毒理学基本概念
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毒理学毒理学基本概念
Exposure- route
C ategtiry 1
t ategon 1
C a tejoiA 3
Category 4
Category 5
Oral (me ks bodyweighuSee notes (a) cint/ (bf
5
50
300
2000
5000enrena m
Derinnl >tng kg bodyi\eislit]See notes (a) and (b)
Expo^ur^ routes
C h^Mfientiou ore^pet iineulalty obtained ncute toikit?匯 iiiige estimate (see Note 1)
Couverted acute toxicirj' poitii e^tiuiiite(see N姆 2)
暴露标志 效应标志
暴K 吸收剂量一靶剂量一生物学效应--健康效应1 1 T_:易感性标志
健康效应模式与生物学标志的关系
6.剂量• (dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素( ，Paracelsus) 4 包括：•外剂量：给药剂量(administered close)，应用剂量(applied dose)， 暴露剂ffl (exposure dose)•内剂量：吸收剂量(absorbed dose),送达剂量(ddivcred dose) •生物有效剂景(biological effective dose)，也叫靶剂量(targetdose):指到达作用部位的量，或到达靶器官井与之相互作用的量 •内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/m\ mg/L表示
Ot;d
0 < Category 1 £ 5
C ategtiry 1
t ategon 1
C a tejoiA 3
Category 4
Category 5
Oral (me ks bodyweighuSee notes (a) cint/ (bf
5
50
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2000
5000enrena m
Derinnl >tng kg bodyi\eislit]See notes (a) and (b)
Expo^ur^ routes
C h^Mfientiou ore^pet iineulalty obtained ncute toikit?匯 iiiige estimate (see Note 1)
Couverted acute toxicirj' poitii e^tiuiiite(see N姆 2)
暴露标志 效应标志
暴K 吸收剂量一靶剂量一生物学效应--健康效应1 1 T_:易感性标志
健康效应模式与生物学标志的关系
6.剂量• (dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素( ，Paracelsus) 4 包括：•外剂量：给药剂量(administered close)，应用剂量(applied dose)， 暴露剂ffl (exposure dose)•内剂量：吸收剂量(absorbed dose),送达剂量(ddivcred dose) •生物有效剂景(biological effective dose)，也叫靶剂量(targetdose):指到达作用部位的量，或到达靶器官井与之相互作用的量 •内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/m\ mg/L表示
Ot;d
0 < Category 1 £ 5
毒理学基本概念
描述的是个体对不同剂量化学物的反应。
43
剂量、剂量-反应关系
质反应(quantal response)/反应（response） 指暴露某一化学物质后，群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比例。常以百分 率或比值表示。所致生物学改变属于计数资料， 无强度的差别，不能用数值表示，只能用“阳 性/阴性”、“有/无”等来表示。 描述的是某种生物学效应在群体中的分布 特征。
剧
高
毒
毒
＜0.05
0.05～ 0.5～ 5～ ＞15
0. 1
3 30 250 ＞l000
中等毒 低 毒
实际无毒
10
二、选择毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而 对其它种类生物不产生损害作用；
或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其
它组织器官不发挥毒性作用。
入人体的实际剂量。
41
暴露特征： 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率
影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。
暴露频率与毒作用浓度的关系
42
二、量反应与质反应（效应与反应）
量反应(graded response) /效应（effect)：
表示暴露一定剂量外源性化学物质后所 引起的生物个体、组织或器官的生物学改变。 这些改变属计量资料，可用测量数值表示。如 身高；体重；血压；Hb含量；酶活性等。
31
1、接触性生物学标志(biomaker of exposure)： 是对各种组织、体液或排泄物中的化学物 及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值。提供有关化学物质的暴露信 息。剂量。 接触生物学标志又分为体内剂量标志和生 物效应剂量标志。
毒理学基本概念
干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂 时性或永久性的病理损害，严重的甚至危 及生命。
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
毒理学毒理学基本概念
群体
经验（统计 学理论）
25
剂量－效应曲线
• 在游离器官/组织的量反应 比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 • 在整体动物的量反应 比较复杂多样，双曲线，直线、S型曲线等
