肿瘤信号传导通路

本信号转导涉及的信号分子主要包括 FOS, HSPA4 (hsp70), MCL1, PPARG, PTGS2 (Cox-2), TNFRSF10B (DR5).
DNA Damage / p53 Pathways:
人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为 53kDa 的蛋白质，命名为 P53。p53 基因的失活对肿瘤形 成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53 是一个重要的抗癌基因使癌细胞凋亡，从而防 止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则 起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。 p53 是一种肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因 的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录因子 （transcriptional factor），其 控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向 p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这 个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得 到修复，则 p53 蛋白将参与启动过程，使这个细胞在 细胞凋亡（apoptosis）中死去。有 p53 缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。 像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53 基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞 中抑制癌变的基因“p53”会判断 DNA 变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复 ，若 DNA 变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。 p53 是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在 1979 年被首次报道以来，有关研究论文在 Medline 上 可查到 20000 余篇。人们最初认为 p53 基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53 作为抑 癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类 50%以上的肿瘤组织中均发现了 p53 基因的突变，这是肿瘤 中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。 p53 基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和 DNA 修复的调控作用， p53 基因由抑癌基因转变为癌基因。 p53 介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通 路间的联系十分复杂，其中 p53 参与调控的基因已超过 160 种，因此，Levine 等学者提出了 p53
肿瘤形成相关的信号传导通路
人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过 细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是 由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径 等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。
基本步骤
信号转导通常包括以下步骤：特定的细胞释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与 靶细胞的受体特异性结合→受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应。 通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应. 研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。 如肝 癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中 VEGF 是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子， 研究表示，肿瘤细胞分泌的 VEGF 除选择性作用于肿瘤血 管内皮细胞上的特异性 VEGF 受体（Flt-1 和 KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有 VEGF 受体 的表达，而且针对 VEGF 及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和 其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在 VEGF 的自分泌机制. 肿瘤形成相关的信号传导通路包括：MAPK 通路、WNT 通路、Hedgehog 通路、STAT 通路、应激通路 （DNA 损伤通路、p53 通路、缺氧通路、热激通路、及 p38 / JNK 通路）、炎症通路（Cox-2 通路 与 NF-κB 通路）、survival 通路（NF-κB 通路与 PI3K / AKT 通路）、激素通路（雌激素与雄激 素通路），以及抗细胞增殖通路（TGFβ通路）。肿瘤的特征取决于原发组织及遗传和环境因素。 每种肿瘤都是特定的信号通路组合的激活或失活所致。对多重信号通路的分析可以快速了解决定肿 瘤生成的可能路径。
Androgen Pathway:
雄激素受体（AR）属于核受体超家族中的类固醇受体。AR 一般由四个结构域组成：N 端转录激活区 （NTD）、DNA 结合区（DBD）、铰链区和配体结合区（LBD）。 雄激素与受体结合部位主要在细胞核 受体活化中，包括大分子复合物的解聚，释放出附属蛋白质，其在 DNA 结合位置上与 4.4S 受体结 合。此蛋白质区域中有丰富的胱氨酸，并与其他类固醇受体的结合区域具有高度的同族性。受体蛋 白的另一区域能活化信息核糖核酸 mRNA 的转录，指导特异蛋白质的合成及细胞的生长和分化。雄 激素与受体结合的部位主要在细胞核
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间使损伤 DNA 修复；如果修复失败，p53 蛋白则引发细胞凋亡；如果 p53 基因的两个拷贝都发生了 突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。 p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的十多年里，人 们对 p53 基因的认识 经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的 p53 蛋白是 p53 基因突变的产物，是一种肿 瘤促进因子，它可以消除正常 p53 的功能，而野生型 P53 基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。p53 蛋白还分布于线粒体、核仁等结 构，并 且与细胞骨架有相互作用关系。
