药物合成反应课件-有机合成设计7d
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《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
药物合成反应ppt课件
合成的双键能位于在能量不利的位置
2019/9/6
39
2.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应
醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧 羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合 成反应。
2019/9/6
40
R
RONa
R' C O + R2 CHCOOC2H5
X
R
H3C
CH3 C CH2
O C
CH3
I2或H3PO4
OH CH3 O
H3C C CH C CH3
OHC
(CH2)3
CH
CHO
H2O 115℃
C3H7
CHO C3H7
6
NaOH
CH3
CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 25℃ CH3CH2CH C CHO
OH CH3
NaOH CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 80℃ (CH3)2CHCH C CHO
ArH + HCHO + HCl ZnCl2 ArCH2Cl + H2O
2019/9/6
23
为芳环的亲电取代反应
COCH3
ClCH2
HCHO/HCl
OH 25~30℃
ClCH2
COCH3
2019/9/6
OH CH2Cl
COCH3 OH
24
ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链
OH
CH3COOC2H5
+
LiN[Si(CH3)3]2
THF -78℃
2019/9/6
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2.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应
醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧 羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合 成反应。
2019/9/6
40
R
RONa
R' C O + R2 CHCOOC2H5
X
R
H3C
CH3 C CH2
O C
CH3
I2或H3PO4
OH CH3 O
H3C C CH C CH3
OHC
(CH2)3
CH
CHO
H2O 115℃
C3H7
CHO C3H7
6
NaOH
CH3
CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 25℃ CH3CH2CH C CHO
OH CH3
NaOH CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 80℃ (CH3)2CHCH C CHO
ArH + HCHO + HCl ZnCl2 ArCH2Cl + H2O
2019/9/6
23
为芳环的亲电取代反应
COCH3
ClCH2
HCHO/HCl
OH 25~30℃
ClCH2
COCH3
2019/9/6
OH CH2Cl
COCH3 OH
24
ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链
OH
CH3COOC2H5
+
LiN[Si(CH3)3]2
THF -78℃
药物合成反应作业PPT课件
03
药物合成反应的实验操作
实验前的准备
01
02
03
04
实验材料准备
根据实验需求，准备所需的试 剂、催化剂、溶剂等，确保其 质量和纯度符合实验要求。
实验设备检查
检查实验所需的所有设备，如 反应釜、冷凝器、温度计等， 确保其完好无损且在有效期内 。
实验安全准备
了解实验中可能存在的安全隐 患，准备好相应的防护措施， 如佩戴实验服、护目镜和化学 防护眼镜等。
实验异常处理
如发现异常情况，如温度过高、压力过大或出现 不正常的颜色变化等，应立即采取措施处理，并 记录实验异常情况。
实验后处理
实验数据整理
实验结果分析
整理实验数据，包括温度、压力、浓度等 参数的变化情况，以及实验结果和产物的 性质等。
根据实验数据和结果，分析实验的成功与 不足之处，总结经验教训。
实验环境控制
确保实验室内的温度、湿度和 通风等条件符合实验要求，保 持实验室的整洁和卫生。
实验操作步骤
实验操作流程
按照实验步骤，逐步进行反应操作，包括投料、 升温、搅拌、回流等过程。
实验过程观察
密切观察反应过程中的现象，如颜色变化、气泡 产生等，记录好实验数据和现象。
实验参数控制
根据实验要求，控制好反应温度、压力、浓度等 参数，确保反应顺利进行。
废弃物处理
80%
废弃物分类
将实验过程中产生的废弃物按照 性质和危害程度进行分类，以便 进行合理的处理。
100%
废弃物处置
根据废弃物的性质和处置要求， 选择合适的处置方式，如焚烧、 填埋、回收等，确保废弃物得到 妥善处理。