在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量-效应关系
26
剂量－反应曲线
• 剂量－反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布，基本类 型是 S 型分布 • 对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多 数，可以呈正态分布（对称 S 型），也可以呈非正态分布（非对称 S 型）
LD50 (mg/kg)
10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001
9
蓖麻毒素（racin）的毒性 小鼠静脉注射 LD50 2~5μg/kg 小鼠腹腔注射 LD50 7~10μg/kg 狗静脉注射 LD50 1~2μg/kg 人致死量约 70~100 μg （约 7- 8 颗蓖麻子）
最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD or LD01）
最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose, MTD or LD0）
31
• 下限参数（无作用剂量、阈剂量） • 最大无作用剂量（maximual no-effect dose, ED0）：外源化学 物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法 和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在 毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） • 观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某 种有害作用的最低剂量 • NOAEL 和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
毒理学基本概念
Father of Modern Toxicology Paracelsus—1564
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Beneficial Dose Aspirin Vitamin A Oxygen 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air) Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应标志 生物学效应 健康效应
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship) 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效 应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Beneficial Dose Aspirin Vitamin A Oxygen 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air) Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应标志 生物学效应 健康效应
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship) 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效 应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义
毒 理 学 概 述
2、现代毒理学（modern toxicology）
研究所有外源因素对生物系统的损害作用、 生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
电磁炉
电脑
日常生活的几大杀手
微波炉 手机
现代毒理学
基础学科：与其他学科尤其是生命科学
广泛联系和渗透。
应用学科：与经济建设、人民生活和生
态环境保护密切相关。
3、毒物（poison）
亦称整体动物实验。可严格控制接触条件， 测定多种类型的毒作用。多用于检测外源化 学物的一般毒性。
急性毒性实验 亚急性毒性实验 亚慢性毒性实验 慢性毒性实验
体内实验法优缺点
优点： 1、易于控制暴露条件 2、能测定多种效应 3、可能评价机制 缺点： 1、动物暴露与人暴露相关的不确定性 2、受控的饲养条件与人的实际情况不一 致
(二)、机制毒理学
研究外源因素对生物系统产生损害作用 的细胞、生化和分子机制。
吸收 分布 排泄
代谢
生物转运
生物转化
机制毒理学的内容
阐明化学物是如何产生毒作用的，为 建立敏感的预测试验，安全性评价，设计 和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊 断和治疗提供依据。
机制毒理学研究资料主要用途
1 证实与人类直接相关的实验动物中所观察 到的损害作用（如癌症、出生缺陷等）。 2 验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应。 3 设计和生产较为安全的化学物以及合理治 疗化学中毒和临床疾病。 4 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞 生物学和生物化学的了解。
(三)、管理毒理学
根据描述和机制毒理学的研究资料进 行科学决策，协助政府部门制定相关法规 条例和管理措施并付诸实施,以确保化学、 药品、食品等进入市场足够安全，达到保 护人民群众身心健康的目的。
第二章毒理学基本概念
第二章毒理学基本概念
毒物和非毒物之间没有严格的界限。 同一种化学物质，由于使用剂量对象和方 法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒 物。 例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但 对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。
第二章毒理学基本概念
