重组人白细胞介素-2

三、药物信息
药典中有以下三种药物含有重组人白细胞素介素-2： 1.注射用重组人白细胞介素-2 2.重组人白细胞介素-2注射液 3.注射用重组人白细胞介素-2（ Ⅰ ）
注射用重组人白细胞介素-2
1.性状及功效 高效表达人白细胞介素-2的大肠杆菌，经过发酵、 分离和高度纯化后获得的重组人白细胞介素-2冻 干制成，含有适宜稳定剂，不含添加剂和抗生素。 外观为白色或者微黄色疏松体，加灭菌注射水后 迅速溶解为澄明液体。 用于治疗成人转移性肾细胞癌（RCC）及黑色素瘤 等恶性肿瘤，也适用于癌性胸腹水的控制
3)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量，10-20万国际单 位/次，隔日一次。
四、注意事项
不良反应： 各种不良反应中最常见的是发热、畏寒、疲乏等， 多与用药剂量有关； 个别患者可出现恶心、呕吐、类感冒症状； 皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛； 使用较大剂量时，可能会引起毛细血管渗漏综合 征，表现为低血压、体重增加等。 神经系统受到影响，可发生行为变化、认知障碍
（二）白细胞介素-2
为多肽类免疫增强剂。是一种淋巴因子，能刺激T细胞增 殖分化，诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL），增强自然 杀伤（NK）细胞活性，激活产生淋巴因子的杀伤（LAK） 细胞和肿瘤侵润淋巴细胞（TIL），刺激B细胞增殖分化和 分泌抗体，诱导干扰素和多种细胞因子的分泌。用于肿瘤 辅助治疗和癌性胸、腹水的治疗 il-2分子：il-2分子量为15kd，是含有113个氨基酸残基 的糖蛋白，在人类由第4号染色体上的一个基因编码。il2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的il2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的il-2敏感。
2.用法用量
（1）.全身用药：
1)皮下注射：重组人白介素-2（125 Ala）60－100万IU/m2，皮下注射3 次/周，6周为一疗程。
2) 静脉注射：40～80万U/m2加生理盐水500ml，滴注时间不少于4小时。
3) 介入动脉灌注50～100万IU/次，2～4周一次，2～4次为一疗程 。
(2).区域与局部用药：
重组人白细胞介素-2注射液
1.性状及功效 (1).性状 高效表达人白细胞介素-2的大肠杆菌，经过发酵、分离和 高度纯化后获得的重组人白细胞介素-2制成，含有适宜稳 定剂，不含添加剂和抗生素。 外观为无色或者微黄色澄明液体。
(2).功效
1.用于肾细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、 肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以 用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。 2.用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体 免疫功能。 3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功 能和抗感染能力。 4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎等。 5.对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如 乙型肝炎、麻风病、肺结核等具有一定的治疗作用。
1)胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白介素－2（125 Ala）100～ 200万IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入。 2)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药wk.baidu.com量，每次用量不少于10 万IU，隔日一次,4～6次为一疗程。
注射用重组人白细胞介素-2（ Ⅰ ）
1.性状及功效 高效表达人白细胞介素-2 （ Ⅰ ）基因的大肠杆 菌，经过发酵、分离和高度纯化后获得的重组人 白细胞介素-2 （ Ⅰ ）冻干制成，含有适宜稳定 剂，不含添加剂和抗生素。 外观为白色或者微黄色疏松体，加灭菌注射水后 迅速溶解为澄明液体。 人白细胞介素-2 （ Ⅰ ）基因是人白细胞介素-2 基因序列中原125位编码半胱氨酸的序列突变为编 码丝氨酸的序列后的突变基因


3、主要生物学功能：
（1）、局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC和 T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。

（2）、大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期 蛋白合成；引起发热和恶病质。
IL-2： 又称T细胞生长因子，TCGF。