80%
废弃物处理记录
建立废弃物处理记录制度，对废 弃物的产生、分类、处置等情况 进行详细记录，以便进行监督和 管理。
药物合成反应368页PPT
24.03.2020
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
药物合成与设计PPT课件
药物合成与设计PPT课件
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
药物合成课件之还原反应
酮的还原成醇
总结词
酮类化合物可以通过还原反应转化为相应的醇类。
详细描述
酮的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还原剂进行，还原后得到醇。这种还原方法在药物合成中具 有重要意义，特别是在合成一些激素类药物时。
羧酸酯的还原成醇
总结词
羧酸酯可以通过还原反应转化为相应的醇类 。
详细描述
羧酸酯的还原通常使用金属氢化物如氢化铝 锂或硼氢化钠等进行，还原后得到醇。这种 还原方法在药物合成中常用于合成一些生物 活性物质。
VS
详细描述
硫醇盐还原反应常用的还原剂有 Na2S2O3、Na2SO3等。这些物质能够 提供活泼的负离子，将有机化合物中的不 饱和键还原。在药物合成中，硫醇盐还原 反应常用于醛、酮等化合物的还原。
04 还原反应的实例
醛的还原成醇
总结词
醛类化合物在还原反应中常被还原成 相应的醇类。
详细描述
醛的还原通常通过使用还原剂如氢气 、NaBH4、LiAlH4等进行，生成物为 醇。这种反应在药物合成中广泛应用 ，尤其是在合成某些抗生素和生物碱 时。
还原反应过程中会产生大量的热量，如果热量不能及时散出，可能会导致反应失控 ，甚至引发爆炸。
还原反应中使用的化学物质大多数是有害的，对人体健康有不同程度的危害，如中 毒、过敏等。
安全操作规程
在进行还原反应前，必须进行安全风 险评估，确保反应条件和试剂的安全 性。
在进行还原反应时，必须穿戴个人防 护用品，如实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩和化学防护手套等。
硝基化合物的还原
总结词
硝基化合物可以通过还原反应转化为胺类或羟胺类化 合物。
详细描述
硝基化合物的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还 原剂进行，还原后得到胺或羟胺。这种还原方法在药 物合成中常用于合成一些抗癌药物和抗生素。
药物合成教学资料 药物合成反应(第三版_闻韧)第七章_还原反应
影响多相氢化因素
a 催化剂：活性高 稳定性 不易中毒,再生 用量 Ni 10%～15%被催化物质质量 Pd/C 1%～5%被催化物质质量 Pt 0.5%～1%被催化物质质量
b 氢压 收率
a
23
催化剂钝化和中毒
抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面 受到抑制，但经过适当的处理之后可以恢复，则 称为阻化，使催化剂阻化的物质称为抑制剂。 如Lindlar 催化剂 Pd/CaCO3 + 喹啉
(C=C取代基增多，氢化明显下降)
a
31
5.硼氢化反应
CC +B H 3
CC
CC
CC B
3
H
HB H 2
δδ
HB H 2
H3O
(饱和烃)
3 C C + B(OH)3
HH
H2O2 / NaOH H2O
C C OH（醇） H
a
32
硼氢化反应
位阻对反应的影响：
B H 3 n - B u C a H = C H 2 n - B u C H 2 C H 2 B H 2 n - B u C b H = C H 2
分类
催化氢化 多相催化氢化（d轨道Co,Rh,Pd,Pt…)H2↑
均相催化氢化（将催化剂变为络合物）两相H2↑/液相TTC
转移氢化（采用有机氢源H2NNH2·H2O
）HN NH
无机还原剂 KBH4 NaBH4
化学还原
O
有机还原剂 HC NH2
生物还原反应
O
意 义 ： N O 2 N H 2 C
O H C H C C
a
2
第一节、氧化还原反应概述
• 氧化反应和还原反应共同存在 • 一个物质被氧化，另一个物质被还原
药物合成反应讲义缩合反应课件
13
(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
14
ii. 热力学控制
15
16
17
(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
18
19
(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
6
碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
7
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
51
Mechanism：
52
53
Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
54
(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
33
NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
