芬太尼诱发呛咳的机理、影响因素和预防

芬太尼诱发呛咳的机理、影响因素和预防】
张瑞冬陈煜陈锡明
上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心麻醉科（200127）
芬太尼是人工合成的阿片类药物，具有镇痛作用强，持续时间中等、对血流动力学影响小的特点，是临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药。

大剂量芬太尼麻醉目前仍是心血管手术的主要麻醉方法。

但是，芬太尼静脉注射后常引起病人的呛咳反应，Lin等研究发现通过外周静脉2秒内注射μg/kg芬太尼呛咳的发生率为65%。

呛咳常引起机体内环境瞬间发生剧烈变化，胸膜腔内压明显升高，影响静脉回流，同时脑脊液压力升高，可能导致严重的并发症。

如何预防芬太尼诱发的呛咳反应，对提高病人麻醉安全具有重要意义。

本文就静脉注射芬太尼引起呛咳的机理、影响因素及其预防方法做一综述。

1 芬太尼诱发呛咳的机理
阿片受体
脑内和脊髓内存在多种阿片受体，脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的强度和副作用的差别有关。

1990年Karlsson等发现，阿片类药物作用于几内亚猪的气管支气管树中的μ受体和κ受体，产生镇咳和抑制支气管反射性收缩作用。

因此，不能排除在人类气道内也可能存在着介导镇咳的阿片受体。

至于芬太尼导致部分病人呛咳，是否与其作用于介导呛咳的阿片受体有关，目前尚不清楚。

感受器
与咳嗽相关的感受器分为三种，分别是快速适应性肺部牵张感受器（rapidly adapting receptors, RARs）、肺部C纤维感受器和支气管C纤维感受器。

快速适应性肺部牵张感受器又称刺激性感受器（irritant receptor），通过有髓鞘的Aδ纤维传导。

RARs位于喉部和隆突等对咳嗽敏感部位，能将机械性和化学性刺激经迷走神经传入脑干，然后由迷走神经内的运动纤维传出，形成咳嗽反射。

肺部和支气管C纤维感受器通过无髓鞘的纤维传导，观察发现气道上皮细胞内的无髓鞘纤维还与迷走神经干中的有髓鞘纤维相互关联。

目前尚不能肯定C纤维感受器是否与引发呛咳有关。

在猫的实验中发现，刺激肺部C纤维感受器能够抑制对喉或者气管机械性刺激诱发的咳嗽反射。

喉部和气管支气管树中的RARs是咳嗽反射的初级感觉通路。

C纤维感受器既能释放速激肽激活RARs，诱发呛咳反应，又能引发神经源性炎症反应，并通过中央门控机制抑制咳嗽反射。

因此，两者相互作用机制十分复杂。

此外，静脉注射芬太尼可能引起支气管平滑肌收缩，兴奋相邻部位的RARs引起呛咳。

支气管收缩
芬太尼抑制交感中枢传出冲动，使迷走神经活性处于相对优势，可能引起支气管反射性收缩和诱发呛咳。

但是，抗毒蕈碱药物阿托品却不能抑制呛咳。

因此，芬太尼通过迷走神经引起呛咳反应尚未得到实验研究的肯定。

其他
其他可能与芬太尼诱发呛咳相关的原因有很多，如芬太尼诱发肺柱状上皮细胞释放组胺，芬太尼激活联合前μ阿片受体继而激活突触前C感觉纤维释放神经肽。

组胺和神经肽都能使支气管收缩、支气管血管的通透性增加、分泌粘液可能导致呛咳。

阿片类药物也可能引起肌肉僵直导致声带突然内收引起呛咳。

此外，枸橼酸芬太尼中的枸橼酸可能触发外周组织中的初级神经元末梢释放速激肽，通过激活NK⑴和NK⑵受体引起神经源性炎症反应，造成支气管收缩，引发呛咳。

2 影响因素
芬太尼剂量
Phua 等研究发现通过外周静脉注射μg/kg芬太尼后咳嗽的发生率是28%，而Agarwal等发现通过外周静脉注射2μg/kg 芬太尼后咳嗽的发生率也是28%，结果与前者相似。

Lui等研究发现通过外周静脉注射5μg/kg芬太尼后咳嗽的发生率是46%。

因此，呛咳发生率与芬太尼剂量有关。

给药途径
Bohrer等对CABG患者芬太尼麻醉时诱发呛咳进行研究，按照给药途径不同将患者随机分为三组：经中心静脉输注或经外周静脉输注芬太尼7μg/kg，对照组则经中心静脉输注相等容量的生理盐水。

结果发现，三组病人的呛咳发生率分别为%、%和0，芬太尼经中心静脉给药组病人的呛咳发生率明显高于外周用药组和对照组。

由此可见，相同剂量的芬太尼若给药途径不同，呛咳发生率也有所不同，芬太尼通过中心静脉给药比外周静脉途径给药更容易诱发呛咳。

给药速度
Lin等研究发现，通过外周静脉2秒内注射μg/kg芬太尼能引起65%的病人呛咳，但是Agarwal等发现，经外周静脉注射芬太尼2μg/kg，注射时间5秒以上，那么呛咳的发生率只有28%。