在自然界中，物质的有毒有害特性同有益 特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂 量便无法讨论其有毒有害或有益性。 如：微量元素硒
第二章毒理学基本概念
外源性化学物的生物学作用
外源性化学物
酒精 （血中乙醇水平）
“无毒”或“有益”剂量 0.05%
一氧化碳 （血浆蛋白结合％）
<10%
中毒剂量 0.1%
20~30%
致死剂量 0.5%
>60%
司可巴比妥(镇静药) （血液浓度）
0.1mg/dL
0.7mg/dL
>1mg/dL
阿司匹林
0.65 gm（2片） 9.75 gm（30片） 34 gm（105片）
➢ 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏者，易发生溶血性贫血。
➢ 维生素A长期摄入不足，机 体易发生肺癌。
➢ 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌 的危险性高。
第二章毒理学基本概念
化学物出现选择毒性的原因
➢ 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这 些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌 而对人体细胞无害。
毒性与其结构有关
➢功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应， 在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增 加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 ➢基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮 基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙 炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带 正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 ➢（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学 异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分 子时，酶只能作用于一种光学异构体。
毒物和非毒物之间没有严格的界限。 同一种化学物质，由于使用剂量对象和方 法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒 物。 例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但 对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。
第二章毒理学基本概念
在自然界中，物质的有毒有害特性同有益 特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂 量便无法讨论其有毒有害或有益性。 如：微量元素硒
第二章毒理学基本概念
外源性化学物的生物学作用
外源性化学物
酒精 （血中乙醇水平）
“无毒”或“有益”剂量 0.05%
一氧化碳 （血浆蛋白结合％）
<10%
中毒剂量 0.1%
20~30%
致死剂量 0.5%
>60%
司可巴比妥(镇静药) （血液浓度）
0.1mg/dL
0.7mg/dL
>1mg/dL
阿司匹林
0.65 gm（2片） 9.75 gm（30片） 34 gm（105片）
➢ 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏者，易发生溶血性贫血。
➢ 维生素A长期摄入不足，机 体易发生肺癌。
➢ 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌 的危险性高。
第二章毒理学基本概念
化学物出现选择毒性的原因
➢ 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这 些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌 而对人体细胞无害。
毒性与其结构有关
➢功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应， 在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增 加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 ➢基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮 基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙 炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带 正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 ➢（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学 异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分 子时，酶只能作用于一种光学异构体。
毒理学 第二章 毒理学基本概念
13
效应（effect)
表示接触一定剂量的环境污染物后，引 起的机体生物学变化，分为质效应和量效应， 多用计量单位表示。量效应和质效应。
反应(response)
表示接触一定剂量的环境污染物后，产 生生物物学变化（效应）的个体在接触群体 中所占的比例。一般以百分比（%）表示。 如阳性率、死亡率、发病率等。
第二章 毒理学基本概念
1
一、毒物及分类
毒物(toxicant / poison)
是指在 一定条件下，以较小剂 量进入机体就能干扰正常的生化过 程或生理功 能，引起暂时的或永久 性的病理改变，甚至危及生命的化 学物质。
2
毒物分类的目的
➢ 有助于了解毒物的化学和生物 学特性
➢ 有助于制定法规 ➢ 有助于管理 ➢ 有助于毒理学研究
致畸物根据致畸指数大小分为强致畸 性、具致畸性、无致畸性3个等级对受试 物进行评价。
