癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
抗肿瘤药效评价
操作步骤: 1．选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰
酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640 培养基配成5000个／ml的细胞悬液，接种在 96孔培养板中，每孔接种200μl，37℃，5％ CO2 培养24h
2. 实验组换新的含不同浓度被测样品的培 养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基， 每组设3~5平行孔，37℃，5％CO2 培养4~5 d
抗肿瘤药效评价
抗肿瘤药的药效学研究
抗肿瘤药根据其作用原理大致可 以分为以下几类： • 细胞毒性药 • 生物反应调节剂 • 分化诱导剂 • 化学预防药 • 逆转肿痛耐药性药物 • 抗肿瘤侵袭、转移药物的实验方法 • 放疗及化疗增效剂
1. 细胞毒性药的药效学研究
这类药可以通过体外和体内两种方法来 评价其疗效：
SRB法的基本原理： SRB(sulforhodamine B)是一种蛋白质结合 染料，粉红色，可溶于水。 SRB可与生物 大分子中的碱性氨基酸结合。其在515nm 波长的OD读数与细胞数呈良好的线性关 系。故可用作细胞数的定量。MTT法的一 个缺点是OD值可随放置时间而变，而 SRB法无此现象。因此更适用于进行大规 模的试验。
肿瘤转移的基本步骤： • 原发瘤增殖，肿瘤新血管生成。 • 肿瘤细胞侵袭毗邻的基底膜、基质和正常细胞。 • 瘤细胞穿入血管或淋巴管并在循环系统中存活。 • 瘤细胞栓塞、滞留于远隔靶器官的微血管中并
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)
第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4
2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008
抗肿瘤药物的研究进展3
郑晓克
(中山大学中山医学院,广州510080)
摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、
以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物
癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第
二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
肿瘤的诱导分化和凋亡疗法
诱导分化与凋亡疗法的联合应用可以同时从多个方面攻击肿瘤，提高治疗效果。此外，这种联合疗法还可以降低单一疗法的剂量，减少副作用和毒性。
挑战
联合疗法需要精确控制两种疗法的剂量和时机，以实现最佳的治疗效果。此外，由于不同肿瘤的性质和特点不同，需要对不同的患者进行个体化的治疗方案设计。
创新药物
开发更高效、低毒的诱导分化与凋亡治疗药物，提高治疗效果。
肿瘤的诱导分化和凋亡疗法
肿瘤的诱导分化 肿瘤的凋亡 诱导分化与凋亡疗法的联合应用 肿瘤干细胞与诱导分化凋亡疗法 临床应用与案例分析 总结与展望
目录
01
肿瘤的诱导分化
03
肿瘤细胞分化的机制包括基因突变、表观遗传学改变和信号转导通路异常等。
01
肿瘤细胞分化是指肿瘤细胞向正常细胞分化，逐渐失去恶性表型，向正常细胞状态转化的过程。
谢谢观看
从临床实践中学习的经验教训
03
02
01
06
总结与展望
通过深入研究，科学家们已经发现了一些关键分子和信号通路，这些分子和通路在肿瘤细胞的分化和凋亡过程中起着重要作用。这些发现为开发新的治疗策略提供了理论基础。
基于对肿瘤细胞分化和凋亡机制的理解，研究人员已经开发出了一些具有诱导分化与凋亡作用的药物。这些药物在临床试验中显示出一定的疗效，为肿瘤治疗提供了新的选择。
诱导凋亡
通过药物或其他手段诱导肿瘤细胞发生凋亡，达到治疗目的。
癌的分化诱导治疗和分化诱导剂汇总
癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
