新生儿胃食管反流病的治疗进展

doi:10.3969j.issn.1000-3606.2014.08.025新生儿胃食管反流病的治疗进展吴　丹　李　静　陈　超　李智平复旦大学附属儿科医院 (上海　201102）·继续医学教育·胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）是指胃内容物反流至食管，可分为生理性反流和病理性反流。

新生儿由于存在食管下端括约肌张力低下、食管清除能力较弱、胃排空延迟等生理特点，导致约70%~85%的新生儿在出生后会出现胃食管反流现象，其中有95%的患儿在无任何治疗干预的情况下可在1岁左右自行缓解[1]。

病理性GER，又称胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指伴随临床症状并影响患儿生活质量的胃食管反流。

新生儿期的GERD可表现为溢乳、喂食困难、吞咽困难、呕血等消化道症状，以及咳嗽、反复呼吸道感染、呼吸暂停、生长迟缓等肠外症状。

对于生理性GER和未合并严重并发症的GERD，通常无需进行药物干预。

通过改变患儿生活模式，如饮食治疗、体位治疗，以及减少环境中烟雾暴露即可有效改善症状[2]。

药物治疗仅适用于经以上干预无效的中、重度GERD新生儿，常用药物有抑酸药和促动力药两大类。

Nissen胃底折叠术和胃固定术可作为大龄儿童药物治疗失败的一种选择方案，但目前在新生儿中开展较少，仅适用于存在危及生命并发症的患儿[3]。

1　生活模式的改变1.1　饮食治疗生活模式改变是GER的治疗基础。

其中饮食治疗包括对母乳喂养儿改变母亲的饮食结构，以及对人工喂养儿改变配方奶种类，少量多餐，适当增加饮食稠厚度等[4]。

母乳喂养仍然是GER新生儿的首选喂养方式，改进母乳喂养方法，如采用坐位哺乳、少量多次喂养等。

约有41%的中重度GERD患儿都伴有牛奶蛋白过敏，对于这部分高度怀疑牛奶蛋白过敏的新生儿，通常推荐首选母乳喂养以减少牛奶蛋白过敏的发生率，同时建议母亲在饮食中严格去除蛋和奶类至少2周[5,6]；而对于无法实现母乳喂养的新生儿，应使用深度水解蛋白或氨基酸配方奶喂养[7]。

多数情况下反流症状可在2~4周内显著缓解，有条件的情况下应进行开放性的食物激发试验以确诊牛奶蛋白过敏。

加厚配方喂养不能减少新生儿胃食管反流的次数，但是可以缓解反流症状，如呕吐等，并且也有助于体质量增长[8]。

在每盎司配方奶中加一汤匙米粉或直接购买增稠配方奶的喂养方式适用于绝大多数非牛奶蛋白过敏的足月GER患儿。

但这种喂养方式可能增加早产儿发生坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险[9]，因而必须在严密监护下实施。

其他如部分水解蛋白配方或低乳糖配方可能有助于降低GER。

1.2　体位治疗虽然新生儿俯卧位可显著减少反流，但是由于俯卧可增加婴儿猝死综合征（SIDS）的风险，美国儿科学会已不推荐GERD患儿采用俯卧体位[10]。

目前治疗新生儿GERD多推荐采用将床头抬高15°~30°的仰卧位[11]，并于餐后左侧卧位[12]。

2　药物治疗新生儿GERD的药物治疗主要包括抑酸药和促动力药两大类。

越来越多的证据表明，抑酸药比促动力药治疗新生儿GERD更为安全有效[5]。

2.1　抑酸药物抑酸药物主要包括组胺H2受体阻断剂（H2RA）、质子泵抑制剂（PPI），抗酸药及黏膜保护剂等。

此类药物在新生儿中的总体用药原则与成人相似，常用药物及剂量见表1。

2.1.1　H2RA　H2RA通过阻断胃壁细胞的组胺H2受体抑制胃酸分泌。

H2RA类药物如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，药物新生儿常用剂量可用剂型H2RA　西咪替丁口服及静注：2.5~5.0 mg/(kg·d), q6~12h口服溶液，胶囊剂，片剂，注射剂　雷尼替丁口服：2 mg/(kg·d), q8h口服溶液，胶囊剂，片剂，注射剂静注：足月儿1.5 mg//(kg·d), q8h 早产儿0.5nmg/(kg·d), q12h　法莫替丁口服：0.5~1.0 mg/(kg·d), qd颗粒剂，片剂，注射剂静注：0.25~0.50 mg/(kg·d), qd　尼扎替丁口服：2~5 mg/(kg·d),q12h胶囊剂，片剂PPI　奥美拉唑口服：0.5~1.5 mg/(kg·d),qd胶囊剂，片剂，注射剂　兰索拉唑口服：0.73~1.66 mg/(kg·d), qd胶囊剂，片剂，注射剂　埃索美拉唑口服：0.5~1.5 mg/(kg·d), qd胶囊剂，片剂，注射剂表1　新生儿GERD常用抑酸药物的剂量与剂型尼扎替丁可有效治疗新生儿及大龄儿童的反流性食管炎。

通常认为，各种H2RA药物的有效性差异不大。

H2RA的抑酸效果大约可维持6 h，所以建议每日给药2~3次。

H2RA可在用药6周后产生快速耐受。

此外，H2RA对GERD的症状缓解率和治愈率均低于PPI类药物，限制了此类药物在GERD患儿中的应用。

H2RA可导致肝功能异常，其中西咪替丁还可引起男性乳腺发育，因此美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已不推荐<16岁儿童使用西咪替丁。

