病理生理学课件：缺血-再灌注损伤
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缺血再灌注损伤PPT课件
细胞凋亡与坏死
总结词
细胞凋亡与坏死是缺血再灌注损伤的两种主要细胞死亡方式，它们会导致组织结构和功能的丧失。
详细描述
在缺血再灌注过程中，细胞凋亡与坏死被触发。细胞凋亡是程序性死亡过程，涉及一系列基因和蛋白 的激活。坏死则是细胞因能量耗竭和膜通透性改变而发生的细胞死亡。这两种细胞死亡方式都会导致 细胞结构和功能的丧失，进而引发组织损伤和器官功能障碍。
细胞因子治疗
通过注射细胞因子来促进 心肌细胞的再生和修复。
细胞工程
利用细胞工程技术构建心 肌组织，用于替代受损心 肌。
基因治疗
基因转移技术
将具有保护作用的基因转 移到心肌细胞中，增强心 肌细胞的抗缺血再灌注损 伤能力。
基因沉默技术
利用基因沉默技术抑制有 害基因的表达，减轻缺血 再灌注损伤。
基因编辑技术
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总结词
氧化应激反应是缺血再灌注损伤的重要机制之一，它会导致细 胞内活性氧簇（ROS）的过度生成和抗氧化能力的下降，进而 引发细胞损伤。
详细描述
在缺血再灌注过程中，由于氧气供应的恢复，细胞内ROS的产 生增多，这些ROS具有很强的氧化能力，能够攻击细胞内的蛋 白质、脂质和DNA等生物分子，导致细胞结构和功能的破坏。 同时，抗氧化系统的削弱也使得细胞无法有效清除ROS，加剧 了细胞的氧化应激损伤。
脑缺血再灌注损伤
总结词
脑缺血再灌注损伤是脑梗塞治疗中的难题， 可能导致脑细胞死亡和神经功能缺损。
详细描述
脑缺血再灌注损伤是指当脑缺血后重新获得 血液供应时，反而加重脑损伤的过程。这是 因为在缺血期间，脑细胞会产生一系列代谢 产物和活性物质，当血液重新流通时，这些 代谢产物和活性物质可能对脑细胞产生毒性 作用，导致脑细胞死亡和神经功能缺损。
病生-第13章缺血-再灌注损伤PPT课件
案例三：肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可导致肢体肌肉和 骨骼损伤，影响患者的运动功能和生活 能力。
VS
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤通常发生在肢体动 脉阻塞后，血流重新恢复时。由于缺血期 间肌肉和骨骼受损，再灌注时会引起炎症 反应和氧化应激，导致肢体肌肉和骨骼损 伤。患者可能出现肢体疼痛、肿胀、活动 受限等症状，严重时可导致截肢或残疾。
药物治疗
使用抗氧化剂
使用细胞保护剂
抗氧化剂可以清除自由基，减少组织 损伤。
细胞保护剂可以保护细胞免受缺血和 再灌注损伤的影响。
使用抗炎药物
抗炎药物可以减轻炎症反应，减少组 织损伤。
其他治疗方法
手术治疗
对于严重的缺血-再灌注损伤，可 能需要手术治疗。
细胞移植
细胞移植可以促进组织再生和修复， 减少组织损伤。
02
优化治疗方案，根据患 者的具体情况制定个性 化的治疗方案，提高治 疗效果。
03
加强医护人员的培训和 教育，提高他们对缺血再灌注损伤的认识和救 治能力。
04
加强多学科协作，整合 医疗资源，为患者提供 全方位、高效的救治服 务。
THANKS
感谢观看
炎症介质释放
炎症细胞释放的炎症介质如TNF-α、 IL-1β等可诱导细胞凋亡和组织损伤。
03
缺血-再灌注损伤的防治
早期治疗
快速恢复血流
在发生缺血后，应尽快恢 复血流，以减少组织损伤。
减轻缺血程度
在血流恢复之前，应采取 措施减轻缺血程度，如使 用血管扩张剂等。
控制再灌注时间
在血流恢复后，应控制再 灌注时间，避免长时间缺 血和再灌注损伤。
案例二：脑缺血-再灌注损伤
病理生理学课件：IRI 缺血-再灌注损伤
自由基的作用
1. 膜脂质过氧化增强
❖ 破坏膜的正常结构钙超载 ❖ 间接抑制膜蛋白功能钙超载、细胞
肿胀、信号转导障碍 ❖ 促进自由基及其他生物活性物质生成 ❖ 线粒体膜被破坏减少ATP生成能
量代谢障碍
自由基的作用
2. 蛋白质结构破坏，功能被抑制 (1) 蛋白质结构变性
❖ 氨基酸残基与ROS发生氧化反应肽链断裂蛋白质变性 ❖ ROS与酶蛋白活性中心的巯基发生氧化反应酶活性↓ (2) 蛋白质降解：变性蛋白质易被降解