作者：闫晓光(A1435)综述周训银1 吴军正2审校一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化；⑵癌细胞是已完全分化的正常细胞的反分化形成的；⑶癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物转化为低分化、高增殖的癌细胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，都可以看作是一种细胞分化的疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不(或低)增殖正常细胞的例子：⑴Mckinell等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有一点恶性肿瘤的迹象。⑵Mintz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注入另一种含不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子宫内，结果胚胎长成了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：⑴至少有部分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。⑵如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物，促使癌细胞再分化成正常细胞。很多生成因子或化学物质在体内或体外可促进癌细胞分化而降低肿瘤恶性程度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗[1]。
1 分化诱导疗法特点
肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，运用分化诱导剂促进体内肿瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国内外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。分化诱导疗法的提出，打破了50年代曾流行的“一旦成了癌细胞，便永远是癌细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的一条新途径，近年
分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制
分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及
机制
摘要:基于肿瘤是一种细胞分化紊乱和成熟障碍性疾病,因此,设法诱导癌细胞重
新向成熟方向分化,变成结构和功能上正常的细胞,即诱导分化治疗模式已经开始逐步从实验室走向临床。
关键词:肿瘤分化诱导
恶性肿瘤是威胁人类寿命和生活质量的主
要因素之一。代写留学生论文从基因水平来说,肿瘤的发生包括癌基因,抑癌基因以及
一系列影响肿瘤发展进程基因的表达改变。目前,临床治疗肿瘤主要采用放射治疗和化学药物治疗的方法,虽然这些方法治疗某些肿瘤已取得一些疗效,但是它们的毒性和非特异性始终无法给人类一个满意的答卷。
1常见的分化诱导剂
维甲类化合物及维生素D3
维甲类是维生素A的一大类化合物的总称,如视黄醇、视黄醛、视黄酸等。视黄酸即维
生素甲酸,在其诱导H L-6 0细胞终末分化的过程中,可观察到细胞膜受体和表面抗原表达,细胞内鸟氨酸脱羧酶活性等发生改变时它可以抑制白血病细胞株克隆的生长,提高造血祖细胞对克隆集落刺激因子的敏感性,促进造血并增强免疫功能。全反式维甲酸可抑制体外培养的癌细胞增殖,并使其形态趋向成熟,动物实验发现它对胃粘膜癌前病变有良好的治疗作用。另外,维甲类化合物还能诱导肝癌细胞向正常成熟方向转化,如甲胎蛋白分泌减少,γ－谷氨酰转肽酶活性下降,酪氨酸α酮戊二酸转氨酶水平增高等[1]。目前,临床上已经将维甲酸类药物用于白血病的治疗,并获得了较好的疗效,具有完全缓解率高,无骨髓抑制的优点,而且不会破坏幼稚细胞,也防止了D I C的发生。1,25(OH)2维生素D3作为维生素家族的另一种抗癌化合物,研究发现它能诱导白血病细胞株向单核细胞分化,对人类急性髓系白血病细胞也有诱导分化的作用,可通过改变端粒酶的活性抑制细胞分裂增殖,从而应用于某些类型白血病的治疗。
分化诱导剂名词解释
分化诱导剂名词解释