22
反映毒作用终点的观察指标
➢ 特异指标：指标的出现与特定化学 物质之间有着明确的因果关系，常有助 于中毒机制的阐明是其优点。
➢ 死亡指标：简单、客观、易于观察， 虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质， 但可作为衡量不同作用部位和作用机制 的化学物质毒性大小的标准。
18
化学物质出现选择毒性的原因
➢物种和细胞学差异：如植物、细菌 ➢不同生物或组织器官对化学物质生物转
化过程的差异：如细菌、哺乳动物。 ➢不同组织器官对化学物质亲和力的差
异：如CO、除草剂百草枯。 ➢不同组织器官对化学物质所致损害的修
复能力的差异：如脑组织、肝、肾 19
选择毒性反映了生物现象的多样 性和复杂性，使毒理学动物试验结果 外推至人发生困难。也正是由于选择 毒性的存在，人类才得以发明各种特 异性药物用于临床医疗、农业和畜牧 业等领域，并从中获益。
效应（effect)
表示接触一定剂量的环境污染物后，引 起的机体生物学变化，分为质效应和量效应， 多用计量单位表示。量效应和质效应。
反应(response)
表示接触一定剂量的环境污染物后，产 生生物物学变化（效应）的个体在接触群体 中所占的比例。一般以百分比（%）表示。 如阳性率、死亡率、发病率等。
第二章 毒理学基本概念
1
一、毒物及分类
毒物(toxicant / poison)
是指在 一定条件下，以较小剂 量进入机体就能干扰正常的生化过 程或生理功 能，引起暂时的或永久 性的病理改变，甚至危及生命的化 学物质。
2
毒物分类的目的
➢ 有助于了解毒物的化学和生物 学特性
➢ 有助于制定法规 ➢ 有助于管理 ➢ 有助于毒理学研究
致畸物根据致畸指数大小分为强致畸 性、具致畸性、无致畸性3个等级对受试 物进行评价。
22
反映毒作用终点的观察指标
➢ 特异指标：指标的出现与特定化学 物质之间有着明确的因果关系，常有助 于中毒机制的阐明是其优点。
➢ 死亡指标：简单、客观、易于观察， 虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质， 但可作为衡量不同作用部位和作用机制 的化学物质毒性大小的标准。
18
化学物质出现选择毒性的原因
➢物种和细胞学差异：如植物、细菌 ➢不同生物或组织器官对化学物质生物转
化过程的差异：如细菌、哺乳动物。 ➢不同组织器官对化学物质亲和力的差
异：如CO、除草剂百草枯。 ➢不同组织器官对化学物质所致损害的修
复能力的差异：如脑组织、肝、肾 19
选择毒性反映了生物现象的多样 性和复杂性，使毒理学动物试验结果 外推至人发生困难。也正是由于选择 毒性的存在，人类才得以发明各种特 异性药物用于临床医疗、农业和畜牧 业等领域，并从中获益。
毒理学基础知识
毒理学基础知识毒理学是研究化学物质对生物体（包括人类、动物和植物）的毒性效应和作用机制的学科。
以下是毒理学的一些基础知识。
1.毒性（Toxicity）：毒性是指化学物质对生物体产生不良影响的性质。
毒性可以是急性的，也可以是慢性的，取决于剂量和暴露时间。
2.剂量（Dose）：剂量是指化学物质进入生物体的量。
剂量通常以毫克（mg）或微克（μg）来衡量，并且与毒性效应的强度有关。
3.急性毒性（Acute Toxicity）：急性毒性是指化学物质在短时间内对生物体产生的毒性效应。
急性毒性试验通常包括口服、皮肤接触或吸入染毒。
4.慢性毒性（Chronic Toxicity）：慢性毒性是指化学物质在长期暴露下对生物体产生的毒性效应。
慢性毒性试验通常涉及长期喂食或重复剂量。
5.致突变性（Mutagenicity）：致突变性是指化学物质引起基因或染色体突变的潜力。
致突变性通常通过体外试验来评估。
6.生殖发育毒性（Reproductive and Developmental Toxicity）：生殖发育毒性是指化学物质对生殖系统和发育中的胚胎的毒性效应。
这通常通过体内试验来评估，包括对怀孕动物的研究。
7.致癌性（Carcinogenicity）：致癌性是指化学物质引起癌症的潜力。
致癌性通常通过长期动物实验和流行病学研究来评估。
8.毒理学测试方法：毒理学测试方法包括体外试验（如细胞培养试验）和体内试验（如动物实验）。
体外试验通常用于快速筛选和评估化学物质的潜在毒性，而体内试验则用于更深入的研究。
9.安全限值（Safety Limits）：安全限值是指化学物质在食品、药品、化妆品等中的允许最大浓度。
这些限值通常由监管机构设定，以确保产品的安全性。
10.毒理学研究的应用：毒理学研究用于评估化学物质的安全性，指导化学物质的使用，以及在发生中毒事件时提供科学依据。
了解这些基础知识有助于更好地理解毒理学的基本概念和原则，以及在评估化学物质对人类和环境的潜在影响时的应用。
第1章毒理学基本概念
效应标志可将人体接触与环境引起的疾病提供联系， 可用于确定剂量-反应关系和有助于在高剂量接触下 获得的动物实验资料外推人群低剂量接触的危险度；
易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险 度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
11/26/2020
第一章 基本概念
35
第二节 剂量、剂量-效应 和剂量-反应关系
11/26/2020
第一章 基本概念
33
易感性标志物
易感性标志物：反映机体先天具有或后天获 得的对接触外源性物质产生反应能力的指标 。
可以用于筛检易感人群，保护高危人群。
11/26/2020
第一章 基本概念
34
生物学标志物主要是通过动物实验得出并推广到人 体和人群研究。
接触标志物用于人群可定量确定个体的接触量；
（4）血液毒。引起血液变化的毒物，如一氧 化碳、亚硝酸盐及某些蛇毒等。
（5）神经毒。引起中枢神经障碍的毒物。如 醇类、麻醉药、安定催眠药以及士的宁、烟 酸、古柯碱、苯丙胺等。
11/26/2020
第一章 基本概念
6
2）按毒物的理化学性质分类：
（1）挥发性毒物。可以采用蒸馏法或微量扩散法 分离的毒物。如氰化物、醇、酚类等。
11/26/2020
第一章 基本概念
24
6）特异体质反应
机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
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第一章 基本概念
25
二、损害作用与非损害作用
外源化学物在机体内可引起一定的生物学效 应,包括损害作用和非损害作用.