基因网络的概念： 他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待。 p53 蛋白主要分布于细胞核浆，能与 DNA 特异结合，其活性受磷酸化、乙 酰化、甲基化、泛素化 等翻译后修饰调控。正常 p53 的生物功能好似“基因组卫士（guardian of the genome）”，在 G1 期检查 DNA 损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，p53 蛋白阻止 DNA 复制，以提供足够的时
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The androgen receptor (AR), also known as NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor[6] that is activated by binding either of the androgenic hormones, testosterone, or dihydrotestosterone [7] in the cytoplasm and then translocating into the nucleus. The androgen receptor is most closely related to the progesterone receptor, and progestins in higher dosages can block the androgen receptor. The main function of the androgen receptor is as a DNA-binding transcription factor that regulates gene expression;[10] however, the androgen receptor has other functions as well.[11] Androgen regulated genes are critical for the development and maintenance of the male sexual phenotype. 本信号转导涉及的信号分子主要包括 CDK2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), EGFR, FOLH1, KLK2 (hGK2), KLK3 (PSA), TMEPAI. AKT1, BAG1, Beta-catenin, BRCA1, C-jun, Calmodulin 1, Caveolin 1, CDK9, COX5B, CREBbinding protein, Cyclin D1, Cyclin-dependent kinase 7, DACH1, Death associated protein 6, L-DOPA, EFCAB6, Epidermal growth factor receptor, FOXO1, GAPDH, Gelsolin, GNB2L1, GSK3B, HDAC1, HSP90AA1, HTATIP, MAGEA11, MED1, MYST2, NCOA1, NCOA2, NCOA3, NCOA4, NCOA6, NCOR2, NONO, p300, PA2G4, PAK6, PATZ1, PIAS2, PRPF6, PTEN, RAD9A, RANBP9, RCHY1, Retinoblastoma protein, RNF14, RNF4, SART3, SIRT1, SMAD3, Small heterodimer partner, Src, SRY, STAT3, SVIL, Testicular receptor 2, Testicular receptor 4, TGFB1I1, TMF1, TRIM68, UBE2I, UXT, andZMIZ1.
P53 基因结构及表达 P53 基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类 P53 基因定位于 17P13.1，鼠 P53 定位于 11 号染色体，并在 14 号染色体上发现无功能的假基因， 进化程度迥异的 动物中，P53 有异常相似的基因结构，约 20Kb 长，都由 11 个 外显子和 10 个内含子组成，第 1 个 外显子不编码，外显子 2、4、5、7、8、分别编码 5 个进化上高度保守的结构域，P53 基因 5 个高 度保守区即第 13～19、117～142、171～19 2、236～258、270～286 编码区.P53 基因转录成 2.5KbmRNA，编码 393 个氨基酸蛋白， 分子量为 53KD，P53 基因的表达至少受转录及转录后二种水 平的调控.在停止生长或非 转化细胞中 P53mRNA 水平很低，但刺激胞液后 mRNA 显著增加.持续生长 的细胞，其 mRNA 水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后 mRNA 水平降低，部分是转 录后调 控.P53 基因的转录由 P1、P2 二个启动子控制.P1 启动子位于第一外显子上游 100～250bp ， P2 位于第一内含子内，在启动子中包含 1 个 NF1 蛋白结合位点和一个转录因子 AP1 相关 蛋白 的结合位点，对正常 P53 基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且 P53 基因内含子也 起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性. P53 基因位于人类 17 号染色体含 11 个外显子，其转录翻译编码的野生型 P53 蛋白由 393 个氨基酸残基组成，包含多个功能域。N-末 端的转录激活结构域(activtiondomain, AD）AD1,AD2 位于氨基酸 1-50 位，与通ห้องสมุดไป่ตู้转录因子 TF11D 结合而发挥转录激活功能。TF11D 是由 TBP（TATAbinding protain)和 TAF(TBP associatedfactor)结合而成的复合物，P53 与 TF11D 中的 TAF 结合，作用于下游基因启动子中的 TATA box ，达到转录激活功能。P53 基因生长抑制结构域位于氨基酸 65-90 位，富含脯氨酸，含 5 重复的 pxxp 序列，可与含 SH3 结构域的蛋白质相互作用，将 P53 与信息传递途径连接起来。 P53 基因还有：序列特异的 DNA 结合结构域，位于氨基酸 100-300 位间；核定位信号 NLS 位于氨基 酸残基 316-325；四聚体寡聚化结构域，定位于氨基 酸残基 334-356；C-末端非专一 DNA 调节结构 域，同时在碰到 DNA 损伤时，P53 可能补充其它蛋白质到损伤部位，提供 DNA 损伤信号。P53 与 DNA 的结合能力并非特异性地与 DNA 结合，参与核心区与 DNA 结合的别构调节，同时在碰到 DNA 损伤时，P53 可能补充其他蛋白质到损伤部位，提供 DNA 损伤信号。