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
H2O2
清
除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） 过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）
自由基的作用
自由基的生物学意义：
作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路 ▪ 诱导保护性蛋白 ▪ 介导药物作用 ▪ 调节血管张力 ▪ 调节血小板粘附 ▪ 调节细胞增殖分化
IRI的影响因素
❖ 缺血时间的长短 ❖ 缺血程度：侧支循环的形成与否；组织需氧程度 ❖ 再灌注条件：再灌注时的压力、液体温度、pH值和电解质浓
度 低压、低温、低pH值、低钠、低钙或高钾、高镁时损伤轻
学习要点
❖ 基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑 ❖ 常见原因和影响因素 ❖ 发生机制：自由基、钙超载、白细胞 ❖ 心肌缺血-再灌注损伤 ❖ 临床上预防缺血-再灌注损伤的方法
自由基的代谢：
98~99% 线
O2
粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
病理生理学课件：缺血-再灌
b：低分子清除剂
５、减轻钙超载 ６、启动内源性保护机制
缺血预适应与缺血后适应的应用
缺血预适应是缺血前反复、多次的短期 缺血使机体组织器官对随后更长时间缺 血再灌注损伤产生明显保护作用的一种 适应性反应。
缺血后适应是缺血后多次短暂阻塞血管 使机体组织器官对缺血再灌注损伤产生 明显保护作用的一种适应性反应。
3)激活的中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎 性介质，促进更多的白细胞积聚和浸润
局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流， 不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为 无复流现象。
２、内皮细胞与白细胞介导的Ｉ／Ｒ损伤 (1)微血管损伤：①血液流变学改变 ②微血管口径改变 ③微血管通透性增高
(2)细胞损伤
⑥其他自由基
如氯自由基（ Cl·）、甲自由基（ CH3·）和一氧化氮（ NO·）等
２、Ｉ／Ｒ损伤时氧自由基增多的机制 (1)黄嘌呤氧化酶的形成增多
(2)中性粒细胞呼吸爆发
中性粒细胞被多种因素激活时耗 氧量显著增加，产生大量的氧自由 基，称为呼吸爆发(respiratory burst) or 氧爆发(oxygen burst)。
缺血-再灌注损伤
Ischemia – reperfusion injury
心脏介入手术
经皮冠状动脉腔内
放置支架
成形术（PTCA）
PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较 高
冠脉支架置入前后
1967年，Bulkley 和 Hutchins发现冠脉血管 再通后的病人发生心肌细 胞反常性坏死。
液再灌注都可能成为I/R损伤的发病 原因。
常见原因：
全身循环障碍后恢复血液供应：休克治疗微循 环的疏通
组织器官缺血后血流恢复：体外循环心直视手 术、断肢再植、肠梗阻、器官移植等
５、减轻钙超载 ６、启动内源性保护机制
缺血预适应与缺血后适应的应用
缺血预适应是缺血前反复、多次的短期 缺血使机体组织器官对随后更长时间缺 血再灌注损伤产生明显保护作用的一种 适应性反应。
缺血后适应是缺血后多次短暂阻塞血管 使机体组织器官对缺血再灌注损伤产生 明显保护作用的一种适应性反应。
3)激活的中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎 性介质，促进更多的白细胞积聚和浸润
局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流， 不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为 无复流现象。
