内质网应激与疾病 ppt课件
内质网应激与疾病的关系
内质网应激与疾病的关系近年来，内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）与多种疾病之间的联系成为了研究的热点之一。
内质网是细胞内的一个复杂的膜系统，其主要功能包括蛋白质合成、修饰、折叠和运输等。
ERS通常发生在内质网功能异常、蛋白毒性蓄积以及细胞内环境紊乱等情况下，这些情况都可能导致细胞因应机制出现失调，从而引起不良反应。
本文将分析ERS与疾病之间的关系。
1. 内质网应激与心血管疾病的关系ERS在心血管疾病的发生和发展中起着重要作用。
如实验表明，在动脉粥样硬化中，内皮细胞受到了ERS的影响，导致动脉壁的肌细胞增生和胆固醇的沉积，同时激活了炎症反应、凋亡反应和氧化应激反应等，从而促进动脉粥样硬化的形成和进展。
此外，ERS还可以影响心血管疾病的治疗效果。
例如，研究发现，激活ERS途径可以干扰心血管疾病药物的代谢和作用机制，使得常规治疗效果减弱。
因此，ERS抑制剂可能成为心血管疾病治疗的一种新型策略。
2. 内质网应激与代谢性疾病的关系代谢性疾病包括糖尿病、肥胖症等，这些疾病也与ERS密切相关。
例如，高脂饮食和肥胖等情况会导致脂质代谢的紊乱，导致脂质沉积和脂解代谢的异常，触发ERS激活的途径。
而ERS激活则会干扰胰岛素的分泌和作用机制，使得血糖水平难以维持正常水平，进而引发糖尿病等代谢性疾病的发生。
目前，已经有许多针对ERS的治疗策略被应用于临床治疗，如Cyclosporin A等干扰ERS激活途径的药物。
此外，近年来适量的运动和健康的饮食也被证明可以改善ERS相关的代谢性疾病。
3. 内质网应激与神经系统疾病的关系内质网应激与神经系统疾病之间的关系在近年来也受到了广泛的关注，例如阿尔茨海默症、帕金森病、亚肌红蛋白血症等。
ERS的过度激活会导致神经元的细胞膜通透性增加，使得细胞内的钙离子浓度升高，同时激活神经元细胞凋亡、氧化应激等反应，使得神经元功能受到干扰，从而导致神经系统疾病的发生和发展。
内质网应激和疾病培训课件
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内质网应激
• 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α (eukaryotic initiation factor 2α ,eIF2α )第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 因的表达。
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• (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列DNA结合蛋白因子组成，与促 炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子α受体相关因子2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA)阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子α的表达。此外，ATF6αsiRNA处理可 抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NFκB的上游，表明ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
内质网应激与代谢疾病
内质网应激与代谢疾病随着现代生活方式的变化，越来越多的人被代谢疾病困扰着。
高血压、糖尿病、肥胖症等疾病已经成为人类健康的严重隐患。
而其中一个新的研究发现是：内质网应激在这些疾病中发挥了关键的作用。
一、什么是内质网应激内质网是细胞内负责蛋白质合成和调配的重要细胞器。