此外，有研究表明H2RA可能增加早产儿NEC的风险[13-15]，但由于此类报道多为回顾性研究，且没有排除喂养方式的影响，所以其结论还需进一步验证。

2.1.2　PPI　PPI作用于胃壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶（又称质子泵），使其不可逆失活而产生强大的抑酸作用。

PPI类药物与H2RA相比，除了可有效抑制基础胃酸分泌之外，还可抑制餐后胃酸分泌，并较长时间维持胃内pH值>4，因此抑酸作用比H2RA更强而持久。

此外，长期使用PPI还不易引起耐药。

为使PPI作用最大化，应控制给药时间在新生儿喂奶前30 min。

各种PPI在新生儿中的耐受性均较好，常见不良反应有头痛、恶心、腹泻、便秘、皮疹等，总体发生率约1%~3%。

虽然PPI在大龄儿童和成人中抑酸作用明确，但目前在新生儿和小婴儿中的研究仍较少。

目前FDA已批准将奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑用于>1岁以上儿童，泮托拉唑用于>5岁儿童的治疗。

英国已批准埃索美拉唑用于1~12月龄婴儿反流性食管炎的短期治疗。

虽然缺乏明确的循证医学证据，PPI超说明书用于新生儿GERD的现象十分普遍。

一般认为，PPI用于新生儿和小婴儿GERD治疗是安全有效的。

一项针对新生儿和早产儿的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验显示，埃索美拉唑耐受性良好且减少了食管的酸暴露率和反流次数[16]。

另一项针对小婴儿使用奥美拉唑治疗GERD的临床研究也显示相似结果[17]。

然而，也有研究呈现了相反的结果。

一项针对162名<1岁婴儿使用兰索拉唑治疗GERD的随机、双盲，安慰剂对照研究显示，与安慰剂相比，兰索拉唑并未改善GERD症状，同时还存在增加下呼吸道感染的风险[18]。

因此，在新生儿中使用PPI类药物应持谨慎态度，特别是用于治疗不确定是由GERD引起的临床症状时[5,19]。

2.1.3　抗酸药及黏膜保护剂　抗酸药主要通过直接中和胃酸来缓解GER时胃酸对食管黏膜的刺激。

抗酸药通常包括弱碱性的镁盐或铝盐，及碳酸钙。

成人使用抗酸药可有效缓解反流症状，如烧心感，并能有效促进食管黏膜修复，但根据目前有限的研究，抗酸药在缓解新生儿GERD症状方面的效果并不明确。

与此同时，使用含铝制剂可能增加新生儿和小婴儿体内的铝含量，从而导致其骨质发育不良、小红细胞性贫血和神经损伤。

同样，新生儿使用碳酸钙可引起奶碱综合征。

因此，北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会（North American Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology，and Nutrition，NASPGHAN）和欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（European Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology，and Nutrition，ESPGHAN）不推荐抗酸药长期用于新生儿及小婴儿GERD的治疗[5]。

黏膜保护剂，如藻酸盐和硫糖铝，在新生儿GERD治疗中的有效性和安全性资料较少。

目前NASPGHAN和ESPGHAN尚不推荐黏膜保护剂单独用于新生儿及小婴儿有严重并发症的GERD和反流性食管炎的治疗。

2.2　促动力药抑酸药可以对症治疗胃酸反流造成的结果，如食管炎等，却不能从病理生理机制上对因治疗GERD。

而促动力药则可以从增加食管下段括约肌压力，促进食管蠕动和加速胃排空三方面实现GERD的对因治疗。

然而，根据目前研究结果，各类促动力药对新生儿GERD的疗效并不确切，且均存在不同程度的不良反应，因此NASPGHAN和ESPGHAN不推荐其常规用于该人群的GERD治疗[5]。

2.2.1　甲氧氯普胺　甲氧氯普胺可阻断延髓呕吐中枢和胃肠道的多巴胺D2受体，产生强大的中枢性止吐和加速胃排空作用，从而促进胃肠蠕动。

虽然有系统评价证实该药可减轻<2岁GERD患儿的临床症状，但该药的不良反应发生率较高（约11%~34%），限制了该药的使用[20]。

甲氧氯普胺常见的不良反应包括激惹、嗜睡、肌张力异常、呕吐和呼吸暂停等。

2.2.2　多潘立酮　多潘立酮是多巴胺D2受体的竞争性阻断剂，可增加胃排空和食管蠕动。

因其不能透过血脑屏障，锥体外系不良反应较少。

新生儿多潘立酮的常用剂量为0.3~ 0.6 mg/(kg·次)，每日3次。

有研究表明，多潘立酮可有效缓解新生儿和小婴儿GERD症状但并未改善其反流指数[21]。

NASPGHAN认为该药治疗新生儿及小婴儿GERD的有效性尚不明确。

同时，多潘立酮在新生儿尤其是早产儿中可引起QT 间期延长，其发生与患儿胎龄和血钾水平相关[22,23]。

2.2.3　西沙必利　西沙必利主要通过激动肠壁肌间神经丛上的5-HT4受体，促进乙酰胆碱释放而增加包括食管下段、胃和肠道在内的全肠道动力。

然而，关于西沙必利的系统综述并未提示该药可明确改善GERD症状[24]。

西沙必利可引起致死性的心律失常和猝死，也可在早产儿中引发可逆转的QT间期延长，因此用药期间需严密监测。

为避免心血管风险的发生，新生儿西沙必利推荐用量为0.8~1.0 mg/(kg·d)，同时不得与其他抑制肝药酶P450 3A4或可引起QT间期延长的药物合用[25]。

2.2.4　红霉素　红霉素增加胃肠蠕动的主要原因是激动促胃动素受体，加快新生儿的胃排空。

红霉素的这种促动力作用可在胎龄>32周的新生儿中观察到[26]。

红霉素增加新生儿胃肠动力的常用剂量为1~3 mg/(kg·次)，每日4次。