HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物
丙型肝炎疫苗研发进展及应用前景
丙型肝炎疫苗研发进展及应用前景丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝炎,全球范围内广泛存在,成为世界卫生组织关注的重要公共卫生问题。
与乙型肝炎不同,丙型肝炎目前尚无特效药物治疗方法,因此疫苗的研发对于控制和预防丙型肝炎具有重要意义。
本文将介绍丙型肝炎疫苗的研发进展以及其应用前景。
一、疫苗研发进展丙型肝炎疫苗的研发面临一系列挑战,主要包括病毒变异性高、免疫原性差以及缺乏动物模型等问题。
然而,近年来,随着科学技术的进步,研究人员取得了一些重要的突破。
1. 疫苗候选抗原的筛选在疫苗研发的初期阶段,科学家们通过对HCV病毒结构和功能的深入研究,发现了一些潜在的疫苗候选抗原。
其中,E1和E2蛋白是最具免疫原性的目标,它们在病毒感染过程中起到了重要的作用。
2. 疫苗的设计和优化基于候选抗原的发现,研究人员开始设计和优化丙型肝炎疫苗。
目前,主要有两种类型的疫苗候选:一种是重组蛋白亚单位疫苗,通过合成HCV蛋白的片段来诱导免疫反应;另一种是病毒载体疫苗,将HCV基因组的一部分植入其他病毒中,通过病毒复制和表达来诱导免疫反应。
3. 疫苗的免疫效果评估疫苗的免疫效果评估是研发过程中的重要一环。
通过临床试验和动物实验,研究人员可以评估疫苗的安全性、免疫原性以及保护效果。
近年来,一些疫苗候选已经进入临床试验阶段,初步结果显示疫苗能够诱导机体产生特异性抗体和细胞免疫应答。
二、应用前景丙型肝炎疫苗的研发进展为预防和控制丙型肝炎提供了希望。
如果疫苗研发成功并广泛应用,将对全球范围内的丙型肝炎流行产生显著影响。
1. 预防感染和传播疫苗的应用可以有效预防丙型肝炎的感染和传播。
通过接种疫苗,机体可以产生特异性抗体和细胞免疫应答,从而增强对HCV的免疫防御能力,降低感染风险。
2. 减少疾病负担丙型肝炎是一种慢性肝炎,长期感染可能导致肝硬化、肝癌等严重并发症。
疫苗的应用可以减少丙型肝炎相关疾病的发生,降低对医疗资源的需求,减轻社会和个体的疾病负担。
丙型肝炎的新药研发与临床试验进展
丙型肝炎的新药研发与临床试验进展丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的慢性肝炎,全球范围内仍然是一种重要的公共卫生问题。
根据世界卫生组织(WHO)的数据,全球约有7000万人感染了丙型肝炎病毒,其中约有400万人死于丙型肝炎相关的肝硬化和肝癌。
虽然存在治疗方法,但传统的抗病毒治疗方案对于慢性丙型肝炎患者的治愈率仍然较低,且存在一系列的副作用和耐药性问题。
近年来,随着医学科技的不断发展,丙型肝炎的新药研发和临床试验取得了一定的进展,为患者提供了新的治疗选择和希望。
首先,直接抗病毒药物(DAAs)的研发和应用为丙型肝炎的治疗带来了革命性的突破。
DAAs通过直接抑制病毒复制的关键酶,具有高效、快速和持久的抗病毒效果。
目前已经上市的DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物的出现使得患者的治愈率明显提高,且不良反应相对较少。
然而,由于丙型肝炎病毒存在多个基因型和亚型,不同基因型的患者对于不同DAAs的疗效存在差异,因此仍然需要进一步的研发和临床试验。
其次,免疫调节剂的研发也为丙型肝炎的治疗提供了新的思路。
免疫调节剂通过调节机体的免疫应答,增强机体对病毒的清除能力。
例如,干扰素-λ(IFN-λ)是一种近年来引起广泛关注的免疫调节剂,其通过激活抗病毒免疫应答,抑制病毒复制。
临床试验结果显示,IFN-λ在治疗丙型肝炎中具有较好的疗效和安全性。
此外,其他免疫调节剂如抗炎细胞因子和免疫抑制剂等也在临床试验中展现出一定的潜力。
此外,基因治疗也是丙型肝炎新药研发的热点领域之一。
基因治疗通过改变患者的基因表达,干扰病毒的复制和传播过程。
例如,RNA干扰技术可以通过引入特定的小干扰RNA(siRNA)或小核糖核酸(miRNA),靶向抑制病毒基因的表达,从而达到抗病毒的效果。
目前,RNA干扰技术在丙型肝炎的研究和临床试验中取得了一些初步的成果,但仍然面临着技术难题和安全性问题。
丙型肝炎的药物治疗进展和新疗法
丙型肝炎的药物治疗进展和新疗法丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝炎,全球范围内有数百万人感染。
长期感染丙型肝炎病毒可能导致肝硬化和肝癌等严重并发症。
幸运的是,近年来,丙型肝炎的药物治疗进展迅速,出现了一系列新的疗法,为患者提供了更多的治疗选择。
1. 直接抗病毒药物(DAAs)的出现直接抗病毒药物(DAAs)是近年来丙型肝炎治疗的重大突破。
与传统的干扰素和利巴韦林等药物相比,DAAs具有更高的治愈率和更少的副作用。
DAAs通过直接抑制病毒的复制过程,有效地抑制了病毒的增殖,从而达到治疗的效果。
2. 不同基因型的差异丙型肝炎病毒有多个基因型,不同基因型对药物的敏感性存在差异。
目前,已经有了针对不同基因型的特异性药物。
例如,对于基因型1的患者,苏巴韦和阿巴韦韦是常用的治疗药物;而对于基因型3的患者,达卡他韦和阿索帕韦是更有效的选择。
因此,在进行药物治疗前,准确确定患者的基因型是非常重要的。
3. 个体化治疗的重要性个体化治疗是指根据患者的具体情况,包括基因型、病毒载量、肝功能等因素,制定个体化的治疗方案。
随着技术的进步,个体化治疗在丙型肝炎的治疗中起到了越来越重要的作用。
通过对患者进行基因检测和相关指标的评估,可以选择最合适的药物组合和治疗方案,提高治愈率并减少不良反应。
4. 新疗法的出现除了传统的DAAs,近年来还出现了一些新的疗法。
例如,RNA干扰疗法可以通过靶向病毒基因组的RNA分子来抑制病毒的复制和感染。
此外,疫苗研发也是一个重要的方向,通过疫苗接种可以预防丙型肝炎的感染,对于高风险人群来说具有重要意义。
总之,丙型肝炎的药物治疗进展迅速,为患者提供了更多的治疗选择。
直接抗病毒药物的出现以及针对不同基因型的特异性药物的研发,使得治愈丙型肝炎的可能性大大增加。
同时,个体化治疗和新疗法的不断发展也为丙型肝炎的治疗带来了新的希望。
然而,我们仍需持续努力,加强研究和临床实践,为患者提供更安全、有效的治疗方案。
HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物解析
HCV药物研发进展综述(一):丙型肝炎与抗丙肝药物药渡经纬 2016-01-28 导读:丙肝病毒感染全球流行,是肝硬化和肝癌的主要原因。
然而过去人类并没有特异的丙肝治疗药物,自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后,在2013和2014年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙肝药物和抗丙肝药物组合。