损害作用是外来化合物毒性的具体体现. 毒理学主要研究对象是外来化合物的损害作
二、量反应与质反应
反应：外源化学物与机体接触后引起的生物 学改变。分二类：量反应和质反应。
易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险 度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
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第一章 基本概念
35
第二节 剂量、剂量-效应 和剂量-反应关系
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第一章 基本概念
33
易感性标志物
易感性标志物：反映机体先天具有或后天获 得的对接触外源性物质产生反应能力的指标 。
可以用于筛检易感人群，保护高危人群。
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第一章 基本概念
34
生物学标志物主要是通过动物实验得出并推广到人 体和人群研究。
接触标志物用于人群可定量确定个体的接触量；
（4）血液毒。引起血液变化的毒物，如一氧 化碳、亚硝酸盐及某些蛇毒等。
（5）神经毒。引起中枢神经障碍的毒物。如 醇类、麻醉药、安定催眠药以及士的宁、烟 酸、古柯碱、苯丙胺等。
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第一章 基本概念
6
2）按毒物的理化学性质分类：
（1）挥发性毒物。可以采用蒸馏法或微量扩散法 分离的毒物。如氰化物、醇、酚类等。
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第一章 基本概念
24
6）特异体质反应
机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
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第一章 基本概念
25
二、损害作用与非损害作用
外源化学物在机体内可引起一定的生物学效 应,包括损害作用和非损害作用.
损害作用是外来化合物毒性的具体体现. 毒理学主要研究对象是外来化合物的损害作
二、量反应与质反应
反应：外源化学物与机体接触后引起的生物 学改变。分二类：量反应和质反应。
毒理学的基本概念
第一章毒理学的基本概念一、术语：1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。
Toxicology=Toxikon(毒物)+Logols(描述)2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。
3、毒物 poison or toxicant在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。
①毒物是个相对概念马杜霉素 5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg导致低钙F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF2血症，氟斑牙。
②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。
工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。
食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红）环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病）日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮）农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源）4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。
5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。
二、毒理学的发展简史（一）中国1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。
2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。
3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。
4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。
（二）国外1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。
第二章毒理学的基本概念
⑷ 剂量-反应曲线
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剂量(dose)：
决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量 (external dose) 是指外
源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。
吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量 (internal dose)，是指
过敏反应(hypersensitivity)也称变态 反应(a11ergic reaction)，是机体对外 源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特异体质反应：
特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 性异常反应。
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毒作用的描述
