第二讲 房室模型

−α t
~ (t ) = c (t ) − Ae − αt = Be − βt c1 1
由较小的
~ (t ) 用最小二乘法定 ,β t i , c1 i 用最小二乘法定B,
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再估计参数: 再估计参数 k12 , k21 , k13
t → ∞, c1 , c2 → 0
D 0 = k 13 V 1 ∫0 c 1 ( t ) dt
对应齐次 方程通解
+ B1e c 1 ( t ) = A1 e −α t − βt + B 2e c 2 (t ) = A2 e
−αt − βt
α + β = k 12 + k 21 + k 13 αβ = k 21 k 13
6
几种常见的给药方式
1.快速静脉注射 .
给药速率 f0(t) 和初始条件 t=0 瞬时注射剂量 0 瞬时注射剂量 注射剂量D 的药物进入中心室, 的药物进入中心室,血 药浓度立即为D0/V1 药浓度立即为
c1 ( 0 ) = 0 , c 2 ( 0 ) = 0
k0 −α t − βt 0≤t≤T c 1 ( t ) = A1 e + B 1 e + k V , 13 1 k 12 k 0 −α t − βt , 0≤t≤T c 2 (t ) = A2 e + B 2 e + k 21 k 13 V 2 V 1 ( k 12 + k 13 − α ) V 1 ( k 12 + k 13 − β ) A1 , B 2 = B1 A2 = k 21 V 2 k 21V 2 t >T, c1(t)和 c2(t)按指数规律趋于零 和 按指数规律趋于零
• 药物进入机体形成血药浓度 单位体积血液的药物量 药物进入机体形成血药浓度 单位体积血液的药物量) 血药浓度(单位体积血液的药物量 • 血药浓度需保持在一定范围内 血药浓度需保持在一定范围内——给药方案设计 给药方案设计 • 药物在体内吸收、分布和排除过程 ——药物动力学 药物在体内吸收、 药物动力学 • 建立房室模型 建立房室模型 房室模型——药物动力学的基本步骤 药物动力学的基本步骤 • 房室 房室——机体的一部分，药物在一个房室内均匀分布 血药 机体的一部分， 机体的一部分 药物在一个房室内均匀分布(血药 浓度为常数)， 浓度为常数 ，在房室间按一定规律转移 • 本节讨论二室模型 本节讨论二室模型——中心室 心、肺、肾等)和周边室(四 中心室(心 肾等 和周边室 四 二室模型 中心室 肌肉等) 肢、肌肉等
c1 (0) = 0, c2 (0) = 0 ⇒ A, B, E
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反问题： 确定参数k 反问题：由各种给药方式下的 c1(t), c2(t) 确定参数 12, k21, k13, V1,V2
先估计参数： 先估计参数：A, B, α , β t=0快速静脉注射 0 ,在ti (i=1,2,…n)测得 1(ti) 快速静脉注射D 测得c 快速静脉注射 … 测得
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二、三种群Volterra 模型
自然环境中的某一种生物的群体, 生态学上称为种群。 自然环境中的某一种生物的群体 生态学上称为种群。 如果一个自然环境中有两个或两个以上种群生存, 如果一个自然环境中有两个或两个以上种群生存 那么它们 之间就要存在着或是相互竞争, 或是相互依存, 之间就要存在着或是相互竞争 或是相互依存 或是弱肉强 食饵与捕食者) 的关系, 食( 食饵与捕食者 的关系 自然界中不同种群之间还存在 着一种非常有趣的既有依存、又有制约的生存方式: 着一种非常有趣的既有依存、又有制约的生存方式 种群甲 靠丰富的自然资源生长, 而种群乙靠捕食种群甲为生 种群 靠丰富的自然资源生长 种群乙靠捕食种群甲为生, 靠捕食种群甲为生 又靠捕食种群乙为生, 类似的现象还存在很多。 丙又靠捕食种群乙为生 类似的现象还存在很多。 假设: 一个岛屿上栖居着食肉爬行动物和哺乳动物,又 假设 一个岛屿上栖居着食肉爬行动物和哺乳动物 又 长着茂盛的植物, 爬行动物以哺乳动物为食, 长着茂盛的植物 爬行动物以哺乳动物为食 哺乳动物又依 赖植物生存, 赖植物生存 由此建立描述三种群数量变化规律的微分方程 模型——三房室模型。 三房室模型。 模型 三房室模型
11
注： 建立房室模型的目的是研究体内血药浓度的 变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数， 变化过程，确定诸如转移和排除速率系数等参数， 为制定给药方案和计量大小提供依据。建模过程是 为制定给药方案和计量大小提供依据。 将机理分析和测试分析相结合， 将机理分析和测试分析相结合，先由机理分析确定 方程的形式，再由测试数据估计参数。 方程的形式，再由测试数据估计参数。 可根据需要选用一室模型、 可根据需要选用一室模型、二室模型或多室 模型，甚至非线性房室模型。 模型，甚至非线性房室模型。
D0 c1 ( t ) = [( k 21 − α ) e −α t + ( β − k 21 ) e − β t ] V1 ( β − α ) α + β = k12 + k21 + k13 D 0 k 12 −α t − βt c 2 (t ) = (e − e ) V2 ( β − α ) αβ = k21k13
4
ห้องสมุดไป่ตู้
模型假设
• 中心室 和周边室(2),容积不变 中心室(1)和周边室 , 和周边室 • 药物从体外进入中心室，在二室间 药物从体外进入中心室， 相互转移, 相互转移,从中心室排出体外
• 药物在房室间转移速率及向体外排除速率， 药物在房室间转移速率及向体外排除速率， 转移速率及向体外排除速率 与该室血药浓度成正比
模型建立
xi (t) ~ 药量 ci (t) ~ 浓度 Vi ~ 容积 i = 1,2
f 0 (t )
给药
中心室
c 1 ( t ), x 1 ( t ) V1
k 12
k 21
周边室 c 2 ( t ), x 2 ( t ) V2
k13
排除
& x1 ( t ) = − k 12 x1 − k 13 x1 + k 21 x 2 + f 0 ( t )
di dt = ksi − li dr = li dt s (t ) + i (t ) + r (t ) = n + 1 i( 0 ) = i , r (0) = 0 o
susceptible
(1) (2) (3)
k
infective
l
recovered
3
一、药物在体内的分布与排除（二室模型）
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1. 模型的建立