2013年和2014年,全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史诗级的新药索非布韦(Sofosbuvir)。
文内所涉药物统计自药渡网,截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发进展,同时还对比解析了一下国际上现行的主要抗丙肝治疗组合,最后和大家聊聊中国丙肝的现状和治疗选择。
∙第一期:丙型肝炎与抗丙肝药物∙第二期:NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展∙第三期:NS5A抑制剂研究进展∙第四期:NS5B抑制剂研究进展∙第五期:国际上主要抗丙肝治疗组合解析∙第六期:中国丙肝现状和抗病治疗选择1. 病毒性肝炎肝炎是我们日常生活中经常听到的名称和疾病,而平时咱们所说的肝炎一般都是病毒性肝炎。
病毒性肝炎是病毒感染引起的,肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致的急慢性肝炎(图1)。
研究表明,病毒性肝炎对肝的损害主要源自与免疫系统对机体的攻击。
图1 病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎,他们的特点如表1。
2. 丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态,是导致肝硬化和肝癌的最主要病因(图2)。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织(WHO)最近数据显示,丙肝病毒全球流行率约为3%,感染人数近2亿,其流行率在不同的国家和地区表现出很大的不同(图3)。
图3 HCV疫情分布(数据来自/)据卫计委公布的数据显示,最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势,从2006年的70681例,急速增长到2012年的201622例,虽在之后稍微稳定在20万出头,但总趋势仍不乐观(图4)。
丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发
丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发丙型肝炎(Hepatitis C)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝炎,目前全球范围内仍然是一项重大公共卫生问题。
据世界卫生组织的数据显示,全球约有7100万人感染了丙型肝炎病毒,其中每年约有40万人死于与该病毒相关的肝炎、肝硬化和肝癌等并发症。
因此,对于丙型肝炎的基础研究和临床前药物研发具有重要的意义。
一、丙型肝炎的基础研究1. 丙型肝炎病毒的生物学特性丙型肝炎病毒是一种单股正链RNA病毒,属于黄病毒科。
其基因组长度约为9.6 kb,包括3个结构蛋白基因(C、E1和E2)和7个非结构蛋白基因(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。
了解丙型肝炎病毒的生物学特性对于研发针对该病毒的药物具有重要意义。
2. 丙型肝炎病毒的复制机制丙型肝炎病毒的复制过程包括病毒进入细胞、解包装、RNA合成、翻译和组装等多个步骤。
其中,NS3-NS5B复合物是丙型肝炎病毒复制的关键酶,包括蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶活性。
了解丙型肝炎病毒的复制机制有助于寻找干扰该过程的药物靶点。
3. 宿主免疫应答与丙型肝炎丙型肝炎病毒感染后,宿主免疫系统对病毒进行清除。
然而,丙型肝炎病毒具有高度变异性和免疫逃逸机制,导致宿主免疫应答的难度增加。
研究宿主免疫应答与丙型肝炎之间的相互作用,有助于开发针对该病毒的免疫治疗策略。
二、临床前药物研发1. 抗病毒药物的研发目前,丙型肝炎的标准治疗方案包括干扰素和利巴韦林(ribavirin),但其疗效有限且存在严重的副作用。
因此,研发新型抗病毒药物成为当前的研究热点。
其中,直接作用抗病毒药物(DAAs)是一类靶向丙型肝炎病毒复制过程的药物,如NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物具有高效、低毒性和短疗程等特点,对于提高丙型肝炎的治愈率具有重要意义。
2. 免疫治疗药物的研发免疫治疗是指通过调节宿主免疫系统来清除病毒。
病毒性肝炎的药物研发与新药进展(2)
病毒性肝炎的药物研发与新药进展病毒性肝炎是由不同类型的肝炎病毒引起的,包括甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。
这些病毒对人类健康造成了巨大的威胁,全球有数亿人感染了这些病毒。
病毒性肝炎不仅会导致肝脏炎症、肝硬化甚至肝癌,还会对公共卫生系统造成沉重负担。
因此,病毒性肝炎的药物研发一直是医学界的重要研究方向。
在病毒性肝炎的药物研发方面,抗病毒药物是研究的热点。
这类药物可以抑制病毒的复制,从而减轻肝脏炎症和病毒载量。
目前,已经有多种抗病毒药物被批准用于治疗病毒性肝炎,如干扰素、核苷(酸)类似物和蛋白酶抑制剂等。
干扰素是一种免疫调节剂,可以增强人体免疫系统的抗病毒能力。
干扰素α和干扰素β是两种常用的干扰素类型,它们通过诱导抗病毒蛋白的合成来抑制病毒复制。
干扰素治疗通常需要长期使用,并且副作用较大,如流感样症状、抑郁等。
尽管如此,干扰素仍然是治疗丙型肝炎的一线药物。
核苷(酸)类似物是另一类重要的抗病毒药物。
这类药物可以模拟病毒遗传物质中的核苷(酸),在病毒复制过程中取代正常的核苷(酸),从而导致病毒复制受阻。
拉米夫定和恩替卡韦是两种常用的核苷(酸)类似物,它们被广泛用于治疗乙型肝炎。
然而,核苷(酸)类似物治疗需要长期使用,且存在病毒耐药性问题。
蛋白酶抑制剂是近年来研发的一类新型抗病毒药物。
这类药物可以抑制病毒复制过程中所需的蛋白酶活性,从而阻断病毒复制。
泰诺福韦和达芦那韦是两种常用的蛋白酶抑制剂,它们与核苷(酸)类似物联合使用,可以显著提高乙型肝炎的治疗效果。
然而,蛋白酶抑制剂治疗同样需要长期使用,并且可能出现药物相互作用和副作用。
除了抗病毒药物外,免疫调节剂和其他辅助治疗药物也在病毒性肝炎的治疗中发挥着重要作用。
免疫调节剂如糖皮质激素和免疫抑制剂可以减轻肝脏炎症,改善肝功能。
利胆药、抗氧化剂和支持疗法等辅助治疗药物也可以缓解症状、保护肝脏功能。
近年来,病毒性肝炎的新药研发取得了显著进展。
新型抗病毒药物如索巴韦和帕巴韦等,具有更强的抗病毒活性、更低的耐药性和更少的副作用。
抗丙型肝炎病毒药物研究进展