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毒物及其分类
在一定条件下，一较小剂量进入机体就
能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久的病理改变，甚至危及生 命的化学物质成为毒物（poison）。
剂量:
机体接触毒物的量。单位：mg/KG
mg/m2
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毒物的分类：
（1)按其来源：分天然、合成和半合成三类； （2）按其用途及分布范围：分工业、环境、 食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、 生物性和化妆品中分布的有害化学物； (3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中 毒、低毒、微毒等。
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毒 性
影响毒性的因素：
剂量； 接触途径； 接触期限、接触速率和接触频率；
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毒 性
接触期限
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剂量(dose)：
决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量 (external dose) 是指外
源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。
吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量 (internal dose)，是指
过敏反应(hypersensitivity)也称变态 反应(a11ergic reaction)，是机体对外 源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特异体质反应：
特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 性异常反应。
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毒作用的描述
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毒物及其分类
在一定条件下，一较小剂量进入机体就
能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久的病理改变，甚至危及生 命的化学物质成为毒物（poison）。
剂量:
机体接触毒物的量。单位：mg/KG
mg/m2
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毒物的分类：
（1)按其来源：分天然、合成和半合成三类； （2）按其用途及分布范围：分工业、环境、 食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、 生物性和化妆品中分布的有害化学物； (3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中 毒、低毒、微毒等。
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毒 性
影响毒性的因素：
剂量； 接触途径； 接触期限、接触速率和接触频率；
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毒 性
接触期限
毒理学基本概念-药理学
03
毒理学实验设计
实验动物选择
动物种类
选择与人类生理机制相近的动物种类，如大鼠、小 鼠、兔子等。
年龄与性别
根据实验需求选择不同年龄和性别的动物。
健康状况
确保动物处于良好健康状态，无感染或疾病。
实验设计原则
80%
随机化
确保实验组和对照组动物随机分 配。
100%
对照原则
设置对照组以比较实验组的变化 。
研究内容包括药物不良反应监 测、诊断和治疗，以及化学治 疗药物的剂量调整和个体化治 疗。
临床毒理学为临床医生和药师 提供指导，确保患者用药安全 有效。
05
毒理学展望
毒理学发展趋势
跨学科合作
毒理学与生物学、化学、医学等学科的交叉融合将进一步加强， 推动毒理学研究向更深入、更广泛的方向发展。
转化毒理学
80%
重复原则
确保实验结果可重复性，通常至 少进行3次重复实验。
实验方法
给药途径
选择适当的给药途径，如口服 、注射等。
给药剂量
设置不同剂量的药物处理，以 观察剂量反应关系。
观察指标
确定实验过程中需要观察的指 标，如生理指标、生化指标等 。
实验数据处理
01
02
03
04
数据收集
准确记录实验数据，包括实验 组和对照组的数据。
暴露科学的发展
暴露科学涉及到个体在不同环境因素下的暴露程度 和方式，如何准确测量和评估暴露水平是毒理学研 究的难点。
跨物种毒性比较
不同物种对同一物质的反应可能存在差异， 如何进行跨物种的毒性比较和外推是毒理学 研究的难题。
毒理学未来发展方向
加强国际合作与交流
01
毒理学第二章 毒理学基本概念
的易感性分布。
1. 个体对外源化学物易感性完全相同 直线 2.个体对外源化学物易感性不一致，正态分布 ，对称S形曲线。 3.个体对外源化学物易感性不一致，偏态分布 ，非对称S形曲线。
(figures, next slide)
实验动物个体对外源化学物的易感性分布和(2)剂量-反应关系的模式图
§MEANINGS OF ALL SEGMENTS OF THE CURVE
第二章 毒理学基本概念
§毒物和毒效应 §剂量和剂量-反应关系 §结构-活性关系 §时间-反应关系 §选择毒性、靶器官和高危人群 §生物标志 §毒理学的研究方法（已讲过） §毒性参数和安全限值
§1 毒物和毒效应
一、外源化学物和毒性 1. 外源化学物（Xenobiotics） 外环境中存在
exogenous bioactive substances
是法规管理名词。 有阈值的： 无阈值的：
在一定的条件下，以较小剂 量进入机体就能干扰正常的生 化过程或生理功能，引起暂时 或永久性的病理改变、甚至危 及生命的化学物质。