34
Mechanism
35
4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，
(a) 烯醇盐法 立体化学 i. 动力学控制
14
ii. 热力学控制
15
16
17
(b) 烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）
Lewis acids: TiCl4, BF3, 四烃基铵氟化物等 反应机理：
18
19
(C) 亚胺法
特点（1）避免了醛的自身缩合； （2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。
酮的反应活性较 醛低，因此，某 些酮的自身缩合 需用特殊方法， 如索氏抽提器。
6
碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰 基-位上取代基较少的碳原子上。
7
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合 (Claisen-Schimidt 反应) 芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、 酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
-氨基酮衍生物
（Mannich碱）
51
Mechanism：
52
53
Notes (1). 活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些杂环化合物。
54
(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生 该反应。
(3). 当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所 有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有 两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况 下生成多氨甲基化产物。
33
NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替
34
Mechanism
35
4. 有机金属化合物的-羟烷基化反应
(1) Reformatsky反应 定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，
《药物合成反应》课件
智能化合成
通过自动化和智能化技术 ，实现药物合成的连续化 、高效化和安全化。
组合合成
利用组合化学的方法，快 速发现和优化具有生物活 性的小分子药物。
生物合成
利用生物系统进行药物合 成，降低生产成本，提高 生产效率。
对药物合成反应的期许与展望
创新药物的研发
期待通过药物合成反应的创新， 开发出更多具有自主知识产权的
安全防护措施
根据实验可能产生的危险和污染，准备相应的防护用品，如化学防护 眼镜、实验服、化学防护手套等，确保实验操作人员的安全。
实验操作步骤
实验操作流程
实验数据记录
按照实验步骤逐步进行实验操作，注意控 制反应温度、压力、时间等参数，确保实 验条件的一致性和准确性。
在实验过程中及时记录实验数据，如反应 温度、压力、物料投加量、产物产量等， 以便后续数据处理和分析。
应急措施
实验人员应了解可能发生的意外情况 ，并掌握相应的应急处理措施，如火 灾、化学品泄漏等。
环保要求
减少废物产生
通过优化实验设计和采 用更环保的试剂来减少
废物的产生。
废液分类处理
将废液按照性质进行分 类，并采取相应的处理 措施，如回收、焚烧或
安全填埋。
节能减排
合理利用能源和资源， 减少实验过程中的能源
醚化反应实例
总结词
醚化反应是醇与卤代烷在酸催化下生成醚和卤化物的反应， 也是药物合成中常用的反应类型之一。
详细描述
醚化反应实例包括乙醇与溴乙烷在硫酸催化下生成乙基溴化 镁和溴化物，以及甲醇与氯甲烷在硫酸催化下生成甲基氯化 镁和氯化物。这些醚化反应在药物合成中常用于制备醚类化 合物，如局部麻醉药和抗肿瘤药等。
反应条件
药物合成反应-缩合反应PPT课件
用
在抗生素药物合成中的应用
总结词：广泛使用
详细描述：缩合反应在抗生素药物合成中应用广泛，例如通过酯化、胺化等缩合 反应合成大环内酯类、四环素类抗生素。这些反应能够将不同官能团结合在一起 ，形成具有生物活性的复杂结构。
在生物碱类药物合成中的应用
总结词：关键步骤
详细描述：生物碱是一类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生物活性。在生物碱类药物合成中，缩合反应常常是关键 步骤，用于将不同的碳架结构连接起来，形成目标分子。
02
在药物合成中，缩合反应是一种 常见的反应类型，用于构建复杂 的有机分子结构。
缩合反应的类型
醛酮缩合反应
醛和酮在催化剂的作用 下，通过加成反应形成 新的碳-碳键，生成β-羟
基酮或烯醇。
酯化反应
酸和醇通过酯化反应生 成酯，同时失去一分子
水。
羟醛缩合反应
醛和醇在弱碱的作用下， 发生羟醛缩合反应，生
成β-羟基醛或酮。
酯的醇解反应
在酸或碱催化下，酯与醇进行反应生 成酯和醇的过程。