分化诱导剂是一类促进细胞分化的化合物或生物分子，也被称为分化因子，是调节细胞分化和发育的重要因素。
首先，分化是指细胞由原始状态向更特化的状态转变。细胞分化是一种高度调节的过程，它可以让细胞以特定的方式表达基因，并最终形成特定的细胞类型。分化诱导剂可以通过调节基因表达并转录相关因子，具有诱导细胞分化的能力。同时，分化诱导剂对抗肿瘤、形成器官、改善组织再生和细胞移植等领域都具有积极的贡献。
在临床应用方面，分化诱导剂在治疗白血病和类白血病的化疗中，被广泛地应用。分化诱导剂可以去除白血病细胞的幼稚特性，并将其转化为成熟的、特定的免疫细胞类型。分化诱导剂在心肌梗死和脊髓損傷治療中也发挥着重要的作用。大量的临床数据表明，通过使用分化诱导剂，可以促进组织再生，并恢复医疗功能力。化学治疗方面，在非小细胞肺癌和肝细胞癌等领域，分化诱导剂的使用也已经开始扩大。
此外，分化诱导剂在神经科学和再生医学等领域也有所应用。分化诱导剂能够调节神经干细胞和神经前体细胞，以产生特定类型的神经细胞。同样，在骨折和骨缺损等领域，分化诱导剂可以促进骨细胞增殖并形成成熟的骨组织。
总之，分化诱导剂在临床研究和应用中充满了潜力。随着我们对分化诱导剂的认识逐渐深入，相信其在各大领域中的应用潜力将逐渐得到挖掘和扩大。
癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
作者：闫晓光(A1435)综述周训银1 吴军正2审校一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化；⑵癌细胞是已完全分化的正常细胞的反分化形成的；⑶癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物转化为低分化、高增殖的癌细胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，都可以看作是一种细胞分化的疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不(或低)增殖正常细胞的例子：⑴Mckinell等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有一点恶性肿瘤的迹象。⑵Mintz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注入另一种含不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子宫，结果胚胎长成了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：⑴至少有部分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。⑵如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物，促使癌细胞再分化成正常细胞。很多生成因子或化学物质在体或体外可促进癌细胞分化而降低肿瘤恶性程度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗[1]。
1 分化诱导疗法特点
肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，运用分化诱导剂促进体肿瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。分化诱导疗法的提出，打破了50年代曾流行的“一旦成了癌细胞，便永远是癌细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的一条新途径，近年来研
癌细胞诱导分化_凋亡的新途径
有可比性。
仰卧等转动体位, 以利于注射液与囊 壁充分接 触。两组患者 经
治疗方 法 多发性 囊肿 及单发 性囊 肿仅 对直 径> 3cm 者 注射治疗后次日及隔 1 月 B 超复查。
作穿刺治疗 。位于肝 左叶 及部分 右前 叶的囊 肿, 取 仰卧位 ; 位
结 果 两组治疗效果比较, 见表 1。
表 1 两组治疗效果比 较
理局科技进步二等奖。这个荣誉也标志着 20 多年来 课题组同志们苦乐辛酸。