２、内皮细胞与白细胞介导的Ｉ／Ｒ损伤 (1)微血管损伤：①血液流变学改变 ②微血管口径改变 ③微血管通透性增高
(2)细胞损伤
⑥其他自由基
如氯自由基（ Cl·）、甲自由基（ CH3·）和一氧化氮（ NO·）等
２、Ｉ／Ｒ损伤时氧自由基增多的机制 (1)黄嘌呤氧化酶的形成增多
(2)中性粒细胞呼吸爆发
中性粒细胞被多种因素激活时耗 氧量显著增加，产生大量的氧自由 基，称为呼吸爆发(respiratory burst) or 氧爆发(oxygen burst)。
缺血-再灌注损伤
Ischemia – reperfusion injury
心脏介入手术
经皮冠状动脉腔内
放置支架
成形术（PTCA）
PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较 高
冠脉支架置入前后
1967年，Bulkley 和 Hutchins发现冠脉血管 再通后的病人发生心肌细 胞反常性坏死。
液再灌注都可能成为I/R损伤的发病 原因。
常见原因：
全身循环障碍后恢复血液供应：休克治疗微循 环的疏通
组织器官缺血后血流恢复：体外循环心直视手 术、断肢再植、肠梗阻、器官移植等
病理生理学课件：缺血-再灌注损伤
细胞内
肌浆网 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体
细胞内钙代谢示意图
电压依 赖性或Βιβλιοθήκη 受体依 赖性钙通道Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+ SR Mt Ca2+
Ca2+泵 Na+-Ca2+载体
（一）钙超载发生的机制
Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤
Na+-Ca2+交换异常
（钙超载时进入细胞的主要途径）
黄嘌呤氧化酶增多
缺血时：
XD
ATP↓→Ca2+入胞↑ Ca2+依赖性蛋白酶 ATP→ADP→AMP→腺苷、肌X苷O
次黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶增多
缺血:
(1) ATP被消耗 次黄嘌呤堆积
XD
再灌注:
恢复供氧
O2 XO 黄嘌呤 + O·-2+ H2O2
O2 O·-2+ H2O2 +尿酸
OH ·
中性粒细胞激活
（2）促进OFR及其它生物活性物生 成
（3）改变血管正常功能 （4）线粒体膜损伤，ATP生成减少
2.蛋白质功能抑制
蛋白质-蛋白质交联
脂质-蛋白质交联
蛋白质断裂
二硫交联
-S-S-
O HH O CH3-S-
OO
O HH
O 氨基酸氧化
O
O
HH
HH
O
O
脂质-脂质交联
2.蛋白质功能抑制 自由基
蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍
（三）缺血-再灌注时OFR生成增多的机制
黄嘌呤氧化酶形成 中性粒细胞呼吸爆发 线粒体的损伤 儿茶酚胺的自身氧化
病理学课件第十三章 缺血-再灌注损伤
凋亡
缺血-再灌注时，细胞凋亡增加，引发组织损伤。
组织结构变化
炎症反应
缺血-再灌注时，炎症反应增加，导致 组织损伤。
纤维化
缺血-再灌注后，组织发生纤维化，影 响组织正常功能。
03 缺血-再灌注损伤的防治
预防措施
A
早期诊断与治疗
对可能导致缺血-再灌注损伤的疾病进行早期诊 断和治疗，以预防损伤的发生。
控制危险因素
对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素进 行控制，降低缺血-再灌注损伤的风险。
B
C
改善微循环
通过改善微循环，增加组织灌注，预防缺血 -再灌注损伤。
加强锻炼与健康生活方式
鼓励人们加强锻炼，保持健康的生活方式， 提高身体抵抗力，预防缺血-再灌注损伤。
D
治疗原则
迅速恢复血流灌注
一旦发生缺血-再灌注 损伤，应尽快恢复血流 灌注，以减轻损伤程度 。
肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可能导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤是指肢体因缺血导致肌肉和神经受损，血流再通后引起的进一步损伤。这种损伤 可导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。其机制涉及炎症反应、氧化应激和微循环障碍等。治疗原则包括 早期解除缺血、抗炎、抗凝和改善微循环等。