抗丙型肝炎病毒药物研究进展吴晓明;王国成;刘斌【摘要】丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝病和肝细胞癌的主要原因,越来越多的人感染HCV已成为严重的社会和公共卫生问题.由于HCV具有很强的变异性,目前尚无有效的疫苗.虽然新上市的telaprevir和boceprevir联合peg-IFN(聚乙二醇-干扰素)和ribavirin治疗方法具有较强的抗HCV能力,可以有效的治疗部分HCV 患者,但是仍具有较大的副作用和较差的药物耐受性,而二代直接抗病毒药物和宿主靶向药物的发现为治愈HCV患者提供了新的方向.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2015(027)001【总页数】4页(P69-72)【关键词】丙型肝炎;丙型肝炎病毒;抗病毒治疗【作者】吴晓明;王国成;刘斌【作者单位】内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410;天士力控股集团有限公司研究院化学药物研究所,天津300410【正文语种】中文【中图分类】R975+.51989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将丙肝病毒(HCV) cDNA克隆成功,使得HCV成为人类用分子生物学技术发现的第一个病毒,该病毒被确认为是导致慢性肝病的主要病因。
世界大约有1.7亿人感染了HCV,每年新增病例300~400万人[1],同时造成约47万人死于与丙肝相关的晚期肝病及丙肝并发症[2]。
HCV的持续性感染可造成被感染者发展为肝硬化和肝细胞癌[3]。
每年全球肝癌新发病例的22%是由于感染HCV引起的[4]。
我国HCV感染发病率较高,一般人群抗HCV阳性率为3.2 %,总数超过4 000万,多数演变成慢性感染。
因HCV具有高突变性,目前对HCV感染尚无有效疫苗预防[5]。
慢性肝炎患者早期一般没有明显的临床症状,但随病情的进展会出现肝功能受损、肝肿大和肝硬化的临床症状。
HCV药物研发进展综述(四):NS5B聚合酶抑制剂的研发现状
HCV药物研发进展综述(四):NS5B聚合酶抑制剂的研发现状导读:2013年吉列德的NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir)上市后,使丙肝的治愈率大大提升,其极佳的治愈率和高昂的定价使其成为迄今为止唯一一个上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅明星药物,在抗丙肝药物市场上占领了绝对地位。
本期将为大家介绍NS5B抑制剂的研发与现状。
内容概要NS5B聚合酶的结构和功能NS5B聚合酶抑制剂的设计策略上市的NS5B聚合酶抑制剂分析NS5B聚合酶抑制剂的研发现状NS5B聚合酶的结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因(图1),编码膜蛋白E1与E2,核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体,随后蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。
图1 HCV病毒基因组构成及相关药物靶向其中,非结构基因NS5B编码的NS5B聚合酶,是由1773个碱基编码成591个氨基酸构成。
HCV的复制是以单链RNA为模板,在NS5B聚合酶参与构成的复制子的催化下对HCV进行复制(见图2),它是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)。
NS5B RdRp具有聚合酶典型的右手结构(见图3),包括拇指(Thumb)结构域和手指(Fingers)结构域和手掌(Palm)活性区域。
Palm区的功能是形成核苷酸转移反应的催化中心;Fingers区主要是与复制所需的三磷酸核苷酸相互作用;而Thumb区则是在RNA复制起始和延伸过程中发挥作用。
NS5B聚合酶包括5个变构位点(Thumb I, Thumb II, Palm I, Palm II和Palm III),调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。
而人体细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶,这就使得NS5B RdRp的抑制剂具有高度的选择性,因此NS5B聚合酶成为一个理想的抗病毒药物靶点。
NS5B聚合酶抑制剂根据NS5B聚合酶的结构与功能分析,NS5B聚合酶抑制剂主要有2类如下:结合于催化活性位点的分子:核苷(酸)类抑制剂(NI)通过作为NS5B聚合酶的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争,插入到新产生的核苷酸链中,使链的延伸提前终止。
丙型肝炎的治疗进展及新药开发情况
丙型肝炎的治疗进展及新药开发情况丙型肝炎(Hepatitis C)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏感染疾病。
这种病毒通过血液传播,主要途径包括使用污染的注射器、输血和器官移植等。
据世界卫生组织(WHO)的数据,全球约有7100万人感染了丙型肝炎病毒,其中每年约有40万人死于与丙型肝炎相关的疾病。
长期以来,丙型肝炎一直被认为是一种难以治愈的慢性病。
然而,近年来在治疗丙型肝炎方面取得了重大进展,新药的开发也为患者提供了更多的治疗选择。
首先,直接抗病毒药物(Direct-acting Antivirals,简称DAAs)的出现彻底改变了丙型肝炎的治疗方式。
DAAs是一类能够直接作用于病毒复制过程的药物,通过抑制病毒复制酶的活性来达到抗病毒的效果。
与传统的干扰素和利巴韦林(ribavirin)相比,DAAs具有更高的治愈率和更短的治疗时间。
目前市场上已经上市的DAAs包括索非布韦(sofosbuvir)、达卡他韦(daclatasvir)等,它们的出现让许多患者有了治愈丙型肝炎的希望。
其次,丙型肝炎的治疗策略也在不断发展和优化。
根据患者的病毒基因型、肝功能和治疗史等因素,医生可以制定个体化的治疗方案。
近年来,一些研究表明,在特定患者群体中,联合使用不同的DAAs可以进一步提高治愈率,并减少治疗时间。
此外,一些研究还发现,早期治疗可以显著降低丙型肝炎相关的肝硬化、肝癌等并发症的风险。
因此,早期诊断和治疗对于丙型肝炎的患者至关重要。
最后,新药的研发也为丙型肝炎的治疗带来了新的希望。
目前,许多新型的DAAs正在开发中,其中包括瑞昔布韦(ravidasvir)、格拉韦洛普韦(glecaprevir)等。
这些新药物在治疗效果和安全性方面都有显著的优势,可以进一步提高丙型肝炎的治愈率。
此外,一些研究还在探索基因编辑技术和免疫疗法等新的治疗方法,这些创新的治疗策略可能会为丙型肝炎的治疗带来更大的突破。
综上所述,丙型肝炎的治疗进展和新药开发情况给患者带来了新的希望。
治疗丙肝药物研发进展综述