1、细胞来源：主要由T细胞产生。
2、作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3、主要生物学功能
修饰后的产物经过疏水层析和凝胶过滤即可被提纯。 目前已经证明rhIL-2 经不同的 PEG 化处理后，其循环半衰 期均有不同程度的提高。 其水溶性也得到极大提高，可不用 SDS 助溶在常温下保持 长期稳定。
一.白细胞介素1与白细胞介素2的区别？
IL-1： 又称淋巴细胞刺激因子。 1、细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 2、存在形式：IL-1α和IL-1β。
二、生产制备
生产制备的方式主要有两种：
1、传统工艺制备 2、基因工程制备 其中以第二种方法为主
基因工程制备流程
IL-2 cDNA 文库的构建 利用mRNA杂交筛选 IL-2 cDNA克隆 与质粒载体pLY-4连接 ，并转入大肠杆菌 IL-2表达 制备包涵体，并用凝 胶过滤层析纯化 纯化的IL-2
il-2受体(il-2r)：il-2的靶细胞包括t细胞、nk细胞、b 细胞及单核-巨噬细胞等。这些细胞表面均可表达il-2r。 il-2r包含3条多肽链：1条为α 链，分子量55kd;1条为β 链，分子量75kd;另1条为γ 链，分子量64kd。α 链的胞内 区较短，不能向细胞内传递信号，而β 链和γ 链的胞内区 较长，具有传递信号的能力。3种肽链单独与il-2结合亲 和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。
基因工程药物之
重组人白细胞介素-2
基因工程药物
定义：先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋
白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来， 经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量 生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵 母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体 细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗 这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。
三.IL-2受体怎样与IL-2结合？
白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥 作用。白细胞介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。 白细胞介素-2受体由α链、β链和γ链3种亚基组成, 只有三者的聚合体 才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。可溶性白细胞介素-2受体( sIL2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体α链成分的Tac抗原。当 IL- 2Rα从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL2R( sIL-2R) ，在体液中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结 合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少，使IL-2对靶细胞作用减弱, 出现免疫抑制现象。正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R，而当 机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病 时,sIL-2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶 性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且易被检测的免疫学指标。
一、基本信息
（一）白细胞介素： 是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。 由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由 此得名，现仍一直沿用。白细胞介素interleukin 缩写为 IL。 现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具 有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长 因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成 造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调 节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反 应中起重要作用.
2.用法用量
1.全身用药： 1)皮下(或肌肉)注射：重组人白介素-2(Ⅰ)20-100万国际单位/次， 加2毫升无菌生理盐水溶解，皮下(或肌肉)注射，1-2次/天。 2)静脉注射：60-200万国际单位/次，加无菌生理盐水500毫升，滴注 时间不少于4小时。 3)介入动脉灌注：100-200万国际单位/次。 2.区域与局部给药： 1)胸腹腔注入：用于癌性胸腹腔积液，重组人白介素-2(Ⅰ)100-300 万国际单位/次，尽量抽去腔内积液后注入，2-3次/周。 2)心包积液：心包内注射，200万国际单位/次， 液后注入，1次/周。 尽量抽去心包积
禁忌
1、对本品成份有过敏史的病人。 2、高热、严重心脏病、低血压者 严重心肾功能不全者、肺 功能异常或进行过器官移植者。 3、重组人白细胞介素-2既往用药史中出现过与之相关的毒 性反应
五、发展前景
目前研究是对其在用药前进行化学修饰，主要采用PEG修 饰： 1.具体有三聚氯氰活MPEG修饰 2.MPEG 硝基苯基碳酸盐修饰。 3.修饰物和rhlu-2的投入比、反应环境的PH、修饰反应的时 间、1%PEG4000的加入都会影响到修饰产物的活性。
cDNA文库的构建
逆转录酶 IL-2 mRNA 逆转录成单链cDNA 蔗糖密度梯度离心 末端脱氧核苷酸转移酶
cDNA末端连接dCMP残基， DNA聚合酶I 寡聚（dG）12~18为引物 G-C加尾法
双链 cDNA
cDNA片段
插入到pBR322质粒的PstI位点
重组质
粒转化大肠杆菌
得到IL-2 cDNA文库


（1）、活化T细胞，促进细胞因子产生；
（2）、刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）、促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）、激活巨噬细胞。
二.白细胞介素2对自身免疫疾病的作用机理?

IL-2除可作为T细胞生长因子(TCGF) 促进T细胞的增殖 分化外，还能限制T细胞的反应并产生免疫耐受.因而可用 于自身免疫性疾病的防治。白细胞介素-2本身就是许多免 疫抑制剂的作用靶点, 白细胞介素-2受体α亚单位也是重要 的治疗靶点。因此, 应用特异的白细胞介素-2受体α抗体进 行选择性治疗可以最大程度地杀伤病原细胞,而对非α亚单 位细胞的不良反应限制到最小,因此用于治疗系统性红斑 狼疮和类风湿性关节炎。
2.用法用量
（1）. 全身用药 静脉滴注：10万一80万国际单位；
皮下注射：50万—100万国际单位；
介入动脉灌注：40万—l00万国际单位 （2）.区域与局部给药 胸腹腔注射：30万—l00万国际单位； 肿瘤灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量。一般剂量 为一次20万国际单位(IU)。 注：药物采用氯化钠溶解。