氧化磷酸化障碍
再灌注后，细胞内氧化磷酸化过程受 阻，ATP生成减少，影响细胞正常生 理功能。
细胞器损伤
线粒体损伤
缺血-再灌注时，线粒体功能障碍，导致细胞能量代谢障碍，引发细胞死亡。
内质网损伤
内质网是蛋白质合成和加工的场所，缺血-再灌注时，内质网功能受损，影响蛋 白质合成和加工。
细胞死亡
坏死
缺血-再灌注时，细胞能量代谢障碍，导致细胞坏死。
缺血-再灌注时，细胞凋亡增加，引发组织损伤。
组织结构变化
炎症反应
缺血-再灌注时，炎症反应增加，导致 组织损伤。
纤维化
缺血-再灌注后，组织发生纤维化，影 响组织正常功能。
03 缺血-再灌注损伤的防治
预防措施
A
早期诊断与治疗
对可能导致缺血-再灌注损伤的疾病进行早期诊 断和治疗，以预防损伤的发生。
控制危险因素
对高血压、高血脂、糖尿病等危险因素进 行控制，降低缺血-再灌注损伤的风险。
B
C
改善微循环
通过改善微循环，增加组织灌注，预防缺血 -再灌注损伤。
加强锻炼与健康生活方式
鼓励人们加强锻炼，保持健康的生活方式， 提高身体抵抗力，预防缺血-再灌注损伤。
D
治疗原则
迅速恢复血流灌注
一旦发生缺血-再灌注 损伤，应尽快恢复血流 灌注，以减轻损伤程度 。
肢体缺血-再灌注损伤
总结词
肢体缺血-再灌注损伤可能导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。
详细描述
肢体缺血-再灌注损伤是指肢体因缺血导致肌肉和神经受损，血流再通后引起的进一步损伤。这种损伤 可导致肢体肿胀、疼痛和功能障碍。其机制涉及炎症反应、氧化应激和微循环障碍等。治疗原则包括 早期解除缺血、抗炎、抗凝和改善微循环等。
氧化磷酸化障碍
再灌注后，细胞内氧化磷酸化过程受 阻，ATP生成减少，影响细胞正常生 理功能。
细胞器损伤
线粒体损伤
缺血-再灌注时，线粒体功能障碍，导致细胞能量代谢障碍，引发细胞死亡。
内质网损伤
内质网是蛋白质合成和加工的场所，缺血-再灌注时，内质网功能受损，影响蛋 白质合成和加工。
细胞死亡
坏死
缺血-再灌注时，细胞能量代谢障碍，导致细胞坏死。
病理生理学课件9缺血再灌注损伤
单线态氧（1O2） 脂质过氧化物 及其裂解产物
单线态氧 ( 1O2 )
单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层 电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层 轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能 力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一 种单线，故称单线态氧。
(二)活性氧的清除
Mn-SOD CuZn-SOD
1. 氧自由基
O2
以氧为中心的自由基称为氧自由基，如 超氧阴离子（ ）O、_2• 羟自由基（ ）O。H•
98% 4e-+4H+ 细胞色素氧化酶系统
O2
e-
1%-2%
_
O2•
e-+2H+
e-+H+
SOD H2O2
OH•
e-+H+ H2O
H2O
Haber-Weiss反应
(without Fe3+)
O_•2 + H2O2
抗氧化酶
SOD 过氧化氢酶（CAT）
过氧化物酶
清除H2O2
_
O•2
+2OH_2• O+2 2H+CATSOD 2H2OH+2OO22+
O2
_
还原 O2• 1O2 脂质自由基
非酶性抗氧化物
协助维持维生素E 的活性状态
维生素E 维生素A
维生素C GSH
清除 1O2 ， 抑制脂质过氧化
GSHpx
H2O2 + 2GSH
大鼠在体缺血-再灌注
缺血 再灌注
时间 时间 （min） （min）
n
心率 不齐 （%）
异位 节律 （%）
室速 (%)
室颤 （%）
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电子的原子、原子团和分子的总称
类型：
1.氧自由基 2.脂性自由（L·） 3.氯自由基(CL·) 4.甲基自由基(CH3·)
