口服固体制剂工艺技术要点解析

主要片剂及质量要点⏹普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度⏹包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度⏹速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性⏹缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）⏹肠溶片pH1.2不崩，pH6.8全崩⏹咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）⏹泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）⏹含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）二、处方设计思路解析一）普通片剂1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）处方配比与比例⏹主药⏹填充剂（60-80%)⏹崩解剂（内加，必要时5-10%）⏹稳定剂、矫味剂⏹粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）⏹崩解剂（外加，5%以内）⏹润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG设计与解决思路⏹脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）⏹崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。

⏹溶出度：一次崩解、二次溶出。

增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）（二）缓、控释片剂⏹骨架片、膜控片、渗透泵片⏹骨架片1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片）2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入设计与解决思路⏹释放度1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好（三）速释片⏹分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒⏹口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）⏹干法制粒、直接压片⏹超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素⏹防潮性包装设计与解决思路⏹水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干⏹粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目⏹普通压片设备生产的改良工艺1.原料制粒、辅料制粒烘干2.粒度原辅料均匀一致3.等量稀释法三、关键生产工艺技术要点（一）粉粹、过筛生产工艺原料的预处理包括粉粹和过筛。

目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。

粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机筛分设备：手工筛、振动筛球磨机：依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。

万能磨粉机：物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)水平圆盘式气流磨：压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。

流化床式气流粉碎机、高效振动筛粉机技术要点⏹要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质量协议）。

⏹特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球磨机。

⏹筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）振动筛,物料除杂，颗粒分级⏹工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。

(二）制粒、干燥、总混⏹制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。

颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。

⏹制粒目的：❶消除粉末之间的空气❷增加压片原料的流动性、可压性❸消除相对密度差异大的原辅料分层现象❹降低在压片过程中的细粉飞扬⏹分类❶湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥❷干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒❸一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒❹喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥❺熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40︒C)—制粒（不干燥）-固体分散技术湿法制粒⏹ 1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。

技术要点：❶混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。

❷制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。

尼龙筛、镀锌铁丝网。

颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇）❸质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）2.高速湿法制粒❶搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实❷密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器❸终点控制：时间法、电流值法、经验手感法❹技术要点：➢粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速➢清理锅壁：避免反复制粒、结块➢分次加入、冷浆加入、出锅加入➢砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）➢高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布3.沸腾（流化）干燥：➢过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。

➢技术要点：❶滤袋完整性、气室密封性❷进风温度、物料温度、出风温度❸低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）❹终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法4.一步制粒5.喷雾制粒⏹ 1.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室⏹ 2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。

⏹成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。

技术要点⏹含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥⏹雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质⏹特别适合热不敏性物料，中药浸膏。

喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。

6.熔融制粒❶基质（十八醇熔程55-60︒C）与主药加热熔融成液态。

❷充分搅拌、混合、包裹。

❸通冷却水，搅拌骤冷。

❹凝固点以下（低于5-10 ︒C），快速制粒、趁热整粒。

❺阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。

技术要点✦基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。

✦冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。

✦冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。

✦制粒温度要恰当：最佳40-45︒C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。

✦颗粒应在低温（15 ︒C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。

7.干法制粒⏹对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。

⏹产量小（<100kg)，同比高机300-400kg（小片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化⏹国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）⏹大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。

⏹直接压片：❶药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC❷药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。

骨架片/国外应用多整粒⏹摇摆机整粒：传统⏹快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点⏹不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm⏹少量多次，密闭操作总混⏹干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。

⏹总混意义❶颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD<5%)❷外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散❸常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机⏹总混机理：对流、扩散、剪切总混技术要点⏹微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡）⏹少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入⏹混合时间：10-30分钟❶崩解溶出敏感。

总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。

或者先用亲水性辅料与MS预混合❷体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）❸转速：转速(验证转速）适宜，量多速低制粒、总混质控要点⏹均匀性：粉料混合（＋）、制粒混合（＋＋）、总混（＋＋＋）。

对均匀度品种，推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法⏹流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率⏹物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）⏹出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲⏹黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道⏹粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树脂或EC（24小时溶胀）（三）压片⏹单冲压片机：研发、试制⏹旋转式低速压片机⏹高速压片机⏹特殊压片机❶多层压片机❷包芯片（滴丸+片层）❸异形片（环型、囊型）压片技术要点⏹颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件⏹压力与成型：⏹除尘与片面外观⏹机速：片差、脆碎度⏹纤维素辅料与压片机温度（密封性）常见压片问题解析⏹松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干⏹裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强⏹粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、润滑不够⏹塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高⏹毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选择不当（如MS比滑石粉好）细粉过多⏹飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过多⏹崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀⏹重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分层（四）包衣⏹糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。

⏹薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。

1.糖包衣：⏹方法：干法包衣、湿法包衣⏹材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡⏹隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）糖包衣技术要点⏹湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多⏹湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04⏹一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙⏹水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层⏹糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。