癌灵 1 号注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的临 床疗效与机理研究都达到了世界领先水平, 1996 年 8 月美国∀Blood#杂志以癌灵 1 号注射液( 砒霜) 治疗前 后对比的骨髓象的图片作为封面刊出, 这是历史的突 破。同年∀Science#杂志, 以 古老的中医又放出新的光 彩!为标题报道了这一新的发现, 并且进行了越洋电话 采访。1986 年 12 月在美国召开的国际血液病学术会 议上, 由上海血液学研究所陈竺院士代表课题组宣读 论文, 当讲到癌灵 1 号注射液的发明人张亭栋教授已 到会场时, 与会代表轰动了, 大家轮番握手祝贺中医中 药为白血病患者带来了生的希望, 为癌症治疗学又增 写了新篇章 ∃ ∃ ∃ 诱导细胞分化、凋亡疗法。大会主席
930409, 规格 10ml∋ 5/ 盒, 主要成分有中药五倍子、明矾等) , 然 后再注入 5% 地塞米松 1ml( 注意不要留在 连接导管 内) 。对 照 组缓慢注入无水乙醇加 1% 利多卡因 1ml。消痔 灵和无水乙 醇 用量均为抽 出囊液的 25% ~ 30% 。拔 出针管 后让患 者平、侧、
肿瘤的诱导分化疗法
也有可能是促进基因扩增的原因 , 而扩增的基因如果是多药 耐药基因 , 这癌细胞就变成多药耐药细胞 。所以癌细胞的恶 化和耐药的形成与异常甲基转移复合酶有密切的关系 。癌细 胞的恶化和耐药的形成是癌症自然演变的结果 , 如果 DNA 的合成用细胞毒药物抑制下去 , 那么 DNA 的过度甲基化会 更严重 , 由于 DNA 过度甲基化引起的严重后果也就会发生 的更频繁 。
2 异常甲基转移复合酶是癌症的关键问题
如上所述 , 甲基转移复合酶在细胞的分裂与分化中扮演 着很关键的角色 , 如果这些酶发生异常 , 则会对细胞的分裂 与分化产生决定性的影响 , 癌症就是这些酶发生异常的结 果 。癌细胞的甲基转移复合酶有特异性改变 , 异常发生在 MAT和 SAHH 各与一特异癌蛋白质结合 , 因而改变了甲基转 移复合酶的活性与调节机制 , 显然 , 酶的动力性质也受到影 响 。正常和异常 MAT的 Km (甲硫丁氨酸) 值有显著的差异 , 前者为 3μM , 而后者则是 20μM。为区别差异 , 前者定名为 MATL ,后者为 MATLT。SAHH 也有类似的差异 ,正常 SAHHL 的 Km (腺苷) 值为 0. 3μM ,而异常 SAHHLT 的 Km 值为 2μM ,所以 检测 Km 值可以很容易地识别酶的异常 。癌细胞不管是动物 的或者是人类的都有这种异常的甲基转移复合酶 ; 正常细胞 即使分裂能力很强的再生肝 、骨髓细胞 、肠粘膜和胚胎组织 也检测不出复合酶的异常 ; 所以复合酶的异常是癌细胞特殊 的异常 。异常复合酶的癌蛋白质正如固醇激素对正常复合酶 的作用一样 , 将三个成员酶结合成非常稳定活性很好的复合 酶 。这特异癌蛋白质对复合酶的影响远胜于固醇激素 ,如图 1 所示 MAT的合成产物 S- 腺苷甲硫丁氨酸对复合酶的稳定性 有正面的影响 , 也许是其所带阳离子造成 , 特异癌蛋白质与 MAT结合的结果使异常 MAT的 Km 值提高 7 倍 , 也就是说异 常癌复合酶容纳更多的稳定因素 , 这是为什么异常癌复合酶 的稳定性和活性远远超过正常复合酶 。因为癌细胞能自行产 生甲基转移复合酶的促进因素 , 癌细胞这种酶的活性就不需 依赖外来的促进因素而能自行维持高的活性 , 这高活性促成 癌细胞在分裂周期运转不息 , 也因此阻断了终末分化 , 所以 异常的甲基转移复合酶是癌症一个很关键的问题 。
肿瘤诱导分化治疗原理和临床应用
Lee 用Acteoside处理HL60细胞株时，发现可使该细胞 生长停止和诱导分化，且分化的启动与cdk2、cdk6失活相 一致, cyclinE和D1缺失.
CDK抑制剂p21CIP1/WAF1 和 p27KIP1蛋白和 mRNA表达随时间逐渐增加
五、细胞分化临床应用
1960年Pierce首先发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发 地分化成良性的正常细胞，证实了上世纪50年代 提出的是否可通过诱导肿瘤细胞分化来治愈恶性 肿瘤，开创了恶性肿瘤的分化诱导研究。
（2）巩固治疗： ① As2O3 0.15mg/kg/d D1-5,连续5周,共2周期
后续 ATRA 45mg/m2 D1-7 + DNR 50mg/m2 D1-3,共2周期 ② DNR 60mg/m2 D1-3 + Ara-c 200mg/m2 D1-7，共1周期