由于这些蛋白质在细胞中发挥着重要的功能，因此细胞对内质网的正常功能具有高度依赖性。
如果无法正常工作，细胞的生物活性也会受到影响。
然而，许多生活中的不健康行为，如高脂肪饮食、长时间饥饿、过度饮酒、缺乏锻炼等可以对细胞的内质网造成不同程度的损害，造成内质网应激。
二、内质网应激与疾病内质网应激会导致细胞内蛋白质聚积，致使内质网延展和膨胀，无法正常工作。
这是引起代谢疾病的罪魁祸首之一。
在发生内质网应激之后，细胞会启动一些自我保护机制，动员细胞自身的调节机能来维持适当的生命活力。
虽然这一过程是一种机制保护细胞免受进一步损伤，但是长时间的内质网应激对细胞本身的健康也会造成伤害。
这种伤害可以进一步引起各种代谢疾病的发生。
1.高血压高血压是内质网应激引起的一种代谢疾病。
内质网应激可以增加血管紧张素转换酶（ACE）的表达，促进血流增加。
另外，它能促进氧化应激和促血小板聚集，使血压升高。
2.糖尿病糖尿病是一种危害极大的内分泌代谢性疾病，主要是由于胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素反应变差。
研究表明，内质网应激和，胰岛素调节相互关联，内质网应激可以使β细胞的功能受到损害，从而导致胰岛素分泌减少或失调。
3.肥胖症肥胖症是由能量摄入过多并且能量消耗不足引起的一种代谢性疾病。
内质网应激可以抑制能量代谢和脂肪酸氧化，而促进脂肪酸合成和三酰甘油储存。
这些都会增加脂肪开始从肥肉转变成更加不健康的内脏脂肪的可能性。
三、如何预防内质网应激目前，预防内质网应激的最好办法是改变不健康的生活方式。
例如，保持良好的饮食习惯，减少盐分和高热量的饮食，适度而有规律地运动，避免过度饮酒，多睡觉等是有效预防内质网应激的方法。
内质网应激及其与疾病的关系
内质网应激及其与疾病的关系内质网是一个细胞内的膜系统，负责合成、修饰和运输蛋白质。
内质网应激是指内质网受到各种内外因素的干扰，导致内质网功能异常，造成应激状态。
内质网应激与疾病的关系已经得到越来越多的研究和关注。
一、内质网应激的机制内质网应激是因为内质网中的蛋白质堆积和/或折叠不正确，导致内质网受到应激。
这可能是由于许多内外因素引起的，如热休克、氧化应激、药物暴露、病毒感染等。
当内质网应激在细胞内发生时，将激活称为 "未折叠蛋白质反应" 的信号通路，以恢复内质网的功能并减少蛋白质的异常折叠和失序。
然而，当内质网应激过度或持续时间过长时，衰竭的信号通路不能再保护细胞，从而导致细胞死亡或疾病的发生。
二、内质网应激与疾病1. 帕金森病细胞中的许多变性蛋白质在折叠过程中会出现异常，最终会通过累积成簇的方式积聚在神经元中，导致帕金森病的发生。
内质网应激及其相应的信号通路也被发现与帕金森病的发生有关。
2. 糖尿病内质网应激可以导致细胞内的胰岛素抵抗，引起糖尿病。
当细胞内积聚了大量未折叠的蛋白质，并且内质网不能及时对其修饰和转运时，细胞可以在此状态下自发产生一些化学因子，试图修复这一异常，但这些化学因子是有毒的，往往会导致细胞损伤和，乃至死亡。
3. 阿尔茨海默症阿尔茨海默症是一种以记忆衰退和神经元死亡为主要特征的退行性疾病，该病与内质网应激也有密切关联。
研究表明，阿尔茨海默症患者的脑细胞中溶解内质网的酵母序列在炎症和神经元凋亡过程中被越来越多地富集。
三、内质网应激的治疗目前，对于内质网应激引起的疾病仍然只有少数治疗方法。
一项研究指出，使用钙信号的调制剂和相关通路可以减轻内质网应激，促进胰岛素分泌，从而改善胰岛素抵抗病理学改变。
针对糖尿病以及其他由内质网应激引起的疾病，这种治疗方法具有广泛的前景。
四、结论内质网应激是一种重要的细胞应激响应方式，它可以积极应对各种类型的细胞压力，调节细胞的生存和死亡。
肺部内质网应激与肺部疾病的发生发展
肺部内质网应激与肺部疾病的发生发展肺部疾病是指影响人体呼吸系统正常功能的疾病，这些疾病会严重影响患者生活质量，甚至导致死亡。
肺部内质网是细胞内的一个膜系统，它负责一系列细胞生物学过程，与肺部疾病存在密切联系。
