他汀类药物治疗慢性心力衰竭的进展

虫冒塑垡堑塑应垣垫！Ｑ玺！旦筮堡鲞箍！麴堡！也』丛鲤旦婴ｇ叁ＰＰ！：』塑垫！！，！丛：堡：坠：！他汀类药物治疗慢性心力衰竭的进展项荣【摘要】他汀类药物的非降脂作用已被充分证实，包括炎症作用、抗心室重塑、改善神经体液调节、抗心律失常、改善血管内皮功能、抗氧化等作用。

近年来的研究表明，他汀类药物可减轻心肌的慢性炎性反应，改善心肌代谢，因而延缓慢性心力衰竭的进展。

【关键词】他汀类药物；慢性心力衰竭；进展慢性心力衰竭（Ｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｆｆｕｒｅ，ＣＨＦ）是一种严重的临床综合征，发病机制尚未完全阐明。

为了更有效地治疗心力衰竭，逆转心肌异常，人们仍在继续寻找新的药物。

近年来，他汀类药物（ｓｔａｔｉｎｓ）即三羟基三甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ．ＣｏＡ）还原酶抑制剂在ＣＨＦ防治中的作用已引起人们的广泛关注。

现对他汀类药物治疗ＣＨＦ的临床依据和可能机制做一综述。

１改善内皮功能内皮功能紊乱包括正常ＮＯ生成减少伴发各种心血管疾病，如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和糖尿病。

有研究显示，内皮功能不全是ＣＨＦ患者死亡的独立危险因子。

ＣＨＦ患者存在内皮功能障碍，它与一氧化氮（ＮＯ）产生减少有关。

他汀类药物可以增加ＮＯ合成酶的活性，以促进系统性的抗氧化反应，提高ＮＯ的生物利用度。

能通过稳定内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）的ｍＲＮＡ，阻断低氧介导的内皮细胞ｅＮＯＳ下凋。

还能增加环氧化酶．２的表达和前列环素的生成。

还可降低血小板和白细胞对内皮细胞的黏附性，对内皮细胞有保护作用。

此外，他汀类药物还可通过影响血管收缩物质，如内皮素的表达以及血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇ１Ｉ）受体的表达等来调节血管内皮依赖性舒张功能。

２抗心律失常心力衰竭时自主神经系统兴奋性改变或其内在病变，均可导致不适当的心脏传导系统冲动发放，使传导系统的自律性发生紊乱，从而导致各种快慢性心律失常的发生。

近年研究表明，他汀类药物具有降低ＱＴ离散度（ＱＴｃｄ）作用。

提示他汀类药物可能有益于心衰并室性心律失常的治疗。

应用他汀类药物可能有预防心房颤动的作用，其机制包括减轻心肌缺血、调节自主神经功能、抗炎症和减少ＲＯＳ的产生。

３阻止神经内分泌的过度激活神经内分泌激活在心力衰竭的发生和发展过程中发挥重要作用，心力衰竭时机体会全面启动神经体液机制进行代偿，包括交感神经兴奋性增强和ＲＡＳ系统激活。

不利的一面是Ａｎｇ１１及醛固酮分泌增加使心肌细胞和组织重塑。

这些不利因素的长期作用，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经体液机制，形成恶性循环，使病情日趋恶化。

他汀类药物抑制肾素・血管紧张素一醛固酮系统。

体外实验显示，他汀类药物抑制ＡｎｇＩＩ诱导的新生期心肌细胞肥大，其作用除了与抑制甲羟戊酸途径有关外，还与抑制心肌作者单位：６１１１３０成都市第五人民医院・２２３・局部血管紧张素转换酶活性有关。

阿伐他汀能够改善稳定的收缩性心力衰竭患者频域心率变异指数，增加严重心衰患者心率变异，表明对交感神经活性有影响。

４抑制炎性细胞因子ＣＨＦ的发生和发展与一系列致炎性细胞因子的活化有关，许多研究已经证实ＣＨＦ患者血浆中致炎性细胞因子水平增高，不论是缺血或是非缺血ＣＨＦ时许多炎性细胞因子的表达均明显增加，且与ＣＨＦ的严重程度相一致。

他汀类药物能减弱炎症细胞向斑块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞问黏附分子及基质金属蛋白酶的表达，降低心衰患者的多种炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ・ｄ）、白介素－６（ＩＬ－６）、Ｃ反应蛋白等。