氨基化合物缩合反应
曼尼希反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与含有活泼氢的化合物进行缩合， 生成亚甲基化合物的过程。
施密特反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与羧酸进成中的应
05
缩合反应的发展趋势与展望
缩合反应的研究现状与进展
01
缩合反应在药物合成中的重要性
缩合反应是药物合成中的重要反应类型之一，对于获得目标分子、提高
药物产量和纯度具有重要意义。
02 03
缩合反应的研究进展
随着科学技术的不断进步，缩合反应的研究也在不断深入。目前，研究 者已经开发出多种新型的缩合反应催化剂和反应条件，提高了反应效率 和选择性。
在抗生素药物合成中的应用
总结词：广泛使用
详细描述：缩合反应在抗生素药物合成中应用广泛，例如通过酯化、胺化等缩合 反应合成大环内酯类、四环素类抗生素。这些反应能够将不同官能团结合在一起 ，形成具有生物活性的复杂结构。
在生物碱类药物合成中的应用
总结词：关键步骤
详细描述：生物碱是一类天然产物，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生物活性。在生物碱类药物合成中，缩合反应常常是关键 步骤，用于将不同的碳架结构连接起来，形成目标分子。
02
在药物合成中，缩合反应是一种 常见的反应类型，用于构建复杂 的有机分子结构。
缩合反应的类型
醛酮缩合反应
醛和酮在催化剂的作用 下，通过加成反应形成 新的碳-碳键，生成β-羟
基酮或烯醇。
酯化反应
酸和醇通过酯化反应生 成酯，同时失去一分子
水。
羟醛缩合反应
醛和醇在弱碱的作用下， 发生羟醛缩合反应，生
成β-羟基醛或酮。
酯的醇解反应
在酸或碱催化下，酯与醇进行反应生 成酯和醇的过程。
氨基化合物缩合反应
曼尼希反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与含有活泼氢的化合物进行缩合， 生成亚甲基化合物的过程。
施密特反应
在甲醛或含甲醛的物质存在下，氨基化合物与羧酸进成中的应
05
缩合反应的发展趋势与展望
缩合反应的研究现状与进展
01
缩合反应在药物合成中的重要性
缩合反应是药物合成中的重要反应类型之一，对于获得目标分子、提高
药物产量和纯度具有重要意义。
02 03
缩合反应的研究进展
随着科学技术的不断进步，缩合反应的研究也在不断深入。目前，研究 者已经开发出多种新型的缩合反应催化剂和反应条件，提高了反应效率 和选择性。
药物合成技术ppt课件
创新性： 化合物的创新、合成路线创新
反应设计创新、工艺条件创新
ppt课件
10
第一节、药物合成技术的研究对象和内容
一、研究对象
药物合成技术是研究药物的合成路线、合成原理、工业 生产过程及实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科。
二、研究的具体内容
具有一定生理活性、可作为结 构改造的模型，从而获得预期
托 品 经 典 合 成 法 （ 20
步
Hale Waihona Puke 反ppt课件25
2、合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
托 品 三 步 合 成 法
ppt课件
26
3、科学设计时期
20世纪60年代 E.J.Corey提出反合成分析，从合成的目标 分子出发，根据其结构特征和对合成的反应的知识进行逻辑分 析，并利用其经验和推理艺术，最后巧妙的设计出合成路线。
×100%
③选择性：各种主副产物中，主产物所占比例或百分率。
选择性 =
主反应生成量折算成原料量 反应消耗的原料量
×
100%
收率 = 转化率 × 选择性
ppt课件
13
④总收率：各步收率的连乘积。
线性法：原料经连续的几步反应获得产物的方法。
A B AB C ABC D ABCD E ABCDE F ABCDEF 总收率 = (90%)5 = 59%
4、高级仪器的使用加速化学药物合成的速度
带有高级计算机的仪器的发明，使得分离、分析手段不断提高，特别 是分析方法进一步的微量化与“分子生物化”，他们将使化学合成药物 的质量更加提高，开发速度进一步加快。
5、组合化学技术应用
组合化学技术应用在获得新化合物分子上，是仿生学的一种发展，它 将一些基本小分子装配成不同的组合，从而建立起具有大量化合物的化 学分子库，结合高通量筛选，在本世纪里将会寻找到具有活性的先导化 合物。
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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有机合成设计
一 有机合成化学的历史和任务
1 有机合成化学的历史 ⑴ 1828年, Wohler由无机物氰酸铵合成了有机 物尿素，提出了有机化学概念； ⑵ 1857年,凯库和古柏尔提出了碳原子的四价 概念，奠定了有机结构理论； ⑶ 19世纪末,范特何甫和勒贝尔成功分离了酒 石酸的异构体，拉开了立体化学的序幕；
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加 Addition, FGA)
(Antithetical Functional Group
O
eg.