治疗丙肝药物研发进展综述田月;赵志刚【摘要】This article conducted a comprehensive review on the history and progress in Hepatitis C drug. And it mainly introduced the treatment effect and market situation of new direct antiviral agents listed since 2011. By tracking the drug research process and combing the develop direction of the Hepatitis C drug, we hope it can provide reference for subsequent research in the treatment of Hepatitis C.%本文主要对丙肝的药物治疗历史和新药研发进展进行了一个较为全面的总结和回顾,并重点介绍了2011年以来新上市的直接抗病毒丙肝药物的治疗效果和市场情况,通过跟踪这些新药研发进程,梳理丙肝领域新药的发展方向,希望能为丙肝领域的后续研发提供相关的参考和借鉴作用。
【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2016(013)002【总页数】3页(P44-46)【关键词】丙肝;抗病毒药物;新药研发【作者】田月;赵志刚【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药学部北京 100050;首都医科大学附属北京天坛医院药学部北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R975+.5丙型肝炎源于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染,一般通过血液、性接触和母婴三种途径传播,其中血液传播是丙肝最主要的传播途径。
人类开始认识丙肝疾病是在上世纪七十年代,并于1989年首次鉴定了丙肝病毒[1]。
抗HCV药物研制现状和发展方向
抗HCV药物研制现状和发展方向
颜学兵
【期刊名称】《中国肝脏病杂志(电子版)》
【年(卷),期】2010(002)003
【摘要】@@ 目前丙型肝炎的抗病毒治疗方法比较单一,主要为干扰素(IFN)与利巴韦林(RBV)联合治疗,即所谓的标准化治疗(standardofcare,SoC),但国外医药公司在抗HCV和抗艾滋病病毒(HIV)药物研制方面投入的费用远高于抗乙型肝炎病毒(HBV).2009年10月12日公布的用于防治HCV的Ⅰ~Ⅳ期临床试验药物共74种[1],其中Ⅳ期有2种:干复津(Infergen/Consensus)、Nexavar;Ⅲ期有6
种:Vramidine、Albuferon、日达仙(ZADAXIN(r))、VX950(telaprevir)、
SCH503034(boceprevir)、Eltrombopag;Ⅱ期有32种;Ⅰ期有34种.
【总页数】5页(P36-40)
【作者】颜学兵
【作者单位】徐州医学院附属医院,感染病科,徐州市,221002
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.鼠抗HCV单克隆抗体研制及初步应用探讨 [J], 尹红章;李德富
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3.抗HCV NS3抗原单克隆抗体的研制与初步鉴 [J], 李谋深;郭满盈;李越希;李保仝;
杨毓华
4.抗HCV国家参考品的研制 [J], 周诚;祁自柏;谷金莲;张庶民;杨振;于洋;张华远;李河民
5.4类药物新剂型研制发展方向值得关注 [J],
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抗丙肝药物的研究历程及发展方向
抗丙肝药物的研究历程及发展方向丙型肝炎病毒(HCV)主要通过血源传播,此外还可以通过其他方式如母婴垂直传播,家庭日常接触和性传播,由于目前尚无预防丙型肝炎的疫苗,使得HCV的感染成为严重危险人们的公共卫生问题。
丙型肝炎分为急性丙肝和慢性丙肝。
急性肝炎多位自限性,一般可完全康复,一般辅以抗病毒药以防其转变为慢性肝炎。
对于慢性丙肝的治疗,最初单用干扰素(IFN),即通过影响肝炎病毒的MAPK,Jak-STA T等信号通路促使PKR,OAS等蛋白的生成发挥抗肝炎的作用。
其后,采用IFN联合病毒唑即利巴韦林治疗,利巴韦林为合成的核苷类的光谱抗病毒药物,其效果优于单用IFN。
在二十世纪末,随着聚乙二醇化蛋白质的大量出现,研究者对干扰素进行聚乙二醇化修饰形成聚乙二醇化-IFN,改变了药物代谢的动力学特征,使其具有如下特点:半衰期长,给药间隔时间长,效果明显提高且无增加的副作用。
与此同时提倡其与利巴韦林联合使用,使得持久病毒应答(SVR)率有了很大的提高。
目前认为PEG-IFN-2a或者2b,联合利巴韦林治疗是最有效的抗HCV治疗方案。
但是,二者的联合使用会使患者产生很多副作用使得患者不能坚持用药,故现在对丙肝的药物研究有一些其他的方向和思路,主要包括一下几个方面。
1:新型干扰素类和利巴韦林类似物药物在新型干扰素(IFR)中,人血清白蛋白干扰素已经进入Ⅱ期临床试验。
它是通过构建编码人血清白蛋白和IFNa2b的融合基因,并在载体中高效表达而获得的,在前两期结果表明其具有半衰期更长、抗病毒作用强等优点。
其他正在研究的干扰素包括:复合干扰素、高度纯化的干扰素Multiferon和应用了纳米技术的Medusa干扰素。
而利巴韦林的类Taribavirin也进入了Ⅲ期临床试验,有研究显示,联合Taribavirin和聚乙二醇化干扰素具有抗丙肝病毒的作用,并具有安全性。
2:特异性靶向的治疗的药物包括以下几个方面的研究(1)HCV生命周期中的酶抑制剂,包括非结构蛋白NS3/4A,NS5B蛋白酶抑制剂,病毒在宿主细胞中装配和释放所需要的酶的抑制剂。
丙型肝炎的抗病毒药物研究现状与前景
丙型肝炎的抗病毒药物研究现状与前景丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的慢性肝炎,全球范围内有数百万人感染。
这种病毒主要通过血液传播,如输血、共用注射器等途径。
丙型肝炎可以导致肝硬化、肝癌等严重并发症,对人类健康造成了巨大威胁。
因此,研究丙型肝炎的抗病毒药物一直是医学界的关注焦点。
目前,丙型肝炎的治疗主要依赖抗病毒药物。
在过去的几十年里,丙型肝炎的治疗方案已经取得了显著的进展。
最初的干扰素和利巴韦林(ribavirin)联合治疗方案可以使一部分患者获得病毒持续应答(sustained virologic response,SVR),即病毒在治疗结束后6个月内无法检测到。
然而,这种治疗方案的副作用较大,而且对患者的耐受性较差。
近年来,随着抗病毒药物研究的不断深入,丙型肝炎的治疗进入了新的时代。