后续 Ara-c 1.5-2g/m2/q12h，D1-5，+ DNR45mg/m2 D1-3 ， 共1周期+IT 共5次 ③ ATRA 45mg/m2 D1-15，+Ara-c 200mg/m2 D1-4，共1周期， 后续 ATRA 15天，+MIT 10mg/m2/d，共5天，共1周期， 后续 ATRA 15天，+IDA 12mg/m2/d，共1周期， +Ara-c 150mg/m2/8h D1-4，共1周期
肿瘤诱导分化治疗的现状
肿瘤诱导分化治疗的现状
近年来，诱导分化治疗的研究非常活跃，有的已经应用于临床并取得了效果，可以说肿瘤诱导分化治疗为肿瘤的治疗开辟了新的途径，先将发展现状做一介绍。
1 有关肿瘤细胞及分化特征基础
在肿瘤组织中，尽管肿瘤干细胞占优势，但也按比例存在着部分分化甚至完全分化的子代细胞，这提示肿瘤细胞并非一成不变，在一定条件下也能分化成正常细胞或接近正常细胞[1，2]。故一般认为肿瘤细胞是从生物体内正常细胞演变而来的，正常细胞恶变是细胞去分化的结果，即已经分化的细胞回复到未分化的状态。肿瘤细胞除了具有某些来源细胞的分化特点外，主要还有低分化和高增殖细胞的特征。大部分正常细胞是需要黏附于固定的表面进行生长、增殖的，在达到一定程度汇合成单层后即停止分裂，此过程称之为接触抑制或密度依赖抑制，而肿瘤细胞和转化细胞则缺乏这种生长限制，甚至不需要依赖于固定表面不受密度限制可以持续分裂，即肿瘤细胞增殖失控。其次，肿瘤细胞分化障碍。电镜下的超微结构特点是胞质呈低分化状态，含大量的游离核糖体和部分多聚核糖体，内膜系统尤其是高尔基复合体不发达，微丝排列紊乱，细胞表面微绒毛增多变细，细胞间连接减少。
2 有关分化诱导剂
凡使肿瘤细胞发生分化，使不成熟的恶性细胞逆转向正常细胞分化的物质均称为分化诱导剂[3，4]。肿瘤的诱导分化剂有多种，目前按其来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂两大类。（1）内源性分化诱导剂:是指肿瘤细胞或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质，包括集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素、1，25-二羟维生素D3、cAMP、干扰素α、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等。（2）外源性分化诱导剂:是指肿瘤细胞或宿主细胞不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂，包括以下几类：①维生素类：如维甲素、维生素C等；②简单有机化合物：正丁酸盐、六亚甲基二乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酰胺等；③无机物：亚硒酸钠、三氧化二砷等；④抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、阿霉素、光神霉素等；⑤中草药类：人参、乳香等；⑥嘌呤和嘧啶类：如双丁酰环化腺苷酸及8-01-cAMP等；⑦其他：佛波酯类、阿糖
肿瘤诱导分化治疗原理及临床应用
李晓光等用大蒜油诱导MGC803细胞分化和凋亡研究 中，发现处理组细胞形态接近正常细胞，细胞的致瘤性明显 下降，Northern杂交有P53和P21表达增强，提示大蒜油通 过促进抑癌基因P53、P21的表达，抑制细胞恶性增殖、诱 导凋亡和促进细胞分化。
大 蒜 油 诱 导 人 胃 癌 细 胞 分 化 和 凋 亡 研 究 . 中 华 肿 瘤 杂 志 1998 ； 20(5)∶325―327
活的能力。
(2)实体瘤分化诱导模型
人胃癌分化诱导模型 国内外有人用DMSO、HMBA、 suramin、维甲酸、大蒜油及大蒜与其烯丙基硫化合物等处 理胃癌细胞株时，癌细胞在形态结构、功能代谢和生物学 等方面均出现分化特征。 人神经母细胞瘤分化诱导实验 在正丁酸、苯丁酸及其盐
类作用后，瘤细胞可形成树突状结构，功能上能产生神经
APL细胞中染色体易位
维A酸受体断裂或重排 影响靶基因的转录表达 影响分化
治疗剂量 维A酸
治疗作用
维A酸受体功能一定程度恢复 靶基因转录表达
诱导APL细胞分化
2. 影响基因转录
Naka 等用9-cis-维甲酸诱导胃癌细胞株分化研究中，发
现大多数胃癌细胞株能合成RARs和RXRs mRNA.
