生物制药学——第四章 萃取分离法
第四章萃取分离法
第四章萃取分离法
经典萃取即是使溶液与另一种不相混溶的溶剂密切接触，让溶液中的某种或几种溶质介入溶剂中，从而使它们与溶液中的其他干扰组分分离的过程。
萃取分离在很早时就应用于分析中。1842年Péligot发现乙醚可以硝酸溶液中萃取硝酸铀酰。1867年，又有人发现某些金属的硫氰酸盐可溶于乙醚，因此，可以用乙醚来分离钴和镍。萃取技术从核燃料的提取、分离和纯化开始，已广泛地应用于是化工、冶金、制药、生物和航天等领域。
近20年来，基于科学技术的发展，又衍生出超临界萃取、双水相萃取、凝胶萃取、和膜基萃取等多项新型萃取分离技术。
第一节萃取分离的基本参数
一、萃取化学中常用的名词
萃取－原来溶于水相的被萃物与有机相接触后，通过物理或化学过程，部分或几乎全部转入有机相地过程。
溶剂－萃取过程中构成连续有机相地液体。
萃取剂－能与被萃物有化学结合，又能溶于有机相的有机溶剂。
配位剂－指溶于水相能与金属离子生成配合物的配位体。这类配位剂按功能可分为二大类：抑萃配位剂，起到抑止干扰离子进入有机相的作用；助萃配位剂，起到协助金属离子进入有机相
盐析剂－是本身不能被萃取，也不能与金属离子配位的无机盐。其作用有两方面：其一，盐析剂的水合作用，吸引了一部分自由水分子，使自由水分子的两减少，使被萃物在水中的相对浓度增加，有利于萃取；其二，盐析剂的存在增加水的极性，有利于合有机相分层，减少乳化作用。
萃合物－被萃物与萃取剂结合而能萃取到有机相的化合物。
反萃剂－指能破坏有机相中萃合物的结构，使生成易溶于水相的化合物。
萃洗液－能洗去萃取液中的杂质而又不能使萃取物分离出来的水相溶液。
生物制药工艺学
《生物制药工艺学》四年制本科课程教学大纲
一、课程基本信息
课程编号：0705060
课程名称：生物制药工艺学
英文名称：Bio-pharmaceuticals
课程性质：专业课
总学时：48学时（理论学时：36学时）
学分：2.5学分
适用专业：药学、药物制剂专业
预修课程：有机化学、药理学、生物化学、分子生物学
建议教材：《生物制药工艺学》（吴梧桐主编，中国医药出版社出版）
课程简介：
生物制药工艺学是药学专业的一门专业课,是从事各种生物药物的研究、生产、制剂的综合性应用技术科学。根据药学专业培养的目
标和要求,本课程的主要内容是介绍当前生物制药所需的基本理论和
技术,重点讨论各类生物药品的来源、结构、性质、用途、制造原理、工艺过程与生产方法。在教学过程中,旨在着重培养学生具备从事生
物药品研究、生产和开发的基本知识、基本理论和基本技能。通过本
课程的学习,应使学生达到以下要求:
1. 掌握生物制药所需的基本理论和技术
2. 掌握各类生物药品提取分离的基本原理和技能
3. 熟悉各类生物药品的来源、结构、性质、用途
4. 了解本学科的成就、新进展
本课程总教学时数为 48 学时,其中理论课教学为 36 学时,实验课教学为 12 学时。
大纲的使用说明:凡本大纲所列各章节项目中划有横线“”的,表示必需掌握熟识的重点内容.注明“*”的,一般课堂上不作讲授,供学生参阅或学有余力的自学提高,其余均为应当了解的理论和知识.
