综述：分裂症工作记忆研究进展

【综述】分裂症工作记忆的研究进展摘要：分裂症伴有大量的认知功能损害，目前认为工作记忆损伤是分裂症患者的主要特征，本文回顾了近几年有关分裂症工作记忆的损伤及神经影像学改变研究进展，以及药物对于改善工作记忆的作用。

【关键词】分裂症工作记忆精神分裂症是一种病程迁延的慢性疾病,常常伴随患者终生,严重损害患者的社会功能和生活质量,精神分裂症自杀占全部精神疾病自杀的27 %～30 %。

一些神经影像学研究显示分裂症患者前额叶皮质体积是减少的；功能神经影像学更进一步报告分裂症患者额叶活动是下降的，尤其是在进行公认的额叶任务测试时；尸检组织学研究显示分裂症患者额叶和颞叶存在神经元减少和分布失调；而工作记忆是额叶支持的主要功能。

Howard等人研究显示首发分裂症患者的视空间工作记忆损伤与阴性症状,阳性思维障碍存在相关性[1]；Christos P等人(2003)也强调工作记忆损伤对预测高危人群有重要作用[2]；广泛性工作记忆损伤也被看作分裂症的特征性的标志；最近一些研究甚至强调工作记忆损伤可能是分裂症的内在表型标志。

工作记忆（Working Memory, WM）是指在进行一些复杂任务中（如理解、学习、推理等），对必要信息暂时存储与加工的有限容量系统;工作记忆被形容为人类的认知中枢,目前已成为认知心理学和认知神经科学中最活跃的研究领域之一。

最早的工作记忆模型是由Baddeley 和Hitch 于1974 年提出的;传统的Baddeley 模型认为工作记忆由语音回路、视觉空间画板两个附属系统和中央执行系统(central executive , CE) 组成[3]。

语音回路负责以声音为基础的信息的储存与控制,包含语音储存和发音控制两个过程,而且还可以将书面语言转换为语音代码. 视觉[基金项目]：安徽省教育厅自然科学基金资助项目(编号：KJ2008B28ZC)工作单位：安徽省精神卫生中心（230022），空间画板主要负责储存和加工视觉空间信息,可能包含视觉和空间两个分系统. 中央执行系统是工作记忆的核心,负责各子系统之间以及它们与长时记忆的联系、注意资源的协调和策略的选择与计划。

Baddeley 的工作记忆模型近年来最大的发展是:在传统模型的基础上,增加了一个新的子系统,即情境缓冲区(episodic buffer , EB)[4]。

Baddeley 认为EB 是一个能用多种维度代码储存信息的系统,为语音回路、视觉空间画板和长时记忆之间提供了一个暂时信息整合的平台,通过情景缓冲区将不同来源的信息整合成完整连贯的情境.然而,尽管该模型已取得可喜进展,但很多环节仍停留在假设的水平上[5]。

对人类和灵长类动物中脑损伤对象的研究显示前额叶皮质在启动和组织复杂行为方面起重要作用，Servan-Schreiber 等人提出多巴胺相关的前额叶皮质机制的损坏导致了分裂症患者认知功能障碍[6]。

工作记忆是能够暂时保存和处理信息的有限容量系统，它在更高级的思维、语言、有目标的行为起重要作用，目前，认为工作记忆的损伤是分裂症患者主要的认知特征。

一、分裂症工作记忆损伤的研究分裂症患者伴有大量的认知功能障碍,其中与情节记忆明显相关，包括感知物体的特征和它们出现的时间和地点。

然而信息并不是分开保留在记忆中的，而是作为相互关联的整体保存的。

这种关联称作结合，一些研究已经描述了分裂症患者联合再认有损伤。

Danion 等人提出这些缺陷可能由于工作记忆结合加工无效引起的，并依次损伤了大量的整合认知功能[7]。

David等人分别对19名分裂症患者和正常对照进行单特征（字母或空间位置）和捆绑特征（字母及空间位置）项目工作记忆的评估。

两组捆绑特征的项目测试成绩均优于分离特征的项目测试，可能由于捆绑特征项目条件下，需要记忆的对象减少的原因；分裂症组整体的成绩都低于对照组，并显示了患者对于捆绑特征的信息加工没有特异性的损害；患者对于独立的空间位置判断测试有选择性的缺陷，而对于独立字母判断并不存在缺陷，对于这种选择性的损伤潜在机制尚不清楚，一种解释认为是知觉加工过程的缺陷，另一种解释为是知觉/编码损伤[8]。