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） 结合
绿色化学 绿色合成化学 原子经济性
3 有机合成化学的内容
有机合成化学的内容: 主要包括有机 合成反应、合成方法和合成设计。 1) 有机合成反应: 是有机合成的基础。据统计
，已经研究得比较清楚的有机反应有3000多个， 其中在有机合成中有着广泛应用的有200多个。
2) 合成方法: 包括常规方法和特殊方法。
d. 碳骨架、官能团都变化。
eg. CH CHCH C 2 2
OH
O OC2H5
H+ △ CH 3CH CH-C
O OH
其中最重要的是碳骨架由小到大的变化. 优先考虑碳骨架的形成
合成设计
同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在
2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各个 组成结构单元。
C2H5
C C6H5 CH3 OH
+
C2H5
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步 逆推，直至得到原料。 目标分子 (TM) 中间体 intermediate 原料 starting material(SM)
在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出 原料外，没有其它办法采用。
eg.
CH3 O C CH3 CH3
CH3 CH3 H3C C OH C OH CH3
H3C C
C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
COOH
+
H2 O
Ca(OH) 2
c. 官能团不变，碳骨架变化。
eg.
CH 3(CH 2)5CH 3 + CH 2N2 紫外光 CH 3(CH 2)6CH 3 + CH 3CH(CH 2)4CH 3
CH 3 CH 3CH 2CH(CH 2)3CH 3 + (CH 3CH 2CH 2)2CHCH 3 CH 3
3) 有机合成设计: 是指对一项具体合成任 务，在实施以前对其合成路线及实施方 法加以设计，得出较周密的实施计划的 过程。逆合成分析法是有机合成设计的 重要方法。
一.合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机物转变成
复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有 多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度 等）存在差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的， 适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须 来自合理的路线。
OCH 3 C(CH3)3
OCH 3
应用这些变换的主要目的是： ①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （Alternative TM）. ②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。
③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。
+
EtO2C
ONa
Br
TM
3. 目标分子活性部位先切断。 TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些 部位是最活泼、最易结合的位置。
4. 添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切 断的键。此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以 便于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。
a-合成子
合成等效剂（Synthetic Equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C6H5
C CH3
OH C6H5
O C CH3
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
CHO + H2NMe + CHO CO 2 O CO2 -2H2O
NMe CO2-
H+,△
O NMe O
-2CO2
CO2-
反应混合物在PH5~7下放置数日，生成颠茄酮二羧酸 钙，加热得TM，收率40%。
改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提 高到90%。
二、逆合成法（Retrosynthesis）
极有希望得到诺贝尔奖的成就；
★ 20世纪60年代，Merrifield发展了固相 合成技术。 ★ 20世纪70年代，Corey发展了手性合成 理论和方法。 ★ 1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世 纪工程。 ★ 20世纪90年代，发展了组合化学合成理 论和技术。
1.α-氰醇或α-羟基酸
