶点发生相互作用时,药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹配,会采用特定的构象模式,即活性构象。
而且对于一个药物分子,分子中的不同基团对其活性影响是不同的,有些基团的改变对分子活性的影响甚小,而另外一些基团的变化则对分子与靶点的结合起着非常重要的影响。
于是,就需要引入一个药效团(Pharmacophore)的概念。
药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位,它们可以是某些具体的原子或原子团,比如氧原子、羟基、羰基等,也可以是抽象的化学功能结构,如疏水团、氢键给体、氢键受体等。
图1展示了一个经典的5-HT6受体拮抗剂药效团模型。
该药效团模型由4个药效特征组成,其中两个为疏水团(蓝色球所示),一个为正电基团(红色球),另一个为氢键受体基团(绿色球,含方向)。
各个药效特征之间存在几何约束,相互之间的距离以及角度需满足一定限制条件。
任何药物分子,如果能够满足这一个药效团,就具备了与5-HT6受体结合的必要条件。
图1. 5-HT6受体拮抗剂药效团模型示意图作为基于配体结构的药物设计中的最主要的两种方法,定量构效关系方法和药效团模型法虽然都是以配体小分子的结构作为起点,但二者之间存在明显不同。
定量构效关系方法一般用于研究一系列骨架相同的同系列化合物,所得到的定量构效关系模型只能用于指导这一系列化合物的改造和活性预测。
而药效团模型法可以从骨架不同类的先导化合物出发,得到与生物活性有关的重要的药效团特征,这组药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与简化。
也就是说只要小分子拥有药效团特征,就可能具备有某种生物活性,而这些活性配体分子的结构未必需要相同,因此药效团模型方法可以用来寻找结构全新的先导化合物。
药效团模型方法包含两个层面的内容:药效团模型的构建以及数据库搜索。
药效团模型的构建是指从一系列活性小分子出发得到合适的药效团模型。
而如果想通过药效团模型来找到新的先导化合物,就需要采用基于药效团模型的数据库搜索。
通过数据库搜索,可以寻找包含特定药效团特征的化合物,这些具有特定药效团特征的化合物可能具有相应的生物活性。
药效团模型方法作为一种发现先导化合物的有效方法在药物研发领域已经得到了广泛的应用。
近年来,文献也报道大量通过基于药效团的数据库搜索方法找到先导化合物的成功实例。
可以预见,随着小分子三维结构数据库信息量的迅速增加以及计算机技术的快速发展,药效团模型方法在药物设计中会受到越来越多的关注。
二. 药效特征元素的定义:在早期的药效团模型中,药效团模型的提问结构中一般只包括一些具体的原子或原子团,比如氮原子、羧基、苯环等。
但是,从药物分子与受体相互作用的角度看,药物分子中某个位置上并不一定必须包含某种特定原子或者原子团才能产生必需的特征相互作用。
例如,药物分子上某个原子能作为氢键受体和蛋白产生氢键相互作用,那么这个位置上的原子既可以是O,也可以是N和S。
在这种情况下,仅仅在药效团模型中定义具体的原子或原子团显然是不够的,需要引入更一般化的基于功能的药效特征元素。
这些药效特征元素特指一般化的化学功能结构,比如氢键受体、氢键给体、疏水中心、芳环中心、正负电荷中心、排斥体积等。
下面将对这些药效特征进行简要的介绍。
(一)氢键受体氢键相互作用是配体与受体之间相互识别非常重要的相互作用,因此氢键特征在药效团模型中占有重要地位。
氢键特征可以分为两类:氢键给体和氢键受体。
广义来讲,任何带有孤对电子的原子,如氮、氧、氟、硫等,都可以作为氢键受体。
但过于宽泛的定义往往会导致过多的命中结构,从而降低搜索的选择性。
因此,在一般的药效团模型方法中(Discovery Studio, Catalyst),仅仅只考虑药物分子中最常见的氢键受体形式,包括:A.sp或sp2杂化的氧原子;B.与碳原子以双键形式相连的硫原子;C.与碳原子以双键或三键相连的氮原子(二)氢键给体氢键给体主要包括氢原子以及与之相连的氧原子和氮原子,一般有:A.非酸性羟基;B.氨基;C.次氨基,但不包括三氟甲基磺酰胺和四唑中的次氨基。
需要特别指出的是,由于配体与受体之间的氢键相互作用一般具有明确的方向性,因此对于一个氢键给体或受体的描述,仅仅靠一个点是不够的。
在药效团模型软件中(Discovery Studio, Catalyst),一般都采用两个点来描述氢键特征,一个点表示氢键特征中重原子的空间位置,而另一个点表示氢键给体或受体的矢量方向。
对于氢键给体,矢量方向为重原子和与之相连的氢原子的成键方向。
对于氢键受体,矢量方向一般为重原子和其上孤对电子连线的方向。
如图2所示,为Discovery Studio软件包中氢键给体(紫色)和氢键受体(绿色)特征的示意图。
在比较一个药效团和测试分子中的氢键特征时,不仅要比较氢键特征的位置,还需要比较氢键特征的矢量方向。
图2. 氢键受体与氢键给体矢量方向示意图(三)疏水中心疏水相互作用是配体与受体相互识别的重要作用方式。