直接抗病毒药物(direct-acting antivirals,DAA)的出现使得丙型肝炎的治疗更加有效和便捷。
DAA可以通过抑制病毒复制的关键酶来直接作用于丙型肝炎病毒,从而达到抗病毒的效果。
与传统治疗方案相比,DAA具有更高的治愈率和更低的副作用。
目前,已经有多种DAA药物被批准用于丙型肝炎的治疗。
这些药物包括抗NS3蛋白酶(NS3 protease)的药物、抗NS5A蛋白酶(NS5A protease)的药物以及抗NS5B RNA聚合酶(NS5B RNA polymerase)的药物。
这些药物可以单独使用或联合使用,形成个体化的治疗方案,提高治疗效果。
然而,尽管DAA药物在临床上取得了巨大的成功,但仍然存在一些挑战。
首先,DAA药物的价格较高,限制了患者的获得和使用。
其次,由于丙型肝炎病毒的变异性,部分患者可能会出现耐药性。
此外,对于某些特殊人群,如孕妇、儿童和肝移植患者,目前的DAA药物研究还相对不足。
因此,未来的丙型肝炎抗病毒药物研究仍然面临着一些挑战。
一方面,需要继续改进和创新DAA药物,以提高疗效、减少副作用,并降低药物的价格,以便更多的患者受益。
HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物
HCV药物研发进展综述(一):丙型肝炎与抗丙肝药物2016-01-28导读:丙肝病毒感染全球流行,是肝硬化和肝癌的主要原因。
然而过去人类并没有特异的丙肝治疗药物,自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后,在2013和2014年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙肝药物和抗丙肝药物组合。
2013年和2014年,全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史诗级的新药索非布韦(Sofosbuvir)。
文内所涉药物统计自药渡网,截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发进展,同时还对比解析了一下国际上现行的主要抗丙肝治疗组合,最后和大家聊聊中国丙肝的现状和治疗选择。
•第一期:丙型肝炎与抗丙肝药物•第二期:NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展•第三期:NS5A抑制剂研究进展•第四期:NS5B抑制剂研究进展•第五期:国际上主要抗丙肝治疗组合解析•第六期:中国丙肝现状和抗病治疗选择1. 病毒性肝炎肝炎是我们日常生活中经常听到的名称和疾病,而平时咱们所说的肝炎一般都是病毒性肝炎。
病毒性肝炎是病毒感染引起的,肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致的急慢性肝炎(图1)。
研究表明,病毒性肝炎对肝的损害主要源自与免疫系统对机体的攻击。
图1 病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎,他们的特点如表1。
2. 丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态,是导致肝硬化和肝癌的最主要病因(图2)。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织(WHO)最近数据显示,丙肝病毒全球流行率约为3%,感染人数近2亿,其流行率在不同的国家和地区表现出很大的不同(图3)。
图3 HCV疫情分布(数据来自)据卫计委公布的数据显示,最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势,从2006年的70681例,急速增长到2012年的201622例,虽在之后稍微稳定在20万出头,但总趋势仍不乐观(图4)。
丙型肝炎抗病毒治疗策略进展的综述-病毒学论文-生物学论文
丙型肝炎抗病毒治疗策略进展的综述-病毒学论文-生物学论文——文章均为WORD文档,下载后可直接编辑使用亦可打印——丙型肝炎的标准抗病毒治疗方案是聚乙二醇干扰素( PEG- IFN) 联合利巴韦林( RBV) ,但在欧美国家临经过标准抗病毒治疗患者的持续病毒学应答( SVR) 率在40% ~80% 之间,其最主要的原因一直认为是病毒载量和基因型。
因此,在临将治疗前病毒载量106IU / ml 且基因1 型的患者定义为难治性慢性丙型肝炎。
然而近年来的临床研究,包括我国大样本多中心临床研究( 国家十一五传染病重大专项课题) 的结果显示,IL -28 CC 基因型的患者,即使是基因 1 型且病毒高载量,SVR 率仍可高达70% 以上。
另一方面,直接抗HCV 治疗的口服药物不断问世,PEG - IFN + RBV + 小分子的三联治疗策略已经在临应用,无干扰素( IFN) 的小分子口服药物的治疗也显示出非常好的疗效。
在这种情况下作者对难治性丙型肝炎可能需要重新认识,相应的治疗策略可能也会有不同的改变。
本文将从对难治性丙型肝炎的再认识出发,系统综述丙型肝炎抗病毒治疗策略的进展。
1、难治性丙型肝炎的定义随着抗HCV 新药的不断研发上市和治疗理念及策略的不断改进,慢性丙型肝炎治疗已经取得了非常好的临床疗效,应用标准治疗即PEG -IFN/RBV 联合治疗后,患者的SVR 率即临床治愈在一部分患者中已经高达70% ~80%。
然而还有一部分患者的SVR 率仅仅在40% 左右。
因此,在临提出了所谓难治性丙型肝炎的问题。
所谓难治性一方面是指治疗后疗效不佳,没有获得SVR,另一方面还包括不能耐受药物的不良反应而不能完成治疗的患者。
狭义的难治性患者应该仅仅包括初始治疗无应答或治疗后复发及没有获得SVR 的患者。
1. 1 治疗前定义治疗前定义即根据患者治疗前的基线特征来定义。
在慢性丙型肝炎抗病毒治疗后发现,一些患者对PEG-IFN / RBV 的标准治疗4 周后,HCV RNA 没有或仅仅下降1 log,分析这些患者主要为治疗前病毒高载量( 一般HCV RNA应用标准检测试剂检测6 logIU/ml) ,且多为基因1 型,特别是宿主IL -28 基因型为非CC 型。
丙型肝炎的新药研发和临床试验进展
丙型肝炎的新药研发和临床试验进展丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝炎,目前全球范围内仍然是一种严重的公共卫生问题。
根据世界卫生组织(WHO)的数据,全球约有7000万人感染了丙型肝炎病毒,其中大约399万人因此死亡。
丙型肝炎病毒主要通过血液传播,如共用注射器、输血和器官移植等途径。
长期以来,丙型肝炎的治疗一直面临着巨大的挑战。
传统的干扰素和利巴韦林(ribavirin)联合治疗方案,虽然在一定程度上能够提高治愈率,但副作用明显,疗效不稳定,并且需要长时间的治疗周期。
因此,寻找更有效、安全的治疗方法一直是医学界的关注焦点。
近年来,随着基因组学和药物研发技术的发展,丙型肝炎的新药研发取得了一系列重要进展。