氧自由基( oxygen free radical,OFR) ——由氧诱发的自由基
氧自由基
活 性 氧 H2O2
超氧阴离子（O·-2） 非脂质 羟自由基（OH·） 脂质 脂氧自由基（LO·）
PTCA
冠脉搭桥术
（二）影响因素
缺血时间 侧枝循环 需氧程度 再灌注条件
第二节 发生机制
自由基的作用 钙超载
一、自由基的作用
（一）自由基概念和类型 （二）OFR的生成与清除 （三）缺血-再灌注时OFR生成增多的机制 （四）OFR的损伤机制
（一）自由基（free radical）
定义：——外层轨道上具有单个不配对
（2）线粒体受损 → ATP↓ →细胞膜、线粒体、肌浆网膜上钙泵 功能障碍→胞内钙↑
（二）钙超载引起损伤的机制
1. 线粒体功能障碍 胞浆[Ca2+]↑ 线粒体摄钙↑
2.激活膜磷脂酶
（二）钙超载引起损伤的机制
3. 加重酸中毒 4.促进氧自由基生成 5.使心肌缺血-再灌注损伤的变化
黄嘌呤氧化酶形成 中性粒细胞呼吸爆发 线粒体的损伤 儿茶酚胺的自身氧化
黄嘌呤氧化酶增多 黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca2+依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
XO —— xanthine oxidase XD —— xanthine dehydrogenase
缺血时：
Ca2+依赖性蛋白酶 XD
ATP↓→Ca2+入胞↑
XO
ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷
次黄嘌呤
缺血:
(1) ATP被消耗
次黄嘌呤堆积
（2）钙超载→蛋白酶激活
O2
XD
再灌注:
恢复供氧
XO 黄嘌呤 + O·-2+ H2O2 O2
O·-2+ H2O2 +尿酸 OH ·
中性粒细胞激活
NADPH氧化酶
NADPH （ II ） +2O2 +NADP++H+
（四）OFR的损伤机制
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
（1）破坏膜的正常结构及功能： （2）间接抑制膜蛋白功能 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成
2.蛋白质功能抑制
蛋白质 断裂
CH3-SO
脂过氧自由基（LOO·）
一线态氧（1O2）
（二）氧自由基的生成与清除
Cytaa3
O2 + e
O2+ 2e + 2H+
O2 + 3 e + 3H+
O2 + 4 e + 4H+
O2 •
H2O2
SOD
OH• + H2O
2 H2O
氧自由基的清除 SOD、CAT、过氧化物酶等
（三）缺血-再灌注时 OFR生成增多的机制
正常:细胞外[Ca2+] 10-3mol/L 细胞内[Ca2+] 10-7mol/L
维持因素
细胞膜
钙泵 钙通道 Na+-Ca2+交换系统
细胞内
肌浆网 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体
细胞内钙代谢示意图
电压依 赖性钙
通道
Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
SR Mt Ca2+
Ca2+泵 Na+-Ca2+载体
第十三章
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
第一节 概 述
简史
• 1955年 Sewell • 1960年 Jennings • 1975年 Schaffer • 1977年 Bulkley ,Hutchins
从实践到理论地总结
缺血-再灌注损伤
(ischemia-reperfusion injury，IRI)
（一）心功能变化 1. 再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能↓
一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化
（二） 心肌代谢变化： ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.