R C R COOH R OH FGI R C CN R OH R C O + HCN
2. α-二醇
① 对称的α-二醇
2 OHOH
O
② 不对称的α-二醇
R1 R3 FGI R1 R2 R3 R4 R1 R2 C O + ph3p C R3 R4
后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键， 在分析时应先切断。
eg. 设 计
分 析
O O
的 成 线 合 路
OH
+ Br FGI CH 3COOEt + Br (需 化 活 ) 合 CH 2(COOEt) 2 Br 成 EtONa LiAlH 4 HO FGI EtOOC OH ① H+,H2O (EtO 2C) 2CH PBr 3 ②EtOH/H
分析 T M
+ O O O O
O 合成 O R2NH H+ NR2 ① ② -OH
O
+ ① R2NH/H
O
② C2H5I
① LiAlH4 ② Ac2O,吡啶 ③ 液氮
[O]
TM
6. 利用分子的对称性
Et H eg. 设 计 HO H Et 合 路 OH 的 成 线
分 析
TM
HO
CH Cl Et
HO
Me
Me
OH O OH
海葵毒素
OH HO OH
碳基球分子C60、C70
2
新世纪有机合成化学的任务
1）有机合成化学与生命科学的结合 ---化学生物学
化学生物学: 以化学的理论、研究方法 和手段探索生物医学的科学.
2）有机合成化学与材料科学的结合
有机导体 有机超导体 高分子材料 纳米化学 分子工程
设 计 FGA
O O O O
的 成 线 合 路
分 析
TM
+
O O O
+
CH 3I
合 成
① (i-C 3H7)2NLi/THF
O
CH3① NaOEt O ② O O
② 3I CH (CH 3)2CuLi
O
NaOEt
N2H4,KOH
O
TM
5、逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在 正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM 逆推到某一替代的TM后再切断。
2、合成设计（路线设计）
①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备TM前，进行合成设计。
②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合 成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学 的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。
CH CH CH 3
CH 3O
CH CH CH 3
茴 脑 大 茴 油 原 ） 香 （ 豆 香 为 料
合 2 CH 3O 成
CH CH CH 3
HCl
2 CH 3O
Fe CH Et △ Cl
2 CH 3O
CH CH Et Et
一 有机合成化学的历史和任务
1 有机合成化学的历史 ⑴ 1828年, Wohler由无机物氰酸铵合成了有机 物尿素，提出了有机化学概念； ⑵ 1857年,凯库和古柏尔提出了碳原子的四价 概念，奠定了有机结构理论； ⑶ 19世纪末,范特何甫和勒贝尔成功分离了酒 石酸的异构体，拉开了立体化学的序幕；
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加 Addition, FGA)
(Antithetical Functional Group
O
eg.
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） 结合
绿色化学 绿色合成化学 原子经济性
3 有机合成化学的内容
有机合成化学的内容: 主要包括有机 合成反应、合成方法和合成设计。 1) 有机合成反应: 是有机合成的基础。据统计
，已经研究得比较清楚的有机反应有3000多个， 其中在有机合成中有着广泛应用的有200多个。
2) 合成方法: 包括常规方法和特殊方法。
d. 碳骨架、官能团都变化。
eg. CH CHCH C 2 2
OH
O OC2H5
H+ △ CH 3CH CH-C
O OH
其中最重要的是碳骨架由小到大的变化. 优先考虑碳骨架的形成
合成设计
同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在
2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各个 组成结构单元。
C2H5
C C6H5 CH3 OH
+
C2H5
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步 逆推，直至得到原料。 目标分子 (TM) 中间体 intermediate 原料 starting material(SM)
在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出 原料外，没有其它办法采用。
eg.
CH3 O C CH3 CH3
CH3 CH3 H3C C OH C OH CH3
H3C C
C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
COOH
+
H2 O
Ca(OH) 2
c. 官能团不变，碳骨架变化。
eg.