在某些情况下，肺部内质网会遭遇应激，这会导致一系列的损伤和干扰，诱发肺部疾病的发生和发展。
肺部内质网的基本结构和功能肺部内质网是在肺泡上皮细胞分布广泛的细胞器，可以被视为细胞内的工厂。
这个内部膜系统由好几个平行膜片组成，并通过这些膜片与细胞质连接在一起。
肺部内质网的角色非常重要，因为它参与了多种肺部信号通路并调节和调控了多种肺部细胞生物学过程，如细胞增殖、分化、自噬和凋亡等过程。
内质网应激和肺部疾病在生理情况下，肺部内质网负责合成和折叠蛋白质，并将蛋白质传递至目标细胞。
但当细胞内的应激水平过高时，肺部内质网就会出现应激，这时候它就会调整相关的信号通路以应对环境挑战。
在应激水平过高的情况下，肺部内质网功能会出现损伤，比如扭曲、断裂和合成蛋白质的折叠异常等。
这些问题有助于减缓细胞内蛋白质的正常传递和运输，引发背景性疾病的发生和发展。
实际上，一系列的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺纤维化等，都与肺部内质网的损伤和应激有关。
慢性阻塞性肺疾病和肺部内质网慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种肺部疾病，影响了数百万人的生活质量。
该疾病的发生和发展与吸入烟草烟雾、空气污染、化学物质等多种因素有关。
研究表明，COPD可能与肺部内质网活性有关。
在COPD的患者中，肺部内质网活性通常会自然增加，这会引起蛋白质折叠异常，导致进一步的肺部炎症和气道阻塞。
哮喘和肺部内质网哮喘是一种影响呼吸道的慢性病，患者症状包括咳嗽、呼吸困难和胸闷等。
该疾病的发生和发展与多种因素有关，如环境污染、遗传、免疫系统异常等。
研究表明，哮喘与肺部内质网的损伤和应激相关。
内质网应激与疾病发生的关系分析
内质网应激与疾病发生的关系分析内质网应激（endoplasmic reticulum stress）是一种细胞应激反应，是指内质网（endoplasmic reticulum，ER）通路的功能和稳定性遭到破坏，引起一系列应激性反应，如蛋白质的异常折叠、聚集、泛素化和膜蛋白酶1（S1P）的激活等。
内质网应激可由各种因素诱导，如病毒感染、氧化应激、营养不良和药物毒性等，而许多疾病的发生与内质网应激密切相关。
本文将从分子生物学角度探讨内质网应激与疾病发生的关系。
一、内质网应激的分子机制内质网应激的分子机制主要包括三条通路：IRE1通路、PERK通路和ATF6通路。
在正常情况下，这三个通路都被阻抗，处于不活化状态，以维持细胞内质网的稳定状态。
当内质网应激发生时，这三个通路被激活，从而调节一系列应激反应。
IRE1通路：IRE1是一种内质网跨膜蛋白，在内质网应激情况下，IRE1被磷酸化活化，进而剪切其下游mRNA分子上的非经典保守的序列XBP1u，使其发生转录后修饰，变为活性的转录因子XBP1s，这样XBP1s可通过转录启动子激活一系列上调ER应激的靶基因。
PERK通路：PERK是一种内质网跨膜激酶，在内质网应激情况下PERK被自我磷酸化活化。
其下游eIF2a一旦被磷酸化，会限制一般翻译启动因子的活性，导致mRNA的聚集和蛋白质的合成减少，以此避免新的蛋白质负担内质网。
ATF6通路：ATF6也是一种内质网跨膜蛋白，ATF6的c-终端是信号识别序列，当ATF6的N-端域受到破坏时，c-端域会摆脱并进入细胞核启动一系列靶基因的转录表达。
这些信号通路虽然沿用了经典的生化途径，但是其活化机制依赖于蛋白质的异常交互和聚集，因而在对蛋白质包括膜蛋白的异常聚集和标记中具有重要的意义。
二、内质网应激与疾病的关系内质网应激与多种疾病，包括神经、心血管、肿瘤、炎症和代谢性疾病等密切相关。
例如：1、神经系统疾病内质网应激在神经系统方面具有重要作用。
内质网应激与神经退行性疾病的关系
内质网应激与神经退行性疾病的关系内质网是细胞内最大的膜系统之一，由一系列连通的膜组成，位于细胞质内。
内质网包含一系列功能不同的蛋白质，分别参与蛋白质折叠、修正、转运和分泌等重要生物学过程。