（三）心肌超微结构变化
第四节 防治原则
1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低PH、低钠、 低钙
2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 氢醌、CytC
（一）钙超载发生的机制
Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤
Na+-Ca2+交换异常
（钙超载时进入细胞的主要途径）
正常：3个Na+ 1个Ca2+ 可进行双相转运
Ca2+
影响因素： （1）跨膜钠浓度梯度 （2）细胞内的氢浓度
3Na
+
H+
Na+
Na+-Ca2+交换异常
（1）细胞内高Na+直接激活
ATP↓
• 概念 ：
在一定缺血时间的基础上恢复血流后，组织器
官的损伤反而加重的现象.
“钙反常”（calcium paradox) “氧反常”（oxygen paradox) “pH反常” （pH paradox)
IRI的原因和条件
（一）原因 ———先缺血，后复灌
1、 组织器官缺血后恢复血液供应： 2、血管再通术后： 3、其他：断肢再植，器官移植.
3Na+
K+
NCaa+2↑+↑Ca2+ Na+
Na+-Ca2+交换异常
(2)细胞内高H+间接激活
[H+]i
Na+
H+
缺血时 H+↑
Na+
再灌时 H+↓
H+
H+↑
K+
Na+↑ Na+
Ca2+↑
Ca2+
3Na+
Na+-Ca2+交换异常 （3）儿茶酚胺间接激活
IP3
DG
PKC
生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 对钙通透性↑ →钙内流↑
NADH氧化酶
2O·-2
NADH （ I ） +O2+2H+ H2O2+NAD+
中性粒细胞激活
C3,LTB4 激活中粒
呼吸爆发
线粒体功能障碍
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
儿茶酚胺
甲基转移酶
Adr 单胺氧化酶 香草扁桃酸（正常代谢）
应激时80%O2
肾排出
O-2· 肾上腺素红
3 清除自由基 低分子清除剂
H2O2 OH·
细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽
胞浆：还原性辅酶Ⅱ
细胞脂质： Vit E、 Vit A
O·-2 1O2
酶性清除剂
超氧化物歧化酶
氨基酸 氧化
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
脂质-脂质交联
2.蛋白质功能抑制 自由基
蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍
3. 破坏染色体及核酸
80%由OH•所致 碱基羟化或DNA断裂
二、 钙超载（calcium overload)
细胞内钙含量异常增多
类型：
1.氧自由基 2.脂性自由（L·） 3.氯自由基(CL·) 4.甲基自由基(CH3·)
氧自由基( oxygen free radical,OFR) ——由氧诱发的自由基
氧自由基
活 性 氧 H2O2
超氧阴离子（O·-2） 非脂质 羟自由基（OH·） 脂质 脂氧自由基（LO·）
PTCA
冠脉搭桥术
（二）影响因素
缺血时间 侧枝循环 需氧程度 再灌注条件
第二节 发生机制
自由基的作用 钙超载
一、自由基的作用
（一）自由基概念和类型 （二）OFR的生成与清除 （三）缺血-再灌注时OFR生成增多的机制 （四）OFR的损伤机制
（一）自由基（free radical）
定义：——外层轨道上具有单个不配对
（2）线粒体受损 → ATP↓ →细胞膜、线粒体、肌浆网膜上钙泵 功能障碍→胞内钙↑
（二）钙超载引起损伤的机制
1. 线粒体功能障碍 胞浆[Ca2+]↑ 线粒体摄钙↑
2.激活膜磷脂酶
（二）钙超载引起损伤的机制
3. 加重酸中毒 4.促进氧自由基生成 5.使心肌缺血-再灌注损伤的变化
黄嘌呤氧化酶形成 中性粒细胞呼吸爆发 线粒体的损伤 儿茶酚胺的自身氧化
黄嘌呤氧化酶增多 黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca2+依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
XO —— xanthine oxidase XD —— xanthine dehydrogenase
缺血时：
Ca2+依赖性蛋白酶 XD
ATP↓→Ca2+入胞↑
XO
ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷
次黄嘌呤
缺血:
(1) ATP被消耗
次黄嘌呤堆积
（2）钙超载→蛋白酶激活
O2
XD
再灌注:
恢复供氧
XO 黄嘌呤 + O·-2+ H2O2 O2
O·-2+ H2O2 +尿酸 OH ·
中性粒细胞激活
NADPH氧化酶
NADPH （ II ） +2O2 +NADP++H+