9-cis-维甲酸抑制细胞生长是通过调控细胞 周期，影响维甲酸受体mRNA转录
急性早幼粒白血病治疗研究（二）
肿瘤诱导分化治疗原理及临床应用
早期研究与发现
肿瘤细胞分化障碍
肿瘤细胞在分化过程中出现障碍，无法正常 分化成熟，导致肿瘤的发生和发展。
诱导分化治疗概念的提出
基于肿瘤细胞分化障碍的特点，提出了通过诱导肿 瘤细胞分化成熟的方法来治疗肿瘤的思路。
早期实验研究
通过实验发现某些化学物质或基因能够诱导 肿瘤细胞分化成熟，为肿瘤诱导分化治疗的 研究奠定了基础。
诱导分化治疗的药物分类
肿瘤诱导分化治疗是指通过药物诱导肿瘤细胞向正常细胞分 化，从而抑制肿瘤生长的治疗方法。
诱导分化治疗的药物主要分为两大类：一类是直接作用于肿 瘤细胞的分化诱导剂，如维A酸类药物；另一类是间接作用于 肿瘤细胞的分化诱导剂，如某些生长因子和激素类药物。
02
肿瘤诱导分化治疗的研究 进展
甲状腺癌
使用甲状腺素类药物诱导分化治疗甲状腺癌，可 使肿瘤细胞向正常细胞分化，降低复发率。
3
神经母细胞瘤
使用维甲酸类衍生物诱导分化治疗神经母细胞瘤 ，可提高患者的生存率和生活质量。
治疗效果评估
肿瘤大小变化
通过定期检查肿瘤的大小，评估治疗效果。
生存率与生存时间
比较接受肿瘤诱导分化治疗的患者与未接受 治疗的患者之间的生存率与生存时间。
当前研究的主要方向
寻找有效的诱导分
化剂
针对不同类型和阶段的肿瘤，寻 找能够诱导其分化成熟的有效药 物或基因。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)
第29卷第4期J O URNAL OF T HE GRAD UATES VOL129l4
2008S UN YAT2SEN UN I VER SIT Y(NAT URAL SC I ENCES、MEDI C I NE)2008
抗肿瘤药物的研究进展*
郑晓克
(中山大学中山医学院,广州510080)
摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导
剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物
癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于D NA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
维泰醇类化合物抗肿瘤机制研究进展
维泰醇类化合物抗肿瘤机制研究进展
维泰醇（alternol）是利用红豆杉树皮中一种微生物菌诱变株，经过发酵、纯化等工艺分离出的新型单体化合物。维泰醇类化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，其抗肿瘤机制已成为近年来的研究热点，现对近年来维泰醇类化合物抗肿瘤机制研究所取得的进展进行综述。
标签：维泰醇；维康醇；抗肿瘤；凋亡；细胞周期
紫杉醇是60 年代由美國国立癌症研究所从红豆杉植物树皮中提取分离得到的广谱抗癌药物，可作用于微管而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期阻滞于G2/M期[1]。现已证实紫杉醇对多种肿瘤细胞具有抑制作用，在临床上广泛用于多种肿瘤细胞的化疗。但此药不良反应多且严重，原料采集已造成紫杉这种生长缓慢的稀有树种的大量破坏[2]。
维泰醇和维康醇（Alternol/Alteronol，如图1）是从云南紫杉树皮中获取一种微生物菌诱变株（Alternaria alternata var. monosporus），经过发酵、纯化等工艺从该菌的菌丝体及培养基中分离出的两种新型单体化合物。维泰醇，国际专利申请号为：WO2006/036131A1，中国专利授权号为：CN1880309A，该创新项目已列入中国国家抗癌药物重大创新专项。维泰醇和维康醇生产工艺简单、产量高，且不会造成紫杉资源破坏[3]。前期研究发现维泰醇和维康醇对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，但维泰醇类化合物抗肿瘤机制的综述没有报道，笔者通过国内外相关文献检索，对近几年维泰醇类化合物的抗肿瘤机制进行综述。
1 抑制细胞周期进程
肿瘤是遗传因素和环境因素共同作用下细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类疾病，不论因何种原因造成恶性细胞转化，其最终表现均为细胞周期的调控紊乱而使细胞呈过度增殖状态。细胞周期有着严格的调控机制、启动机制与监控机制。其中任何一个环节的紊乱都可能导致细胞周期调控的失控[4]。刘霞等[5]实验发现维泰醇可通过将胃癌细胞MGC803细胞阻滞在G2/M周期而诱导凋亡，其G2/M期阻滞与CDC25C的磷酸化水平上调，CyclinB1/CDC2活性降低有关，而CyclinB1和weel 蛋白表达量的降低很可能受PLK1调控；同时Eddie D. Yeung等[6]研究也发现维泰醇能将C4-2细胞阻滞在G2/M期。然而姚瑛等[7]研究显示维康醇能通过降低CDK2、CDK4、CyclinD1的表达量，上调P21的表达量诱导HeLa 细胞G1期阻滞；有研究组用维康醇处理白血病HL-60细胞发现，维康醇显著抑制HL-60细胞增殖，维康醇不能诱导HL-60细胞分化，也不能诱导HL-60细胞凋亡，但维康醇可通过下调CyclinD1 蛋白和Rb蛋白的磷酸化水平使其阻滞在G1期[8]。