从而减缓心肌损伤的进程，保护和改善心衰患者的心功能。

笔者初步研究观察到，在常规治疗的基础上加用辛伐他汀，能更进一步的降低ＣＨＦ患者血浆细胞因子浓度，从而减缓心脏损伤的进程，保护和改善ＣＨＦ患者的心功能。

但目前尚无随机临床试验显示，他汀类药物的抗炎作用可直接转化为对ＣＨＦ治疗的临床益处。

５抗氧化作用ＣＨＦ患者常合并氧化应激性增高，氧自由基如，存在还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸酶（ＮＡＤＰＨ）和Ｒａｃｌ—ＧＴＰ酶活性明显增加。

他汀类药物可显著降低由血管紧张素Ⅱ刺激的ＮＡＤＰＨ氧合酶活性，可使ＣＨＦ时增加的氧自由基平衡化。

氧自由基在慢性充血性心力衰竭的发生发展中起着重要的作用，它可诱发心律失常，增加心肌细胞生长及凋亡相关基因的表达，刺激成纤维细胞的增殖，最终引起心室重构和心力衰竭的进展。

他汀类药物抑制ＲａｃｌＧＴＰ酶及其诱导的ＮＡＤＰＨ氧化酶活性，减少超氧阴离子产生及氧化应激。

研究发现他汀类药物可增加过氧化氢酶的表达和活性，过氧化氢酶可消除过氧化氢，加速超氧阴离子向过氧化氢转变，并导致总的自由基减少。

Ｔａｋｅｍｏｔｏ等报道，辛伐他汀能够改善ＡｎｇＩＩ诱致的大鼠心肌细胞肥大，而这种作用与其减少超氧阴离子产物和细胞内的氧化反应关联，具有抗氧化作用。

６促进新生血管形成他汀类药物已被证明能在局部缺血处诱导新血管生成，与血管内皮生长因子的作用方式类似，推测他汀类药物可能具有从骨髓中动员血管干细胞的能力。

可显著提高侧枝循环评分，且侧枝评分与低密谋脂蛋白胆固醇ＬＤＬ－Ｃ水平无关。

７抗血栓作用・２２４・虫国理岱煎塑立旦垫！！生！旦筮璺鲞笙！塑￡垡！』丛鲤旦坐ｇ垒ＰＢ！：』塑垫！Ｑ，！！！：！：№：！ＣＨＦ患者机体处于高凝状态，心内血栓、深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞的风险均明显增加。

这种栓塞风险可以存在各种病因引起的ＣＨＦ中。

他汀类药物具有一定的抗凝、抗血栓作用，使纤维蛋白溶酶原激活剂抑制因子（ＰＡＩ）浓度下降，对抗血小板聚集等。

他汀类药物的抗栓作用表现在其能降低人血管平滑肌细胞和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物（ＰＡｌ・１）的表达，增强组织型纤溶酶原激活物（Ｔ２ＰＡ）的表达，两者的净作用是增强血管壁的纤溶活性。

８抑制心脏重塑心室重构过程，也即心肌细胞、胞外基质、胶原纤维网等发生各种代偿性变化过程。

此时心肌细胞的能量供应相对及绝对不足和能量供应障碍导致心肌细胞坏死、纤维化，而心力衰竭反过来又加速心室重构过程。

另外，ＣＨＦ时，交感神经兴奋性增强、肾素－血管紧张素系统（ＲＡＳ）被激活、内皮素的增多也参与了心肌重塑过程。

他汀类药物可抑制肾素。

血管紧张素系统和去甲肾上腺素的致心肌细胞肥大作用，直接阻止血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥大的作用。

在动物模型中他汀治疗可以明显抑制左室扩大，而对于过度表达人类肾素和血管紧张素的转基因大鼠，他汀治疗可以减少胶原Ｉ和纤维连接蛋白的沉积，抑制心肌肥厚和纤维化，即抑制心肌的不良重塑，改善心功能。

９抗凋亡作用西立伐他汀可抑制高盐饮食大鼠心肌细胞凋亡，也可预防体外阿霉素孵育细胞的凋亡。

有研究表明，阿托伐他汀通过蛋白激酶ｃ８通路的激活抑制由蛋白激酶Ｃ抑制剂诱导和抑制Ｒａｃｌ介导的心肌细胞凋亡，防止细胞凋亡是他汀类治肺部给药研究新进展陈新梅疗心衰的～部分保护机制。