在正常情况下，内质网蛋白质可通过下调翻译、蛋白质降解或者转位等方式解决含折叠错误的蛋白质。
而当某些外界因素干扰了内质网的正常功能，就会引发内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）。
内质网应激最初是作为肿瘤细胞的一种设防机制被发现的，而后证实在神经退行性疾病中也起到了重要的作用。
内质网应激在大脑神经元中的重要性内质网应激在神经退行性疾病中的机制并不完全清楚。
但是研究表明，内质网应激在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等神经退行性疾病的病理学过程中起到了重要作用。
在正常情况下，内质网功能密切相关的聚糖酶或者蛋白酶，如Ire1、ATF6、PERK等会与那些未能折叠的蛋白结合，从而引发一系列的信号传导，细胞将复合体处理掉以保持细胞的正常生理活动。
可当持久的内质网应激超出真核生物的调整范围，含有折叠错误的蛋白堆积起来就会被有特定的基因编码的蛋白酶处理掉，该过程被称为自噬。
而细胞内在应激剧烈的情况下，自噬和解除内质网应激的能力却下降了，只有蛋白质解耦和损害了神经元的正常功能才会发生。
内质网应激与阿尔茨海默病对于阿尔茨海默病这种神经退行性疾病的研究表明，患者大脑中具有出现内质网的应激反应所需的分子信号特征。
这些特征包括过量的聚糖酶Ire1和其他AME的表达，导致蛋白质降解途径的降低，这进一步加剧了多肽beta-淀粉样蛋白的聚积，并且会导致合成应激响应蛋白的Amyloid Precursor 物种（APP）的进一步积累。
内质网应激与帕金森病帕金森病通常在中老年人中发生，其病理效应与细胞运输和储存的蛋白质的折叠错误和无序聚合有关。
当这些错误的蛋白质过多积聚时，内质网会发生应激反应，进而导致细胞的死亡。
内质网应激与心血管疾病
PART 3
内质网应激与其他疾病
内质网应激引起的疾病类型
心血管疾病
癌症
退行性神经 疾病
骨质疏松症
内质网应激与众多人类疾病的发生发展密切相关。最近研究证 明,癌症、炎症性疾病、代谢性疾病、骨质疏松症及神经退行性 疾病等有内质网应激信号传递参与。
引用文献出处
中国知网： 《内质网应激与心血管疾病关系的研究进展》 —吉登仁，齐永芬。
关 于 内质网应激与心肌缺血及缺血再灌注损伤的研究进程
心肌缺血再灌注本身是一个多因素协同作用的过程，内质网应激介导 的心肌缺血再灌注损伤机制已被大量研究证明，其中复杂的信号通路网 络和调控机制也逐渐被阐明，通过调控ERS复杂过程中的某个关键信号通 路节点来影响心梗再通的预后仍是药物治疗探索的重要靶点，仍是临床 上的一大难题
伴侣表达而产生保护效应 ,亦能独立地诱导内源性
细胞凋亡，最终影响应激细胞的转归 ,如适应、损
伤或凋亡。
影响内质网应激的因素
通常情况下有以下的几种因素
1. 1.细胞营养物质缺乏包括葡 萄糖饥饿和氨基酸饥饿,蛋 白质及核昔酸的生物合成均 需要必要的营养物质,所以 葡萄糖饥饿和氨基酸饥饿代 表一种代谢压力。
.内质网应激 与心血管疾病
CONTENTS 目录
PART 1 内质网应激 PART 2 内质网应激与心血管疾病 PART 3 内质网应激与其他疾病
PART 1
内质网应激
endoplasmic reticulum stress
内质网应激
内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress）
是细胞为应对内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白
聚集以及钙离子平衡紊乱（dysregulation of
内质网应激致细胞凋亡 优质课件
ation, and apoptosis.
实验结果
3.Relationships among IP3R1, NAC-inhibitable oxidation, CaMKII phosphor
ylation, and apoptosis.