肿瘤细胞分化治疗研究
肿瘤细胞分化治疗研究
肿瘤细胞分化治疗，是近年来癌症治疗中备受关注的一个治疗方向。相较于化疗、放疗等方式，肿瘤细胞分化治疗能有效抑制肿瘤细胞的增殖，甚至将癌细胞转化为更成熟的细胞类型，具有比其他治疗方式更准确的靶向治疗作用。本文将从肿瘤细胞分化治疗的现状、治疗机理、应用现状等方面进行探讨。
一、肿瘤细胞分化治疗的现状
肿瘤细胞分化治疗是临床上的一种新型癌症治疗方法，相较于传统的化疗、放疗，其更准确地靶向肿瘤细胞，具有治疗效果更佳、副作用更小的优势。现阶段，肿瘤细胞分化治疗被广泛应用于恶性肿瘤的治疗，特别是在血液系统肿瘤治疗中，其已经实现了重大突破。
二、肿瘤细胞分化治疗的治疗机理
肿瘤细胞分化治疗的机理在于通过特定的分化诱导剂作用于肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞向着功能成熟、形态正常的方向分化。分化诱导剂能够作用于细胞的内源性激素受体，从而使得细胞内的基因表达发生改变，导致肿瘤细胞向着成熟方向分化。同时，分化诱导剂还能够抑制肿瘤细胞增殖、抑制新血管生成、增强免疫功能等作用，从而达到治疗癌症的目的。肿瘤细胞分化治疗是一种具有较高智能化、精确性的治疗方式，其能够对不同类型的癌症进行专门治疗，同时减轻患者的痛苦和恢复周期。
三、肿瘤细胞分化治疗的应用现状
目前，肿瘤细胞分化治疗正在成为癌症综合治疗的重要手段之一。近年来，肿瘤细胞分化治疗已经被广泛应用于临床，面向不同类型的肿瘤提供了不同的分化诱导剂，例如血液系统肿瘤的治疗中，可采用维甲酸类分化诱导剂、DNA甲基转移酶抑制剂等药物来达到治疗白血病、骨髓增生异常综合症等疾病的目的；对于实体
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癌的分化诱导治疗和分化诱导剂
作者：闫晓光(A1435)综述周训银1 吴军正2审校一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化；⑵癌细胞是已完全分化的正常细胞的反分化形成的；⑶癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物转化为低分化、高增殖的癌细胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，都可以看作是一种细胞分化的疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不(或低)增殖正常细胞的例子：⑴Mckinell等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有一点恶性肿瘤的迹象。⑵Mintz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注入另一种含不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子宫内，结果胚胎长成了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：⑴至少有部分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。⑵如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物，促使癌细胞再分化成正常细胞。很多生成因子或化学物质在体内或体外可促进癌细胞分化而降低肿瘤恶性程度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗[1]。
1 分化诱导疗法特点
肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，运用分化诱导剂促进体内肿瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国内外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。分化诱导疗法的提出，打破了50年代曾流行的“一旦成了癌细胞，便永远是癌细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的一条新途径，近年
来研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点[2]。
2 分化诱导机理
分化诱导机理研究的立足点是：⑴癌细胞具有分化潜能；⑵正常细胞的分化是有顺序的、有限制的和有选择的基因表达；⑶癌细胞出现分化缺失、分化阻断和分化异常。因此，能正常分化是细胞正常与恶性的分界线。目前认为分化诱导的机理为：分化诱导剂诱导癌细胞向终未阶段分化，最终趋向于死亡。主要表现为：⑴细胞分化基因群重新启动和表达，同时恶性基因受抑制或失活，二者的结果均导致细胞结构或功能上的正常化；⑵通过影响癌细胞表面膜使癌细胞恶性表型发生逆转，主要为癌瘤细胞增高表达的增殖性受体的被封闭或抑制；⑶在启动细胞分化机制的同时启动了细胞死亡程序，有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生，代表此类分化诱导剂的是维甲酸和砷剂。死亡是多数细胞的最终归宿，而癌细胞在某种程度上讲是永生化的细胞，也就是说丧失了正常死亡的机制[2]。