Hartman等人实验显示分裂症患者在工作记忆编码信息测试中，若是要达到与对照组相同的成绩，需要的时间是对照组的五倍[9]。

Johanna等人对42名分裂症患者和48名正常对照进行空间工作记忆编码准确性的检测，方法是对于固定点呈现后0秒和4秒，分别对该点位置（包括角度和距离）判断，结果显示分裂症组编码的速度明显慢于对照组，时间约是对照组的两倍；编码的准确度方面两组没有明差异：在延迟实验（4秒）中，分裂症患者对方向和距离的判断差于对照组，耗时亦长[10]。

以上研究显示分裂症患者工作记忆犹损伤，且工作记忆损伤存在不均衡性。

如果认知缺陷反映了分裂症潜在的遗传风险，那么研究分裂症一级亲属将是有益的，因为他们与患者共有一些基因。

Heather M.等人对52名分裂症患者，56名分裂症患者一级亲属和72名正常对照进行Wechsler数字广度实验，包括顺背和逆背数字广度测试。

在顺背任务中，分裂症组明显差于对照组和一级亲属组,后两组成绩无差异；在倒背任务中，分裂症组明显差于一级亲属组，一级亲属组差于对照组(p<0.001)。

研究结果最重要的是分裂症的一级亲属显示了语言工作记忆的损伤，提示了精神疾病的易感性[11]。

二、分裂症患者工作记忆的影像学研究神经影像学研究已经在寻找并发现分裂症患者工作记忆损伤的神经学基础。

在经过治疗和未治疗的分裂症患者中都会有工作记忆缺陷；一些神经影像研究显示了分裂症患者在做和工作记忆相关的神经心理学测试时，患者前额叶皮质活动是下降的。

Cameron S等人分别对8名病情稳定的分裂症患者和健康对照进行高、低负荷的工作记忆测试（N-back task），并同时进行正电子发射断层扫描，结果显示在低工作记忆负荷条件下，两组的准确性是相等的，但是当记忆负荷增加时，患者的成绩差于对照组，患者的背外侧前额叶皮质血流量减少[12]。

Alessandro等人对24名分裂症男性患者和健康对照分别进行N-back测试，并同时进行磁共振波谱成像研究；结果显示分裂症患者在进行工作记忆测试时，海马和背外侧前额叶皮质N-乙酰门冬胺酸是减少的。

分裂症患者工作记忆减退可能部分是因为这种神经病理学的改变[13]。

Hao-Yang Tan等人对11名首发分裂症患者和健康对照进行两项语言工作记忆测试，分别为字母保存任务、字母加工任务，并同时进行功能性磁共振成像，结果显示两组在任务的准确性和反应时间上没有差异；在字母加工任务中, 分裂症患者双侧前额叶背外侧皮质活动减少,前额叶腹外侧皮质活动增加.数据说明分裂症患者工作记忆的保存和中央执行功能方面都有损伤，但中央执行功能损伤更严重。

在加工任务中腹外侧前额叶皮质活动出现不成比例的增加，可能是起代偿作用的[14]。

以上研究提示分裂症工作记忆损伤可能是由于患者前额叶功能下降有关，尤其是前额叶背外侧。

三、精神科药物与工作记忆传统的抗精神病药物治疗主要集中在减少症状，而分裂症伴随着大量的神经认知功能的损害，这些损害也让患者在集体生活、解决社会问题等方面付出了代价；那么，新的抗精神病药物对于改善认知功能有作用吗？Michael等人对59例耐药型分裂症患者进行随机、双盲、对照实验，两组分别给予利培酮和氟哌啶醇治疗，分别在治疗基线水平、第四周、第八周进行数字广度干扰测试，结果显示利培酮较氟哌啶醇有明显的改善语言工作记忆，可能与利培酮对5-HT2受体拮抗作用有关[15]。

空间工作记忆是分裂症研究的兴趣点，首先，对灵长类和人类研究已经显示：空间工作记忆处理依赖于完整的背外侧前额叶皮质功能，这一区域正是和分裂症缺陷相关的；其次，分裂症一级亲属，最终发展为分裂症的高危人群都显示了空间工作记忆的损伤[16]；再次，空间工作记忆与社会功能，包括工作能力有关[17]空间工作记忆也是治疗评估的热点，例如在一项四周、双盲、随机实验中，利培酮可以提高空间工作记忆，而氟哌啶醇则降低，可能因为氟哌啶醇更多地使用了苯二氮卓类药[18]。

灵长类动物研究显示空间工作记忆损伤与D1受体拮抗有关，而空间工作记忆改善与受体促效有关[19]。

Susan等人进行一项随机、双盲、对照、多中心的研究，分别给予97名分裂症患者氯氮平和利培酮治疗，并分别给两组病人在基线水平、17周、29周进行计算机化的延迟反应实验（Computerized delayed response test），实验结果显示：利培酮能改善空间工作记忆，可能是因为利培酮能促进前额叶多巴胺能恢复;而氯氮平降低了空间工作记忆，可能是因为氯氮平的抗胆碱能作用[20]。