其中最令人瞩目的是直接作用抗病毒药物(Direct-acting antivirals,简称DAAs)的研发和应用。
DAAs是一类能够直接作用于丙型肝炎病毒的药物,通过抑制病毒复制的关键酶,从而阻断病毒的生命周期。
与传统治疗方案相比,DAAs具有疗效更高、副作用更小、治疗周期更短等优点。
多项临床试验结果表明,DAAs能够在短期内将丙型肝炎病毒抑制至无法检测的水平,从而实现治愈。
目前,已经有多种DAAs药物获得了临床批准,并在全球范围内用于丙型肝炎的治疗。
这些药物包括索非布韦(sofosbuvir)、达卡他韦(daclatasvir)、维康宁(velpatasvir)等。
这些药物的研发不仅改变了丙型肝炎的治疗模式,也为患者带来了新的希望。
除了已经上市的药物,还有一些新的DAAs正在研发和临床试验中。
例如,研究人员正在探索新的药物靶点,寻找更具选择性和高效性的抗病毒药物。
同时,基于个体化医疗的理念,研究人员也在努力发展针对不同基因型和亚型的个体化治疗方案,以提高治疗效果。
此外,丙型肝炎的疫苗研发也是一个备受关注的领域。
虽然目前尚未出现可用于临床应用的疫苗,但研究人员已经取得了一些重要的进展。
丙型肝炎病毒感染治疗药物进展
丙型肝炎病毒感染治疗药物进展丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,hcv)主要通过输血或血制品、血透析、肾移植、静脉注射毒品、母婴传播等传染引起的。
目前全球范围内hcv感染率约3%,感染总人数超过2亿,我国约4000多万人感染hcv。
hcv感染后,由于hcv的复杂度使得病毒的变异达20多种,抗原呈递dc细胞功能的失调,清除病毒的能力减弱,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,50%-85%的急性感染者容易转为慢性[1];感染后20年,肝硬化发生率为10-15%,一旦发展成为肝硬化,肝细胞癌的年发生率为1-7%。
目前尚无预防hcv感染的疫苗和抗病毒药物,hcv感染日益成为严重威胁人类健康的公共卫生问题[2]。
近10年来慢性丙型病毒性肝炎的治疗取得了较大的进展,从最初的单用干扰素(ifn)治疗发展为ifn与利巴韦林联合治疗;到近几年来提倡采用聚乙二醇化ifn(pegylatedinterferon,peg ifn)加上利巴韦林治疗,使得持久病毒应答(svr)率有了很大的提高。
目前认为peg ifnα-2a或者2b联合利巴韦林治疗是最有效的抗hcv 治疗方案。
由于干扰素和利巴韦林会致患者出现流感样症状、认知功能障碍、抑郁、胃肠道症状、视网膜病变、溶血性贫血及血细胞减少等不良反应,使部分患者不能耐受而提前终止治疗。
因此研发新的抗hcv药物迫在眉睫,目前在新型干扰素研发、针对宿主细胞靶点抑制hcv复制等方面,尤其是特异性靶向抗病毒治疗药物已取得可喜进展,部分药物已进入ⅱ、ⅲ期临床试验阶段[3]。
本文将主要介绍这几个领域丙肝药物研发的新进展。
1 干扰素及其新型修饰物的研发干扰素(interferon,ifn)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的微量蛋白,可分为ⅰ型、ⅱ型和ⅲ型。
ifn2α属ⅰ型干扰素,是由单核细胞产生的相对分子量为18 000的多肽,是治疗慢性病毒性肝炎的主要药物之一,其疗效明确,可明显改善慢性乙肝和丙肝患者的长期预后,原发性肝癌的发生率明显降低。
丙型肝炎新型治疗药物的研究最新进展
丙型肝炎新型治疗药物的研究最新进展丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的一种肝炎疾病,全球范围内有数百万人感染。
长期慢性感染丙型肝炎病毒会导致肝硬化、肝癌等严重后果,因此该疾病的治疗一直备受关注。
随着科技的不断进步,丙型肝炎的治疗药物也在不断更新和改进,为患者提供更有效的治疗方案。
传统的丙型肝炎治疗主要依赖干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合使用,然而这种治疗方案存在一些不足之处,如治疗周期长、不良反应多等。
因此,研究人员一直致力于寻找更有效、更安全的治疗药物。
近年来,丙型肝炎治疗领域取得了一些重要的突破。
其中最引人注目的是直接抗病毒药物(direct-acting antivirals,DAAs)的研发和应用。
DAAs是一类能够直接作用于丙型肝炎病毒的药物,通过抑制病毒的复制和感染来达到治疗的效果。
与传统治疗相比,DAAs具有更高的治愈率和更短的治疗周期,且不良反应相对较少。
目前,已经有多种DAAs被批准用于临床治疗,如NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物可以单独使用或者联合使用,根据患者的具体情况和病毒基因型进行个体化的治疗方案选择。
除了DAAs,还有一些新型的药物正在研究和开发中。
例如,RNA干扰技术(RNA interference,RNAi)被认为是一种有潜力的治疗策略。
RNAi可以通过靶向病毒基因组的特定区域,抑制病毒的复制和感染。
一些研究已经证明RNAi在体外和动物模型中对丙型肝炎病毒具有很好的抑制效果,但其在临床应用中的安全性和有效性还需要进一步研究。
此外,免疫治疗也是一个备受关注的研究领域。
免疫治疗通过增强机体免疫系统的功能,帮助患者清除丙型肝炎病毒。
一些研究表明,特定的免疫调节剂和疫苗可能对丙型肝炎的治疗有一定的益处,但其疗效和安全性还需要进一步验证。
总的来说,丙型肝炎新型治疗药物的研究进展给患者带来了新的希望。
DAAs 的应用已经取得了显著的临床效果,而RNAi和免疫治疗等新兴疗法也在不断探索中。
慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展
慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展卓宏、鲁爽、王涛药品审评化药临床二部1.前言在20世纪70年代提出的输血后非甲非乙型肝炎,直至1989年,才鉴定出其病原微生物并命名为丙型肝炎病毒(HCV),并证实HCV是输血后肝炎的主要致病因子。
丙型肝炎容易慢性化,导致肝硬化和肝细胞肝癌(HCC),与乙型肝炎比较治疗更为困难,至今尚无有效疫苗预防。
目前,丙型肝炎已成为世界主要公共卫生问题之一。
随着对丙肝病毒研究及认识的深入,目前抗丙肝病毒药物研发已进入热点阶段,并已经有新机制药物获准上市,还有较多研究药物进入了临床试验阶段。
2.慢性丙型肝炎治疗的临床需要强度2.1 中国丙肝流行病学状况慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。
据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%。
1992-1995年我国全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%,估计HCV感染人数3800万。