3 分化诱导剂种类
分化诱导剂的种类很多，而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来，越来越多的分化诱导剂被人们所认识[2]。
⒈最早研究的分化诱导剂──极性化合物的代表，二甲基亚砜(DMSO)，此外还有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亚甲基二乙酰氨 (HMBA)、六氢吡啶和三乙基糖等。
⒉研究最广泛而且在临床取得很好疗效的分化诱导剂──维甲类(Retinoids)，指维生素A的天然及合成衍生物，包括：视黄醇(retinol)、视黄醛(retinal)、维甲酸(视黄酸，retinoic acid)、维胺酸、维胺酯等，其中维甲酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)、13-顺式维甲酸( 13- cisretinoic acid)、9-顺式维甲酸、芳香维甲酸和arotinoid 等。
⒊我国在砷剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二砷、硫化砷和氧化砷等。
⒋各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INFα、β、γ ) 、Activin A[3]、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M- CSF) 、
GM-CSF、IL-3C、分化诱导因子(DIF)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞分化因子(EDDF)、肽链内切酶24.11(endopeptidase[4]、松弛素(Relaxin)[5] 及转录因子EGR-1[6]。
⒌多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素A、氨甲喋呤、放线菌素D、喜树碱、valproate同类物[7]、顺铂[8]、鬼臼叉甙(vp-16)、柔红霉素及平阳霉素等。
⒍维生素D3及其同类物：包括1,25─二羟基维生素D3(罗钙全)、钙泊三醇(大力士)、1α,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]、20 -Epi-vitamin D3 同类物[ 10] 、MC903、EB1089、EH1060[11]、ZK161422及ZK15720[12]。
⒎DNA甲基转移酶抑制剂：5-氮杂-2'脱氨胞苷(5ACdR)。
⒏嘌呤及嘧啶同类物：环化腺苷酸(cAMP)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP及溴脱氧核苷(BUdR)[13]等。
⒐脂类：神经节苷脂(GM3)、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、α- 双炔失碳脂、联苯双酯及对─取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。
⒑佛波醇二酯(phorbol diesters)的同类物，TPA(12- o - tetraecaboyl-phorbol 13-acetate)、杀鱼菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。
⒒植物动物提取物：丹参酮、葛根有效成份S86019、冬虫夏草
( Cordycepssinensis)[14]、乳香有效成分Bc-4、人参皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊藿甙( icariin,ICA)、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、大豆甙元(S86019)、三七皂甙R1、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素及千金藤碱。
⒓抗瘤酮类(Antineoplastons)：包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、A2、A3、A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1等。
⒔核苷酸：C-myb反义寡脱氧核苷酸、C-myc反义寡聚脱氧核苷酸、PKC 异构体[15]及CDK抑制剂[16]。
⒕DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂： epipodophyllotoxinetoposide, bisdioxopi-perazine ICRF-193[17]。
⒖其它:丁酸钠、苯乙酰钠、N-乙酰-1，6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷酸盐[18]、NaF[19]、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状