CH 3(CH 2)5CH 3 + CH 2N2 紫外光 CH 3(CH 2)6CH 3 + CH 3CH(CH 2)4CH 3
CH 3 CH 3CH 2CH(CH 2)3CH 3 + (CH 3CH 2CH 2)2CHCH 3 CH 3
3) 有机合成设计: 是指对一项具体合成任 务，在实施以前对其合成路线及实施方 法加以设计，得出较周密的实施计划的 过程。逆合成分析法是有机合成设计的 重要方法。
一.合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机物转变成
复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有 多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度 等）存在差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的， 适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须 来自合理的路线。
OCH 3 C(CH3)3
OCH 3
应用这些变换的主要目的是： ①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （Alternative TM）. ②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。
③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。
+
EtO2C
ONa
Br
TM
3. 目标分子活性部位先切断。 TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些 部位是最活泼、最易结合的位置。
4. 添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切 断的键。此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以 便于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。
a-合成子
合成等效剂（Synthetic Equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C6H5
C CH3
OH C6H5
O C CH3
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
CHO + H2NMe + CHO CO 2 O CO2 -2H2O
NMe CO2-
H+,△
O NMe O
-2CO2
CO2-
反应混合物在PH5~7下放置数日，生成颠茄酮二羧酸 钙，加热得TM，收率40%。
改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提 高到90%。
二、逆合成法（Retrosynthesis）
极有希望得到诺贝尔奖的成就；
★ 20世纪60年代，Merrifield发展了固相 合成技术。 ★ 20世纪70年代，Corey发展了手性合成 理论和方法。 ★ 1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世 纪工程。 ★ 20世纪90年代，发展了组合化学合成理 论和技术。
1.α-氰醇或α-羟基酸
R C R COOH R OH FGI R C CN R OH R C O + HCN
2. α-二醇
① 对称的α-二醇
2 OHOH
O
② 不对称的α-二醇
R1 R3 FGI R1 R2 R3 R4 R1 R2 C O + ph3p C R3 R4
后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键， 在分析时应先切断。
eg. 设 计
分 析
O O
的 成 线 合 路
OH
+ Br FGI CH 3COOEt + Br (需 化 活 ) 合 CH 2(COOEt) 2 Br 成 EtONa LiAlH 4 HO FGI EtOOC OH ① H+,H2O (EtO 2C) 2CH PBr 3 ②EtOH/H
分析 T M
+ O O O O
O 合成 O R2NH H+ NR2 ① ② -OH
O
+ ① R2NH/H
O
② C2H5I
① LiAlH4 ② Ac2O,吡啶 ③ 液氮
[O]
TM
6. 利用分子的对称性
Et H eg. 设 计 HO H Et 合 路 OH 的 成 线
分 析
TM
HO
CH Cl Et
HO
Me
Me
OH O OH
海葵毒素
OH HO OH
碳基球分子C60、C70
2
新世纪有机合成化学的任务
1）有机合成化学与生命科学的结合 ---化学生物学
化学生物学: 以化学的理论、研究方法 和手段探索生物医学的科学.
2）有机合成化学与材料科学的结合
有机导体 有机超导体 高分子材料 纳米化学 分子工程
设 计 FGA
O O O O
的 成 线 合 路
分 析
TM
+
O O O
+
CH 3I
合 成
① (i-C 3H7)2NLi/THF
O
CH3① NaOEt O ② O O
② 3I CH (CH 3)2CuLi
O
NaOEt
N2H4,KOH
O
TM
5、逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在 正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM 逆推到某一替代的TM后再切断。
2、合成设计（路线设计）
①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备TM前，进行合成设计。
②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合 成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学 的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。
CH CH CH 3
CH 3O
CH CH CH 3
茴 脑 大 茴 油 原 ） 香 （ 豆 香 为 料
合 2 CH 3O 成
CH CH CH 3
HCl
2 CH 3O
Fe CH Et △ Cl
2 CH 3O
CH CH Et Et