配体与受体上的疏水基团总是倾向于形成紧密的疏水堆积作用,形成疏水性内核。
疏水相互作用本质上包含了熵效应和范德华相互作用两个部分。
疏水基团一般由非极性原子组成,有疏水相互的片段很多,如甲基、乙基、苯环等。
与氢键给体、氢键受体特征不同,疏水中心无需用矢量表示,只需要用一个点表示配体与受体形成疏水相互作用的部位就可以了,见图3。
(四)芳环中心芳环可以参与药物分子和蛋白受体之间∏电子离域系统的∏-∏相互作用。
芳环中心主要包括五元和六元芳环,如噻吩、苯环等。
在药效团模型方法中,芳环需要由两个参量来定义:一个参量是芳环的空间位置,即芳环中所有原子的几何中心;另一个参量是芳环平面矢量方向,一般用垂直于芳环平面的矢量来描述,见图3。
图3. 疏水中心和芳环中心药效特征示意图(五)电荷中心配体上的电荷中心是指配体上的带电基团,由于具有较多的部分电荷,这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。
电荷中心既可以是带有电荷的原子,也可以是在生理PH下会发生电离的中性基团。
比如,在生理PH下,脂肪胺会质子化形成正电荷中心,而羧基会去质子化形成负电荷中心。
此外,∏电子离域系统,如羧酸盐、胍基、脒基等也可能形成电荷中心。
电荷中心可以分为两类:正电荷中心和负电荷中心。
正电荷中心包括:A.带正电荷的原子;B.伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子;C.氮-氮双取代的脒基中的亚氨氮原子或四氮取代的胍基中的亚氨氮原子;D.至少含有一个未取代氢原子的脒基中的氮原子中心或至少含有一个未取代氢原子的胍基中的氮原子中心。
负电荷中心包括:A.带负电的原子;B.三氟甲基磺酰胺中的氮原子;C.羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧和氧代氧的原子中心;D.磷酸二酯和磷酸酯中羟基和氧代氧的原子中心;E.硫酸和磺酸中羟基氧和两个氧代氧的原子中心;F.磷酸单酯和磷酸中氧代氧和两个羟基氧的原子中心;G.四唑中的氨基氮原子。
在药效团模型方法中,正负电荷中心都是由一个电荷中心点表示其所在位置,没有方向性,见图4。
图4. 正电荷中心(左)和负电荷中心(右)药效特征示意图(六)排斥体积在药效团模型中,排斥体积也是一种重要的组成成分。
与其余药效特征不同,排斥体积并不是对应于配体上特殊的原子或者基团,而是基于配体分子的空间特征。
在配体和受体相互作用时,在配体的某些取代位置上存在某些原子或原子团可能会和受体产生不利的原子碰撞,这些位置上的原子或原子团占有的位置就构成排斥体积。
在排斥体积中存在原子或原子团会大大降低化合物的活性,见图5。
图5. 排斥体积药效特征示意图(七)药效特征的几何约束一个完整的药效团模型中除了必须包含药效特征元素(如氢键给体、疏水中心、正电中心等)之外,还需要包括药效特征元素之间的空间约束,这些约束是指各特征元素的位置约束,各特征元素之间的距离、角度、取向等。
在常用的药效团模型方法中(如Discovery Studio, Catalyst),药效特征元素可以抽象为点(比如疏水中心、电荷中心)、线(比如氢键)、面(比如芳环平面)的形式出现。
而这些特征元素或它们之间几何关系的约束可以采用多种形式来实现,如:位置约束可以是点的空间活动范围;距离限制可以是点点间的距离,或点到线的距离;角度限制可以是三点的角度,直线与平面的角度,或者是平面与平面的角度等(参考图1)。
其中距离限制是最为常见的约束形式。
但是仅仅限制药效特征元素之间的相对距离,无法反映化合物的立体选择性,不能表达手性的要求,因为一个构象中原子的相对关系和它的镜像是完全相同的,但是它们的活性可能完全不同。
比如S,S型的captopril有ACE抑制活性(一种血管紧张素转化酶抑制剂),而R,R型却没有活性。
在这种情况下,就需要添加更为严格的角度、二面角以及位置约束,才能得到特异性比较高的药效团模型。
第二节药效团模型的构建方法药效团模型的构建主要有两种方法:第一种是在受体结构未知或者在作用机制不明确的情况下,通过事先收集一系列活性小分子,进行结构-活性研究,并结合构象分析、分子叠合等手段,得到一个基于这些配体分子的共同特征的药效团。
该药效团可以反映这些化合物在三维结构上一些共同的原子、基团或化学功能结构及其空间取向,这些特征往往对于配体的活性起着至关重要的作用。
另一种方法就是受体结构已知的情况下,分析受体的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式,根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构,得到基于受体结构的药效团。
一. 基于配体活性小分子共同特征的药效团:从一系列活性小分子出发,构建基于配体结构共同特征的药效团步骤如下:1.活性小分子的选取:构建药效团模型的第一步就是选取恰当的活性小分子。
例如,如果想构建一个肾上腺素β1受体拮抗剂的药效团模型,就必须事先收集一系列具有肾上腺素β1受体拮抗活性的小分子作为训练集。