（四）OFR的损伤机制
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation)
（1）破坏膜的正常结构及功能： （2）间接抑制膜蛋白功能 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成
2.蛋白质功能抑制
蛋白质 断裂
CH3-SO
脂过氧自由基（LOO·）
一线态氧（1O2）
（二）氧自由基的生成与清除
Cytaa3
O2 + e
O2+ 2e + 2H+
O2 + 3 e + 3H+
O2 + 4 e + 4H+
O2 •
H2O2
SOD
OH• + H2O
2 H2O
氧自由基的清除 SOD、CAT、过氧化物酶等
（三）缺血-再灌注时 OFR生成增多的机制
正常:细胞外[Ca2+] 10-3mol/L 细胞内[Ca2+] 10-7mol/L
维持因素
细胞膜
钙泵 钙通道 Na+-Ca2+交换系统
细胞内
肌浆网 钙结合蛋白（CaBP) 线粒体
细胞内钙代谢示意图
电压依 赖性钙
通道
Ca2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
SR Mt Ca2+
Ca2+泵 Na+-Ca2+载体
第十三章
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
第一节 概 述
简史
• 1955年 Sewell • 1960年 Jennings • 1975年 Schaffer • 1977年 Bulkley ,Hutchins
从实践到理论地总结
缺血-再灌注损伤
(ischemia-reperfusion injury，IRI)
（一）心功能变化 1. 再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能↓
一、 心肌缺血-再灌注损伤的变化
（二） 心肌代谢变化： ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.
（三）心肌超微结构变化
第四节 防治原则
1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低PH、低钠、 低钙
2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 氢醌、CytC
（一）钙超载发生的机制
Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤
Na+-Ca2+交换异常
（钙超载时进入细胞的主要途径）
正常：3个Na+ 1个Ca2+ 可进行双相转运
Ca2+
影响因素： （1）跨膜钠浓度梯度 （2）细胞内的氢浓度
3Na
+
H+
Na+
Na+-Ca2+交换异常
（1）细胞内高Na+直接激活
ATP↓
• 概念 ：
在一定缺血时间的基础上恢复血流后，组织器
官的损伤反而加重的现象.
“钙反常”（calcium paradox) “氧反常”（oxygen paradox) “pH反常” （pH paradox)
IRI的原因和条件
（一）原因 ———先缺血，后复灌
1、 组织器官缺血后恢复血液供应： 2、血管再通术后： 3、其他：断肢再植，器官移植.
3Na+
K+
NCaa+2↑+↑Ca2+ Na+
Na+-Ca2+交换异常
(2)细胞内高H+间接激活
[H+]i
Na+
H+
缺血时 H+↑
Na+
再灌时 H+↓
H+
H+↑
K+
Na+↑ Na+
Ca2+↑
Ca2+
3Na+
Na+-Ca2+交换异常 （3）儿茶酚胺间接激活
IP3
DG
PKC
生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 对钙通透性↑ →钙内流↑
NADH氧化酶
2O·-2
NADH （ I ） +O2+2H+ H2O2+NAD+
中性粒细胞激活
C3,LTB4 激活中粒
呼吸爆发
线粒体功能障碍
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
儿茶酚胺
甲基转移酶
Adr 单胺氧化酶 香草扁桃酸（正常代谢）
应激时80%O2
肾排出
O-2· 肾上腺素红
3 清除自由基 低分子清除剂
H2O2 OH·
细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽
胞浆：还原性辅酶Ⅱ
细胞脂质： Vit E、 Vit A
O·-2 1O2
酶性清除剂
超氧化物歧化酶
氨基酸 氧化
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
脂质-脂质交联
2.蛋白质功能抑制 自由基
蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍
3. 破坏染色体及核酸
80%由OH•所致 碱基羟化或DNA断裂
二、 钙超载（calcium overload)
细胞内钙含量异常增多