由此可见，给药速度与芬太尼诱发呛咳明显相关。

年龄
Lin等经外周静脉2秒钟之内注射芬太尼μg/kg，研究年龄和芬太尼诱发呛咳的关系。

结果发现，不同年龄组的呛咳发生率明显不同。

小于35岁病人组的呛咳发生率最高，为92%；36岁到50岁病人组的呛咳发生率为54%；而51岁以上病人组的呛咳发生率只有20%。

因此认为，芬太尼引起呛咳的发生率与年龄呈负相关。

这种差别可能与年轻人群的刺激性感受器的活性较高有关。

其他因素
除上述因素之外，病人性别、体重、家族性遗传病史以及机体本身病变如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、气道高反应性等对芬太尼麻醉时可能诱发呛咳也会产生一定的影响。

3 预防措施
除了缓慢推注芬太尼能够减轻呛咳反应之外，下列方法也有一定的预防作用。

麻黄碱
Lin等在推注芬太尼前一分钟预先静脉注射5mg麻黄碱，与对照组相比，呛咳的发生率由65%下降至21%，有效地抑制了芬太尼诱发的呛咳。

这可能与麻黄碱具有β肾上腺素能受体激动作用能够扩张支气管有关。

但是，麻黄碱会引起血压升高、头痛、焦虑、失眠和心悸等不良反应。

对于器质性心脏病、冠状动脉疾病、高血压和甲状腺功能亢进患者禁忌使用麻黄碱。

利多卡因
业已证明，在气管插管、气管拔管、支气管造影、支气管镜检和喉镜检查过程中，静脉注射利多卡因能够抑制咳嗽反射。

利多卡因抑制呛咳的机理可能与抑制脑干功能相关，也可能与利多卡因阻断了气管内和喉咽部的外周性咳嗽受体有关。

利多卡因抑制气管插管时呛咳的有效剂量约为（～）mgkg－1，抑制持续时间约5～8min。

静脉注射利多卡因抑制气管插管时呛咳反应呈剂量依赖且与血浆浓度明显相关。

Pandey等在给予芬太尼前1分钟预先静脉注射利多卡因kg，与对照组相比，呛咳的发生率从%降至%，但是对呛咳强度没有明显影响。

沙丁胺醇、倍氯米松和色甘酸钠
Agarwal等对沙丁胺醇（β2肾上腺素能激动剂）、倍氯米松（皮质类固醇）和色甘酸钠（柱状上皮细胞稳定剂）抑制芬太尼诱发呛咳进行研究，在进入手术室前15min让病人分别吸入相同剂量的沙丁胺醇、倍氯米松和色甘酸钠气溶胶，观察麻醉诱导时静脉注射芬太尼诱发呛咳的发生率。

结果发现，沙丁胺醇组呛咳发生率为6%，色甘酸钠组呛咳发生率为4%，倍氯米松组病人未发生呛咳，处理组的呛咳发生率明显低于对照组（28%）。

因此认为，吸入沙丁胺醇能够舒张支气管因而具有镇咳效果。

吸入倍氯米松后能够减轻支气管的高度应激性和粘膜水肿，同时抑制刺激引发的炎症反应从而抑制咳嗽反射。

柱状上皮细胞释放组胺、白三烯、白细胞介素和其他炎症介质可能与呛咳有关，而色甘酸钠能够抑制不同刺激引发的柱状上皮细胞脱颗粒，从而抑制呛咳。

4 临床意义
咳嗽反射是人体重要的防御性反射，咳嗽时气体以极高的速度从肺内冲出将呼吸道异物或者分泌物排出。

但是剧烈呛咳会使肺泡内压力急骤升高，可能损伤肺泡壁造成气胸。

剧烈呛咳还使胸内压和腹内压增高，回心血量减少，体循环静脉压升高，心输出量下降。

严重时会导致病人暂时性大脑局部缺血，颅内压升高，面部和颈部小静脉破裂出血。

最近，Tweed和Dakin报道了一例7岁男童拟在全身麻醉下施行齿科手术，静脉注射芬太尼2μg/kg后发生剧烈呛咳，结果导致结膜和眼眶周围瘀斑。

多年来对静脉注射芬太尼后诱发呛咳没有得到应有的重视。

芬太尼引起的呛咳常呈爆发性发作。

除了可引起呛咳之外，芬太尼还具有明显的中枢交感神经抑制作用，使得迷走神经活性增强引起心血管副反应，比如心动过缓、低血压等。

芬太尼可致呼吸道平滑肌收缩，增加胃幽门等处括约肌的张力。

对于颅内压增加、开放性眼外伤、主动脉瘤、气胸和反应性气道疾病的病人，麻醉诱导时应尽量避免呛咳，否则会导致血流动力学的剧烈波动，产生严重的心脑血管并发症，甚至危及患者生命。

总之，静脉注射芬太尼诱发呛咳的机理及其影响因素还不十分明确，值得临床上进一步研究。

制定安全、有效和切实可行的芬太尼用药方案对于保证病人麻醉安全具有重要意义。