当植物、哺乳动物、爬行动物在一个自然环境中生存时 当植物、哺乳动物、爬行动物在一个自然环境中生存时, 植物、哺乳动物、爬行动物的数量分别记作 的数量分别记作x 把植物、哺乳动物、爬行动物的数量分别记作 1(t), x2(t), x3(t) 。若不考虑自然资源对植物的限制 植物独立生存时以 若不考虑自然资源对植物的限制, 指数规律增长, 相对增长率为r 指数规律增长 相对增长率为 1, 即x(t)=r1x1, 而哺乳动物的存 在使植物的增长率减小, 设减小的程度与捕食者数量成正比, 在使植物的增长率减小 设减小的程度与捕食者数量成正比 于是植物的模型 植物的模型为 于是植物的模型为:
D0 c1 (0) = = A+ B V1
∞
进入中心室的药物全部排除
A B D 0 = k 13 V 1 + α β
k 13
k
αβ ( A + B ) = αB + βA
=
α + β = k12 + k 21 + k13 αβ = k 21k13
αβ
k
13
21
k12 = α + β − k13 − k 21
f (t ) V & c1 ( t ) = − ( k 12 + k 13 ) c1 + 2 k 21 c 2 + 0 V1 V1 c ( t ) = V1 k c − k c &2 12 1 21 2 V2 D0 , c2 (0 ) = 0 初始条件： 初始条件： f 0 ( t ) = 0 , c1 ( 0 ) = V1
f 0 = k 01 x0
& x 0 ( t ) = − k 01 x 0 x0 (0 ) = D 0
x0 (t ) = D0 e
c1 ( t ) = Ae
− k 01t
f 0 (t ) = k 01 x0 (t ) = D0 k 01e
+ Be
− βt
− k 01t
−αt
+ Ee
− k 01 t
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3.口服或肌肉注射 . 相当于药物( 剂量D 先进入吸收室 先进入吸收室， 相当于药物 剂量 0)先进入吸收室，吸收后进入中心室
吸收室
x 0 (t )
中心室
吸收室药量x 吸收室药量 0(t)
f 0 (t ) V2 & c1 ( t ) = − ( k 12 + k 13 ) c1 + V k 21 c 2 + V 1 1 c ( t ) = V1 k c − k c &2 12 1 21 2 V2
第二讲 房室模型
一、药物在体内的分布与排除（二室模型） 药物在体内的分布与排除（二室模型） 二、三种群Volterra 模型（三室模型） 模型（三室模型） 三种群 三、SARS模型 模型
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房室模型
药物动力学通常用房室模拟人体， 药物动力学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受 或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。 或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进 行药动学分析的一种抽象概念， 行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部 位。 把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、 把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、 分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型， 分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态 变化规律。 变化规律。 1. 假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡， 假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡， 这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型 一室模型。 这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型。 2. 假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织 假设药物进入机体后， 如血液、 肾等）分布达到动态平衡， （如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡， 然后再在血液供应 较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动 较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等） 中央室和 态平衡， 此时可把这些组织分别称为中央室 周边室， 态平衡， 此时可把这些组织分别称为中央室和周边室，即二室 模型。 模型。 2
单房室模型——Malthus模型与Logistic模型 Malthus模型与Logistic模型 单房室模型 Malthus模型与Logistic 二房室模型——捕食（P-P）模型 二房室模型 捕食（ 捕食 三房室模型——SIR模型： SIR模型： 三房室模型 SIR模型 将人群划分为三类（见右图）：易感染者、 将人群划分为三类（见右图）：易感染者、已感染 ）：易感染者 者和已恢复者（recovered）。分别记 t 时刻的三类人数 者和已恢复者（ ）。分别记 ）。 三房室模型： 为s(t)、i(t)和r(t)，则可建立下面的三房室模型： 、 和 ，则可建立下面的三房室模型
& x 2 ( t ) = k 12 x1 − k 21 x 2
f 0 ~ 给药速率 5
x i (t ) = Vi ci (t ), i = 1, 2 模型建立 f 0 (t ) V2 & c 1 ( t ) = − ( k 12 + k 13 ) c 1 + V k 21 c 2 + V 1 1 线性常系数 c (t ) = V1 k c − k c &2 12 1 21 2 非齐次方程 V2
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2.恒速静脉滴注 .
0 ≤ t ≤ T 药物以速率k0进入中心室
f 0 (t ) V2 & c1 ( t ) = − ( k 12 + k 13 ) c1 + V k 21 c 2 + V 1 1 c ( t ) = V1 k c − k c f 0 (t ) = k 0 , &2 12 1 21 2 V2
D0 c1 ( t ) = [( k 21 − α ) e −α t + ( β − k 21 ) e − βt ] V1 ( β − α ) D 0 ( k 21 − α ) − α t c1 (t ) = e = Ae 设α < β , t充分大 V1 ( β − α )
由较大的 t i , c1 ( t i ) 用最小二乘法定A,α