大量研究显示多巴胺可以促进工作记忆。

也有证据显示胆碱酯酶抑制剂能够促进工作记忆，可能是通过提高信息编码来实现的。

数据也显示增强5-羟色胺系统功能可能损害工作记忆。

四、结论综上所述，工作记忆与分裂症患者的社会康复密切相关，近年来对于分裂症患者工作记忆的研究取得了较大的进展，例如分裂症患者工作记忆是有下降的，神经影象学研究提示与患者背外侧前额叶皮质活动减少有关；分裂症特异性地损伤了患者空间工作记忆，目前原因不清；分裂症患者一级亲属语言工作记忆有损害，是否提示了分裂症的遗传特质？新一代的抗精神病药物可能改善患者的工作记忆，为药物的治疗提供了新的方向。

参考文献[1] Howard Berenbaum , John G. Kerns , Laura L. Vernon et al, Cognitive correlates of Re schizophrenia signs and symptoms:III.Hallucinations and delusions,Psychiatry search 2008;159:163–166[2]Christos Pantelis, Paul Maruff, The cognitive neuropsychiatric approach to investigating the neurobiology of schizophrenia and other disorders, Journal of Psychosomatic Research 53 (2002) 655– 664[3] Baddeleya D. Is working memory still working ? American Psychologist 2001 , 11 : 851 - 864.[4] Baddeleya D. The episodic buffer : A new component of working memory ? Trends in Cognitive Sciences ,2000 ,4 : 417 - 423.[5] 陈彩琦, 李坚, 刘志华.工作记忆的模型与基本理论问题. 华南师范大学学报,2003,11:135-142[6]Servan-Schreiber DSS, Cohen JD, Steingard S. Schizophrenic deficits in the processing of context: an empirical test of a theoretical model. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1105–1112[7]Stone M. Gabrieli J. Stebbins G. Sullivan, E. Working and strategic memory deficits in schizophrenia. Neuropsychology.1998,12:278–288.[8]David Luck a, Jack R. Foucher a, Isabelle Offerlin-Meyer et al. Assessment of single and bound features in a working memory task in schizophrenia. Schizophrenia Research .2008，100(2)；153–160[9] Hartman M., Steketee M., Silva S et al. Working memory and schizophrenia: evidence for slowed encoding. Schizophr. Res.2002, 59; 99–113.[10]Johanna C., Badcock a, David R et al. Examining encoding imprecision in spatial working memory in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2008,100(9); 144–152[11]Heather M. Conklin, B., Clayton E et al. Verbal Working Memory Impairment in Schizophrenia Patients and Their First-Degree Relatives:Evidence From the Digit Span Task. Am J Psychiatry 2000, 157(2):275–277[12]Cameron S. Carter, William Perlstein et al. Functional Hypofrontality and Working Memory Dysfunction in Schizophrenia, Am J Psychiatry ,1998,155(9):1285-1287[13] Alessandro B, Domenico S，Flora B et al . Working Memory Deficits and Levels of N-Acetylaspartate in Patients With Schizophreniform Disorder.Am J Psychiatry 2003, 160(3):483–489[14]Hao-Yang Tan, Wei-Chieh c, Calvin S.L et al. fMRI Study of Maintenance and Manipulation Processes Within Working Memory in First-Episode Schizophrenia. Am J Psychiatry, 2005, 162(10):1849–1858[15]Michael F G, Marshall, Jr, William C et al. Does Risperidone Improve Verbal Working Memory in Treatment-Resistant Schizophrenia? Am J Psychiatry,1997154(6);799-804[16] Glahn D, Therman S, Manninen M et al. Spatial working memory as an endophenotype for schizophrenia. Biol Psychiatry 2003, 53:624–626[17]McGurk SR, Meltzer HY. The role of cognition in vocational functioning in schizophrenia. Schizophr Res 2000, 45:175–184[18] McGurk SR, Green MF, Wirshing WC et al. Antipsychotic and anticholinergic effects on two types of spatial memory in schizophrenia. Schizophr Res 2004,68:225–233[19] Castner SA, Williams GV, Goldman-Rakic PS. Reversal ofantipsychotic-induced working memory deficits by short-term dopamine D1 receptorstimulation. Science 2000, 287:2020–2022[20]Susan R. M,Cameron C,Robert G et al. The Effects of Clozapine and Risperidone on Spatial Working Memory in Schizophrenia. Am J Psychiatry 2005, 162(5):1013–1016(通讯作者：李泽爱)。