毒物的分类（按用途及分布范围）：
（1）工业化学品
（2）环境污染6）生物毒素 （7）医用化学品 （8）军事毒物 （9）放射性核素
某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常 （过强或过弱）的反应性。例子：肌肉松弛剂琥珀酰胆碱/
胆碱酯酶（分解琥珀酰胆碱作用）/病人胆碱酯酶缺少 / 肌肉松弛时间长
§2 剂量和剂量反应关系
一、剂量和暴露特征 （一）剂量（dose, dosage) 1. 暴露剂量（exposure dose)
三、剂量-效应（反应）关系
毒理学中，随外源化学物剂量的增加，对机体 的毒效应强（程）度增加，或出现某种效应（ 达到一定强度）的个体在群体中所占的比例增 加。
1. 个体对外源化学物易感性完全相同 直线 2.个体对外源化学物易感性不一致，正态分布 ，对称S形曲线。 3.个体对外源化学物易感性不一致，偏态分布 ，非对称S形曲线。
(figures, next slide)
实验动物个体对外源化学物的易感性分布和(2)剂量-反应关系的模式图
§MEANINGS OF ALL SEGMENTS OF THE CURVE
第二章 毒理学基本概念
§毒物和毒效应 §剂量和剂量-反应关系 §结构-活性关系 §时间-反应关系 §选择毒性、靶器官和高危人群 §生物标志 §毒理学的研究方法（已讲过） §毒性参数和安全限值
§1 毒物和毒效应
一、外源化学物和毒性 1. 外源化学物（Xenobiotics） 外环境中存在
exogenous bioactive substances
是法规管理名词。 有阈值的： 无阈值的：
在一定的条件下，以较小剂 量进入机体就能干扰正常的生 化过程或生理功能，引起暂时 或永久性的病理改变、甚至危 及生命的化学物质。
毒物的分类（按用途及分布范围）：
（1）工业化学品
（2）环境污染6）生物毒素 （7）医用化学品 （8）军事毒物 （9）放射性核素
某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常 （过强或过弱）的反应性。例子：肌肉松弛剂琥珀酰胆碱/
胆碱酯酶（分解琥珀酰胆碱作用）/病人胆碱酯酶缺少 / 肌肉松弛时间长
§2 剂量和剂量反应关系
一、剂量和暴露特征 （一）剂量（dose, dosage) 1. 暴露剂量（exposure dose)
三、剂量-效应（反应）关系
毒理学中，随外源化学物剂量的增加，对机体 的毒效应强（程）度增加，或出现某种效应（ 达到一定强度）的个体在群体中所占的比例增 加。
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全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收
并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
26
（三）可逆或不可逆作用
可逆作用 ：是指 停止暴
露外源化学物后可逐渐消失的
毒作用。
不可逆作用：是指停止暴
露外源化学物后其毒作用继续
存在，甚至对机体造成的损害
作用可以进一步发展。
27
（四）超敏反应 超敏反应是机体对外源化学物产生的一 种病理性免疫介导有害反应。引起超敏反应 的外源性化学物称为致敏源。
3
第二章
毒理学基本概念
[大纲——目的要求] • 掌握毒理学基本概念，包括毒物、毒性、 毒作用、毒效应谱、剂量、靶器官、生物 标志，掌握毒理学的研究方法。 • 熟悉毒性参数与安全限值。 • 了解结构活性关系和时间-反应关系。
4
第二章 毒理学基本概念
第三章 化学物在体内的生物转运与生物转化 第七章 外源化学物致突变作用 第八章 外源化学物致癌作用
37
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
质反应（quantal response）/反应（response）， 指暴露在某一化学物的群体中，出现某种效应 的个体在群体中所占比率。 以百分率或比值表示
38
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
• 剂量-量反应关系/剂量-效应关系 随外源化学物剂量的增加，对机体的毒效应的 程度增加。 • 剂量-质反应关系/剂量-反应关系 随外源化学物剂量的增加，出现某种毒效应的
2. 按照毒物毒作用的主要靶器官不同，可分为：
肝脏毒物、肾脏毒物、心血管毒物、神经毒物等
3. 按照化学物的物理性状可分为：
气态毒物、液态毒物、固体毒物等
4. 根据化学物毒性大小分为：
剧毒、高毒、中等毒、低毒、实际无毒等化学物
18
二、损害作用与非损害作用
损害作用（adverse effect）是指影响生物体 行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或 降低生物体对外界环境应激的反应能力。 非损害作用（non-adverse effect）是指机体 发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之 内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也 不应增高。
24
四、毒作用分类
（一）速发型与迟发型作用
速发型毒作用：外源化学 物在第一次暴露后的短时间 内所引起的毒作用。
氰化钾
迟发型毒作用：在一次 或多次暴露某种外源化学物 后，经一定时间间隔才出现 的毒作用。
苯并芘
25
（二）局部或全身作用
局部毒性作用：是指 某些外源化学物在生物体 暴露部位直接造成的损害 作用。
46
同系物结构：同系物当 碳原子数相同时，直 链化合物毒性大于异
构体，成环化合物毒
性大于不成环化合物。
47
（二）取代基团
取代基团的种类：苯环中的氢如果被甲
基取代，形成甲苯或二甲苯，则造血抑
H H H H H H
制作用不明显而麻醉作用增强；若被硝
基或卤素取代后，则具有肝脏毒性。
CH NO3 3
取代基团的数目：烷烃类的氢如被卤素取代，其毒
大小的手段。
42
第二节 剂量和剂量-反应关系
量反应和剂量-效应曲线
质反应和剂量-反应曲线
毒物兴奋效应： 低剂量兴奋；高剂量抑制
43
第一节
毒物和毒效应
第二节
剂量和剂量-反应关系
第三节
第四节
第五节 第六节 第七节 第八节
结构-活性关系
时间-反应关系