１０稳定粥样斑块的作用冠脉斑块是易损斑块。

易损斑块是指那些不稳定和血栓形成倾向的斑块。

动脉粥样硬化病变的形成主要是由于血管内皮功能紊乱和血管内炎症反应导致的。

因此，任何改善血管内皮功能，减轻炎症反应，促进斑块内基质的合成增加和降解减少的措施，都能使斑块的稳定性增加。

他汀类药物治疗通过改变血管动脉粥样硬化的进展，显著降低心血管事件的发生率，包括心肌梗死、卒中、猝死等。

１１小结综上所述，他汀类药物是一种非常有潜力的药物，具有稳定粥样斑块，减少冠状动脉事件，调节交感神经功能和自主神经功能，包括降低心力衰竭时中枢交感神经冲动的传出，提高心力衰竭时动脉减压反射的敏感性。

同时，他汀类药物还具有抑制炎症细胞因子等有利于治疗心力衰竭的作用。

但目前尚不清楚，对于ＣＨＦ患者，他汀类治疗的获益是否大于可能产生的不良反应。

相信随着研究的深入，对他汀类药物的作用将会有更深入的认识。

参考文献［１］尹芝兰，赵水平，周宏年．充血性心力衰竭患者血清细胞因子的变化及辛伐他汀的干预作用．中国现代医学杂志，２００３，１３：４７－５１．［２］ＴａｋｅｍｏｔｏＭ，ＮｏｄｅＫ，ＮａｋａｇａｍｉＨ，ｅｔａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ船ａｎｆｉｏｆｉｄａｎｔｔｈｅｒ－ａｐｙｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００１，１０８（１０）：１４２９—１４３７．【摘要】本文介绍了肺部给药研究的新进展：给药方式、影响因素、新剂型、新技术和方法、安全性、在中药方面的应用等，为肺部给药深入研究提供依据。

【关键词】肺部给药；蛋白质；多肽；新剂型肺部给药系统（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，ＰＤＤＳ）指能将药物传递到肺部、产生局部或全身治疗作用的给药系统。

肺部给药治疗呼吸系统局部疾病在临床上应用已久，局部给药能直接将药物运送至肺部起效，可减少治疗肺部疾病的药物用量，并减小药物的全身毒副作用，是治疗呼吸系统疾病理想的给药途径，广泛的用于治疗肺炎、肺癌、哮喘、急性肺损伤、肺气肿、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺病等肺部局部疾病…。

近年来，肺部作为全身给药的途径、尤其作为蛋白质、多肽、疫苗等大分子药物的给药途径引起了药剂工作者极大兴趣，如：胰岛素、重组人生长激素、鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素、亮丙瑞林醋酸盐、麻疹疫苗、母牛分支杆菌等【２。

被广泛的应用于肺部的全身给药研究。

肺部给药市场前景广基金项目：山东省高等学校科技计划项目（项目编号：Ｊ０９Ｌ巧６）作者单位：２５０３５５济南，山东中医药大学阔，据市场分析公司（Ｆｒｏｓｔ＆Ｓｕｌｌｉｖａｎ）最近发布的一份报告指出：２００２年肺部给药市场大约有２３亿美元，到２００９年有望增长到９１亿美元ｐＪ。

１肺部给药优势肺部吸收表面积大（１００ｍ２）、毛细血管网丰富、肺泡上皮细胞层薄（０．１一ｏ．２ｔｕｎ）、物质交换距离短、速度快；肺血容量丰富、气血屏障小、肺泡与周围的毛细血管衔接紧密、蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收；肺部的生物代谢酶主要分布在肺泡Ⅱ型细胞中，生物活性低；无肝脏首过效应。

因此，肺部给药可提高药物的生物利用度。

２肺部是蛋白质和多肽类良好的非注射给药途径肺部给药是蛋白质和多肽类良好的非注射给药途径。

蛋白类及多肽的分子量大，亲水性强，难以透过胃肠道黏膜吸收，易被胃酸及胃肠道内的各种蛋白酶和肽酶分解，口服生物利用度很低，临床以注射为主要给药途径，损伤大，患者。