IP3R1 is necessary for ER stress–induced apoptosis
ER stress 3. IP3R1 is necessary for ER stress–induced apoptosis 4. CHOP is necessary for activation of IICR during ER stress
in vitro and in vivo
研究背景
3. 4.
研Hale Waihona Puke 背景5.12
3
CHOP
ERO1-α/IP3R
calcium-dep
4
endent apoptosis
5
研究背景
半胱天冬酶（Caspase）是近年发现的一组存在于胞质溶胶中 的酶，它能特异性的切割蛋白质中天冬氨酸残基后的肽键， 使细胞内众多的功能蛋白分子活化或失活，诱导细胞凋亡。
应激反应与疾病幻灯片课件
四、自由基
当各种刺激因素导致活性氧簇和活性氮自 由基产生过多或抗氧化防御系统功能降低， 体内自由基增多，引发组织细胞氧化损伤， 为氧化应激。 神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等 应激相关疾病与之有关。
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五、内质网应激
内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分 泌的重要细胞器。高温、缺氧、缺血再灌注 损伤、氧化应激、病毒感染等因素均可引起 内质网钙稳态失调、错误折叠或未折叠蛋白 质在内质网腔堆积而导致内质网应激。 过度的内质网应激可触发炎症因子和 ROS 产 生、激活内质网相关的凋亡途径。
衰竭期(exhaustion stage)
（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）出现应激相关疾病的表现
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三个阶段是一个连续过程 上述三个阶段并不一定都依次出现
多数应激只引起第一、第二期的变化，
只有少数严重的应激反应才进入第三期。
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应激对健康的作用是双重的
适当应激——
温度剧变、射线、噪声、 低氧、创伤等
血液成分改变、心功能低 下、心律失常、性压抑等
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STRESSORS
Stressors are the multitude of daily occurrences that call upon you to adapt.
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第二节 应激反应的分子基础
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一、激素、神经递质与细胞因子 （一）、儿茶酚胺
外周效应
CRH↑ ACTH↑
GC↑
正常：25~37mg/d
应激：100mg/d
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二、急性期反应
在应激原作用下，机体产生急性期反应， 出现体温升高、分解代谢增强、血糖增高、 负氮平衡及血浆中急性期反应蛋白增多。
受内质网应激影响的基因和疾病
受内质网应激影响的基因和疾病内质网是指细胞内的一种细胞器，其主要功能是合成、加工和运输蛋白质，在维持正常生理活动中扮演着非常重要的角色。
内质网有一个内部的转运网络，它能将蛋白质从一些重要的转运物质中移动，并将它们送达到它们需要去的地方。
然而，在细胞受到某些致病的因素的影响时，内质网可能会发生应激，导致内质网应激反应。
内质网应激反应可能会导致基因和疾病的改变。
内质网应激反应是什么？内质网应激反应是一种对内质网功能失调的非特异性反应。
当内质网的蛋白质合成和转运受到干扰时，内质网应激反应将被激活。
这一反应能够保护细胞，从而使其能够维持正常的生理状态。
在正常情况下，内质网蛋白质仅被转运到目的地，但在应激条件下，过多的蛋白质将在内质网中积累，从而导致蛋白质聚集和失去其正常的空间结构。
这会影响内质网的正常功能，增加内质网应激反应的强度，进一步危害细胞。
内质网应激反应与细胞程序性死亡有证据表明，在某些情况下，内质网应激反应可能会导致细胞程序性死亡（apoptosis）的发生，这被认为是一种重要的细胞死亡形式。
早在20年前，就已经发现内质网应激反应与家族肝癌的发生有关。
到目前为止，已知的与内质网应激反应有关的疾病有许多，包括神经系统疾病、肿瘤、代谢疾病等等。
内质网应激反应与基因变异内质网应激反应和细胞程序性死亡与基因变异有关。
许多研究表明，内质网应激反应和细胞程序性死亡与许多遗传基因和DNA变异有关。
例如，已经发现了一些基因对内质网应激反应和细胞程序性死亡的调节至关重要。
基因突变和环境因素均可影响基因表达和变异，这些因素可影响蛋白质质量，从而引发内质网应激反应和细胞程序性死亡。
基因变异可能导致多种疾病，如糖尿病、心脏病等。
目前，研究人员正在努力找到和内质网应激反应和细胞程序性死亡有关的遗传基因，并进一步研究这些基因在疾病发生中的作用。
内质网应激反应在疾病治疗中的作用对于那些内质网应激反应与疾病有关的疾病，如糖尿病和代谢综合症等，对内质网相关的调节治疗已经成为一种治疗方式。
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内质网应激
• 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化，
活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein
1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录
因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂
的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与
(endoplasmic reticulum stress, ERS)。
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பைடு நூலகம்
内质网应激
• 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。
• 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的
N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P
水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种
顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元
件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基