选择性毒性、靶器官和高危险人群 生物标志 毒理学的研究方法 毒性参数和安全限值
32
一、剂量和暴露特征
33
一、剂量和暴露特征
与健康效应的关联： 靶器官剂量>内剂量>暴露剂量 靶器官剂量: 决定化学物对机体损伤作用的性质和强度。 暴露特征：包括暴露途径、暴露期限及暴露频 率，是决定外源化学物对机体损害作用的重要 因素。
34
一、剂量和暴露特征
暴露途径：
经口、吸入、经皮、注射途径等。
29
第二节 剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量反应、质反应
三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应
30
一、剂量和暴露特征
• 剂量（dose）是决定外源化学物对生物体 损害作用的重要因素。
31
一、剂量和暴露特征
暴露剂量（exposure dose）：表示个人或人群 暴露的物质的量，分为潜在剂量和应用剂量。 内剂量（internal dose）：经吸收到机体血流的 外源化学物的量。 靶器官剂量（target organ dose）：发生损害部 位的外源化学物的量，也称到达剂量或生物有 效剂量。
任何一种化学物只要达到一定的剂量， 在一定条件下都可能对机体产生有害作用
15
一、外源化学物和毒性
• 中毒（poisoning）：是生物体受到毒物
作用引起功能性或器质性改变后出现的 疾病状态。 急性中毒 慢性中毒
16
一氧化碳中毒
17
毒物分类
1. 按照外源化学物的用途及分布范围分为：
环 境 污染 物 、 工业 毒 物 、农 用 化 学品 、 医 用化 学 品 、 食品添加剂、日用化学品、放射性物质、生物毒素、军事毒物
19
20
三、毒效应谱
毒效应谱（spectrum of toxic effects）是由外 源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出 来的一系列不同的生物学效应构成，可表现为：
1. 机体对外源化学物的负荷增加
2. 意义不明的生理和生化改变
3. 亚临床改变
4. 临床中毒
5. 甚至死亡
21
三、毒效应谱
8
一、外源化学物和毒性
• 毒效动力学（toxicodynamics）: 研究环
境因子引起机体的有害作用，在整体、器
官、细胞和分子水平对环境因子导致有害 作用事件的确定和测量，包括剂量/时间有 害效应（反应）关系的研究。
9
一、外源化学物和毒性
毒物动力学
外源化学物 生物体
（ADME）
中间产物/ 毒效动力学 代谢产物
5
第一节
毒物和毒效应
剂量和剂量-反应关系
结构-活性关系
第二节
第三节
第四节
第五节 第六节 第七节 第八节
时间-反应关系
选择性毒性、靶器官和高危险人群 生物标志 毒理学的研究方法 毒性参数和安全限值
6
第一节
毒物和毒效应
一、外源化学物和毒性 二、损害作用与非损害作用 三、毒效应谱
四、毒作用分类
7
一、外源化学物和毒性
死亡率
对健康有影响பைடு நூலகம்患病率 条件可 逆
亚临床改变
生理变化不明显 生理负荷增加 （不引起生理变化） 受影响人群的比例 对健康有潜在影响
人群对环境有害因素的反应的金字塔形分布
22
23
三、毒效应谱
毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸作用 适应（adaptation）：对环境改变的适应 耐受（tolerance）：反应性降低 抗性（resistance）：遗传学改变，不易感
经口、经皮等剂量表示为mg/kg 吸入途径外剂量表示为mg/m3 动物实验染毒期限分类： • 急性：24小时内一次或多次染毒
• 亚急性：1个月或小于1个月的重复染毒
• 亚慢性：1-3个月的重复染毒
• 慢性：3个月以上的重复染毒
35
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
反应（ response ）指化学物质与机体接触 后引起的生物学改变。
一、外源化学物和毒性
毒性和毒效应的区别：毒性是化学物内 在的、不变的生物学性质，我们不能改 变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒 性在某些条件下引起机体健康有害作用 的表现，改变条件就可能影响毒效应。
14
• No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus (1493-1548)
• 毒理学（ toxicology ）：是从生物医学的角度 研究环境因素（包括化学、物理和生物因素） 对生物体的损害作用及其机制的科学。
• 外源化学物（xenobiotics）：是指在人类生活 的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机 体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 • 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过 程中所形成的产物或中间产物。
49
异构体：带两个基团的苯环化合物其毒性顺序为，对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
NO3 H H
＞
NO3 H NO3
＞
NO3
H H
H H NO 3
H
H H
H
H
NO3 H
50
立体构型：反应停于20世纪50至60年代初期在全 世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期 的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导 致大量“海豹畸形婴儿”出生。 反应停的 S（ - ） 镜像物比 R（ + ） 镜像物具有更强的胚胎毒性。
12
一、外源化学物和毒性
毒性（toxicity）是指物质引起生物体有害 作用的固有能力。 毒效应（toxic effect）是指化学物对生物 体健康引起的有害作用。 毒物（toxic substance, poison, toxicant）是指在较低的剂量下可导致生 物体损伤的物质。
13
性 增 强 ， 并 且 取 代 越 多 毒 性 越 大 ， 如 CCl4 ﹥
CHCl3﹥CH2Cl2 ﹥CH3Cl，其原因是卤素被取代后