而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为:一般人群抗-HCV流行率为0.43%,估计HCV感染人数510万;HIV 感染人群抗-HCV流行率为60-90%,估计HCV感染人数60万;血液透析人群抗-HCV流行率为20-50%,估计HCV感染人数7万。
国内流行病学及临床专家认为2006年数据较为准确。
目前,国外申请人多引用上述1992-1995年的资料或WHO的资料,过高地估计了我国丙肝患者数量,与我国目前实际情况不符合。
2.2 慢性丙肝治疗目标和现状有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。
抗病毒治疗长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率,降低与HCV感染相关的病死率,改善患者生活质量。
HCV感染一般病情缓慢进展,抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标,包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。
其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。
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HCV药物研发进展综述(一):丙型肝炎与抗丙肝药物药渡经纬 2016-01-28 导读:丙肝病毒感染全球流行,就是肝硬化与肝癌得主要原因。
然而过去人类并没有特异得丙肝治疗药物,自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后,在2013与2014年全球爆发式得批准上市了疗效惊人得抗丙肝药物与抗丙肝药物组合。
2013年与2014年,全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上得表现堪称史诗级得新药索非布韦(Sofosbuvir)。
文内所涉药物统计自药渡网,截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝与抗丙肝药物得现状与研发进展,同时还对比解析了一下国际上现行得主要抗丙肝治疗组合,最后与大家聊聊中国丙肝得现状与治疗选择。
•第一期:丙型肝炎与抗丙肝药物•第二期:NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展•第三期:NS5A抑制剂研究进展•第四期:NS5B抑制剂研究进展•第五期:国际上主要抗丙肝治疗组合解析•第六期:中国丙肝现状与抗病治疗选择1、病毒性肝炎肝炎就是我们日常生活中经常听到得名称与疾病,而平时咱们所说得肝炎一般都就是病毒性肝炎。
病毒性肝炎就是病毒感染引起得,肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致得急慢性肝炎(图1)。
研究表明,病毒性肝炎对肝得损害主要源自与免疫系统对机体得攻击。
图1 病毒性肝炎就是病毒感染引起得病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎,她们得特点如表1。
2、丙型肝炎丙型肝炎就是由丙肝病毒感染引起得。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态,就是导致肝硬化与肝癌得最主要病因(图2)。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织(WHO)最近数据显示,丙肝病毒全球流行率约为3%,感染人数近2亿,其流行率在不同得国家与地区表现出很大得不同(图3)。
图3 HCV疫情分布(数据来自)据卫计委公布得数据显示,最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势,从2006年得70681例,急速增长到2012年得201622例,虽在之后稍微稳定在20万出头,但总趋势仍不乐观(图4)。
图 4 中国丙肝感染情况(数据来自卫生部官网)血液与体液传播就是HCV感染得主要途径,静脉吸毒与性传播就是感染HCV得高危行为。
同时约有10%-30%得感染由于不明原因(图5)。
图 5 丙肝传播途径HCV暴露后1-3周,血清中可检测丙肝RNA,急性感染患者多数无症状,并且其中有55%-85%转化为慢性感染。
HCV病毒血症持续6个月未清除者为慢性感染。
慢性HCV感染可以引起肝硬化与肝癌等,就是终末期肝脏疾病得主要原因之一。
3、丙肝病毒丙肝病毒(HCV)就是黄病毒科中嗜肝病毒属中唯一成员,直径约为55-65 nm球形颗粒,外有脂质囊膜与棘突结构,内有核心蛋白(core)与RNA组成核衣壳(图6)。
图 6 丙肝病毒结构示意图HCV与其她RNA病毒一样,有不同得基因型与亚型,目前全球鉴定出6种基因型与50多种亚型,每种基因型核酸序列差30%以上,亚型间差约15%(图7)。
图7 HCV基因型分布(数据来自)4、丙肝病毒基因组HCV就是正链RNA病毒,基因组由约9600个核苷酸组成,包括一个两端非编码区即核糖体进入序列(IRES)、一个阅读框(ORF)。
HCV基因组含10个基因,表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1与E2、离子通道蛋白P7)与非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B)。
见图8。
各蛋白功能见表2。
图8 丙肝基因组结构(数据来自wilipedia)5、丙肝病毒生活史1.包膜蛋白识别肝细胞表面受体介导病毒摄入细胞,释放正链RNA;2.进入得病毒RNA还在NS5B得介导下进行复制;3.进入细胞与复制后得病毒RNA通过IRES介导翻译合成多聚蛋白,在经过NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白;4.新合成得病毒RNA与病毒蛋白装配与成熟释放。
具体请见图9。
图9 丙肝病毒生活史(数据来自)6、抗丙肝药物及其靶点过去丙肝治疗得标准方法就是聚乙二醇化得干扰素α(PEG-IFN α)与广谱抗病毒药利巴韦林(RBV)联用。
这方法虽然毒性大周期长,但就是还就是能取得不错得治疗效果得,HCV-1a型丙肝持续病毒应答率(SVR)大于70%。
目前在我国等很多亚洲国家该疗法能然就是主要得治疗手段。
近年来默沙东、艾伯维、吉利德与BMS等公司相续开发出抗丙肝新药与新得治疗组合,取得了惊人得疗效,使得丙型肝炎这一疾病测定被人类攻克。
随着HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂与NS5B聚合酶抑制剂得开发,不但丙肝治愈成为可能,而且排除干扰素与利巴韦林得治疗方案减少了对诸多禁忌症。