因的表达。
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内质网应激与疾病
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主要内容 • 1、什么是内质网应激
• 2、与内质网应激相关 的疾病
• 3、内质网应激的前景
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内质网应激
介绍： 内质网是具有重要生理功能 的细胞器，是真核细胞蛋白质合 成、钙离子贮存以及脂质生成的 主要场所。内质网的功能状态对 蛋白质的折叠、成熟及转运至关 重要。细胞稳态改变可以干扰内 质网功能而引起内质网应激
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相关疾病
• 研究发现，内质网应激是慢性代谢疾病的 重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统 的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活 跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质 网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络 建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状 态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾 病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋 亡的角度阐述内质网应激的致病机制。
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相关疾病
• 二、内质网应激与细胞凋亡
• 在细胞凋亡过程中，内质网应激介导凋亡 主要通过三条途径：
• (1)CHOP：CHOP可由非折叠蛋白反应中 ＰＥＲＫ与ＡＴＦ６通路诱导而表达增强， 其下游靶基因包括果蝇同源蛋3、内质网氧 化酶1α等，它们又分别通过Akt和三磷酸肌 醇受体途径增加促凋亡及氧化蛋白产物， 诱导细胞凋亡；
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相关疾病
• 三、内质网应激与2型糖尿病
• 2型糖尿病介绍：胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)即胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低，通常 指胰岛素介导的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病 的重要特征之一。在正常情况下，胰岛素能够激
IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子
2α (eukaryotic initiation factor 2α ,eIF2α )第51位
丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转
录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反
应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous
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相关疾病
• 一、内质网应激与炎症
• 在炎症反应中，内质网应激涉及C-jun氨基末端激 酶(JNK)和NF-κB两条炎症信号通路：
• (1)JNK信号转导通路为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路中的一条重要分支，在细胞增殖、生 存、死亡及DNA修复代谢中起重要调控作用。缺 乏IRE1时，多西紫杉醇诱导的JMK及其下游靶蛋 白的活化受到明显抑制，表明IRE1可能在JNK的 上游起调控作用。而钙离子发生平稳紊乱而诱导 PERK活化时发现，即刻早期基因家族中C-jun基 因显示出PERK依赖性表达的特征。
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• (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列DNA结合蛋白因子组成，与促
炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子α受体相关因子2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA)阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子α的表达。此外，ATF6αsiRNA处理可 抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NFκB的上游，表明ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
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• (2)JNK：JNK可以磷酸化B细胞淋巴瘤 －白血病2(Bcl-2)蛋白第56位苏氨酸而 使其丧失抗凋亡活性，并使细胞
• 内活性氧簇、线粒体电位下降促细胞 凋亡；
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• (3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12： Caspase-12 可由IRE1通路激活，在凋亡阳 性细胞中观察到BIP、IRE1、Caspase-12 及切割后的Caspase-12表达增加， Caspase-12可以通过细胞色素c非依赖性的 途径，激活Caspase-9，剪切前体 Caspase-3诱导细胞凋亡。
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内质网应激
• 发生机制：在真核细胞内质网膜上有三种膜相关 蛋白：肌醇依赖酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依赖的蛋白激酶样激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2α kinase, PEPK)和活 化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理状态时，这三种蛋白与免疫球蛋白 重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)结合。发生应激时，大量的 非折叠蛋白与错误折叠蛋白在内质网腔积聚，BIP 转而与上述蛋白结合，导致IRE1、PERK和ATF6 的活化，应激通路激活。