图10 已上市抗丙肝药物及其靶点NS3/4A就是HCV病毒得蛋白水解酶。
HCV基因组可翻译成一条含10个基因产物得多聚肽链,需要NS3/4A水解成病毒蛋白单体,从而组装成病毒颗粒完成病毒生活周期。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早开发并有药物上市得HCV特异得抗病毒药物。
NS5A就是HCV病毒非结构蛋白,其功能并没有明确,已知其就是病毒生活周期所必需,病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性超强),被认为与病毒复制复合物形成与病毒与宿主互作有关。
NS5B就是病毒RAN聚合酶,抑制NS5B直接抑制病毒RNA合成。
第一个批准上市得NS5B抑制剂索非布韦(Sofosbuvir),对多个基因型HCV感染疗效惊人,上市后创下了一个又一个记录,成为至今为止唯一一个上市首年全球销售突破100亿美元得药物。
从抗病毒策略来瞧,病毒对宿主得识别、侵入、病毒复制与成熟释放,以及宿主对病毒得免疫反应等过程都可以作为抗病毒得靶点。
事实上也就是,病毒识别、宿主反应得Cyclophilin抑制剂都曾被研究过,特别就是Cyclophilin抑制剂目前有药物Alisporivir甚至进入III期临床试验。
Cyclophilin抑制剂就是宿主靶向得抗病毒结合蛋白,可以增强干扰素与利巴韦林联合疗法得抗病毒活性。
但随着NS3/4A、NS5A与NS5B抑制剂得成功与陆续推出,其她靶点得药物研究前景堪忧。
HCV药物研发进展综述(二):NS3/4A蛋白酶抑制剂竞品分2016-02-04内容概要NS3/4A蛋白得结构与功能NS3/4A抑制策略与抑制剂得开发1.NS3/4A抑制策略2.第一代NS3/4A抑制剂得开发3.第二代NS3/4A抑制剂得开发NS3/4A抑制剂开发现状与分析1.国际在研NS3/4A抑制剂2.国内在研NS3/4A抑制剂NS3/4A在HCV治疗中得地位与未来研发与市场预期导读:1.上期我们简单介绍了丙肝、丙肝病毒与抗丙肝治疗与药物。
我们知道在过去丙肝得治疗一直就是以广谱抗病毒药物利巴韦林与干扰素联用为主,早期市场上并无丙肝特异靶点得直接抗病毒(DAAs)药物。
2.NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早上市得丙肝特异得直接抗病毒药物,自2011年FDA批准第一个NS3/4A蛋白酶抑制剂之后,蛋白酶抑制剂与干扰素/利巴韦林三联疗法被广泛应用。
3.在2014年欧洲肝脏研究协会(EASL)推出得HCV临床实践指南中,该三联疗法被建议成为HCV基因型1型患者干扰素/利巴韦林治疗未完全根除后得推荐疗法。
4.本期我们详细得了解NS3/4A蛋白酶与NS3/4A抑制剂得研发与进展。
1、NS3/4A蛋白酶结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因,编码膜蛋白E1与E2,核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B(图1)。
丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体,需要蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。
图 1 丙肝病毒基因组基因构成NS3/4A复合物具有丝氨酸蛋白酶活性得HCV非结构蛋白,催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟,就是丙肝病毒生活周期所必须得。
NS3就是HCV非结构蛋白,含631氨基酸残基,具有蛋白酶与RNA解旋酶双重活性。
X晶体衍射发现呈胰蛋白酶样折叠,形成两个β片层与催化三联体含酶底物特异结合得位点,相比于其她丝氨酸蛋白酶,沟槽较浅。
C端就是一个Zn2+结合区,Zn2+离子得结合起到了稳定NS3/4A蛋白酶空间结构与正确折叠。
N端约28-30个氨基酸残基与NS4A中段得疏水氨基酸残基得相互作用(图2)。
图 2 NS3蛋白A:NS3全长,其中虚线框内就是NS3蛋白酶结构域;B就是无NS4A情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是催化位点得氨基酸残基;C:有NS4A类似肽情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是NS4A模拟肽。
NS4A作为辅助因子,其N端20个疏水氨基酸残基与NS3丝氨酸蛋白酶N端结合形成非共价二聚体,共同执行丙肝病毒非结构蛋白得水解与成熟。
NS4A就是小分子蛋白,含54个氨基酸残基,中间氨基酸残基亲水参与NS3/4A蛋白酶活性中心形成;C端20个氨基酸功能尚不明确(图3)。
NS4A能够活化NS3蛋白酶活性。
NS4A得辅助作用相当保守,为药物设计提供可能。
图 3 HCV NS4ANS3/4A蛋白酶水解HCV多聚蛋白前体中非结构蛋白,抑制其蛋白酶活性可以阻断HCV复制、翻译与翻译后多聚蛋白得加工成熟(图4)。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是第一个成功上市得抗HCV直接抗病毒药物(DAAs)。
图 4 HCV蛋白酶及辅助因子NS3/4A(form medlive)2、NS3/4A蛋白酶抑制策略与抑制剂开发----抑制策略根据NS3/4A蛋白酶结构与功能分析,开发NS3/4A蛋白酶抑制有以下三条策略:1.结合抑制NS3/4A蛋白酶活性位点(图5);2.阻断NS3蛋白酶与NS4A结合;3.干扰Zn2+结构域得形成;图 5 NS3/4A蛋白酶结构示意图以上三条策略得NS3/4A蛋白酶抑制剂均有开发并曾进入临床,但就是至今为止已上市得NS3/4A蛋白酶抑制剂均基于结合并抑制NS3/4A蛋白酶活性位点,就是不被分解得底物类似物(拟肽类物质)。
根据其结合丝氨酸蛋白酶活性位点得方式大致可以分为两类。
1.一类就是可逆得共价结合抑制剂,包括2011年最早上市得Boceprevir与Telaprevir。
2.另一类就是非共价结合抑制剂,包括2013年以及之后上市得Simeprevir、Asunaprevir、Vaniprevir与Grazoprevir。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂现在开发得可逆共价结合NS3/4A抑制剂都就是线性α酮酰胺类衍生物,与丙肝NS3/4A蛋白酶催化三联体中活性位点得丝氨酸共价结合,可逆得抑制NS3/4A蛋白酶。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂对NS3/4A得抑制HCV基因型1型选择性得,对其她基因型HCV作用不明显。
该类药物有Telaprevir与Boceprevir已上市(表2),结构与相关得特征见表1。