二、教学内容与要求
第一篇生物制药工艺基础
第一章生物药物概述
（一）目的要求：
掌握生物药物的含义及特点；熟悉生物药物的分类；了解生物药物研究范围，用途和研究趋势。
萃取的分离依据
萃取的分离依据
萃取分离是一种常用的化学分离技术，它基于物质的不同性质，通过适当的操作，将混合物中的组分分离出来。萃取分离的依据可以是物质的溶解性、挥发性、酸碱性、极性等。本文将以萃取分离的不同依据为标题，介绍不同的萃取分离方法及其应用。
一、根据物质的溶解性进行萃取分离
根据物质的溶解性进行萃取分离是一种常见的方法。当混合物中的组分在不同溶剂中的溶解度不同时，可以利用这一特性进行分离。常见的方法有溶剂萃取和萃取柱法。
1. 溶剂萃取
溶剂萃取是指利用不同溶剂对混合物进行萃取分离的方法。常见的溶剂包括水、醇类、醚类等。例如，当需要分离含有有机物和水的混合物时，可以用有机溶剂如乙醚进行萃取。有机物会被乙醚溶解，而水则基本上不溶于乙醚，通过分液漏斗分离两相即可。溶剂萃取广泛应用于化学、生物、环境等领域。
2. 萃取柱法
萃取柱法是一种利用萃取柱进行分离的方法。该方法通常使用固定相和流动相的相互作用进行分离。固定相可以是固体基质、树脂或吸附剂，而流动相可以是溶液或气体。通过调节流动相的性质，可以实现对混合物中不同组分的选择性吸附和洗脱，从而实现分离。
萃取柱法常用于生物制药、食品分析等领域。
二、根据物质的挥发性进行萃取分离
根据物质的挥发性进行萃取分离是一种常见的方法。当混合物中的组分具有不同的挥发性时，可以利用这一特性进行分离。常见的方法有蒸馏和萃取蒸馏。
1. 蒸馏
蒸馏是一种利用物质的不同沸点进行分离的方法。混合物在加热的作用下，其中沸点较低的组分先蒸发，然后冷凝为液体，从而实现分离。常见的蒸馏方法有常压蒸馏、真空蒸馏等。蒸馏广泛应用于石油、化工、食品等领域。
《生物制药工艺技术》题库(一)
《生物制药工艺技术》题库
第二章生物制药工艺技术基础
一、填空题
1、从生物材料中提取天然大分子药物时，常采用的措施有、、
等。
2、生化活性物质浓缩可采用的方法有、、、
、、
3、生化活性物质常用的干燥方法有、、
4、冷冻干燥是在、条件下，利用水的性能而进行的一种干燥方法。
5、微生物菌种的分离和纯化可以用的方法有和。
6、微生物菌种的自然选育是指利用微生物在一定条件下产生的原理，通过分离、筛选排除，选择维持原有生产水平的菌株。
7、诱变时选择出发菌株时应考虑、、、
等问题。
8、目前常用的诱变剂可分为、和三大类。
9、常用的菌种保藏方法有：、、、
、、等。
10、微生物生长需要的六大营养要素是、、、、
、。
11、生物药物制备过程中，常用的灭菌及除菌方法有：、、
、。
12、获得具有遗传信息的目的基因的方法
有、、、。
17、固定化酶常采用的方法可分为、、和四大类。
18、下面酶固定化示例图分别代表哪种固定化方法：
A． B. C. D.
二、选择题
1、如果想要从生物材料中提取辅酶Q10，应该选取下面哪一种动物脏器（）
A、胰脏
B、肝脏
C、小肠
D、心脏
2、目前分离的1000多种抗生素，约2/3产自（）
A、真菌
B、放线菌
C、细菌
D、病毒
3、由于目的蛋白质和杂蛋白分子量差别较大，拟根据分子量大小分离纯化并获得目的蛋白质，可采用（）
A、SDS凝胶电泳
B、盐析法
C、凝胶过滤
D、吸附层析
4、以下可用于生物大分子与杂质分离并纯化的方法有（）
A、蒸馏
B、冷冻干燥
C、气相色谱法
D、超滤
5、分离纯化早期，由于提取液中成分复杂，目的物浓度稀，因而易采用（）
识记生物制药工艺中试放大
课程名称：生物制药工艺学课程代码：01396（理论）
第一部分课程性质与目标
一、课程性质与特点
该课程是药学专业以及生物制药、海洋药学专业的核心专业课程，涵括生物化学、分子生物学、免疫学与现代药剂学的有关成就和手段，是一门涉及生物学、医学、药学、生物技术、化学和工程学等学科基本原理的综合性应用技术科学。使学生了解生物药物的来源及其原料药物生产的重要途径和工艺过程，掌握生物药物的一般提取、分离纯化原理与方法，了解各类生物药物的结构、性质、用途和生产方法、生产工艺原理与过程。通过本课程的各个教学环节的学习，学生应具备生物药物研究、生产、开发的基本知识、基本理论与基本技能，并且具有应用现代生物技术研究、开发生物药物的初步能力。
二、课程目标与基本要求
本课程定位于培养学生生物制药领域专业技能和应用能力。要求学生掌握生物药物研制及生产中的基础理论知识，把握行业发展动态，培养学生初步的生物药物工艺设计能力和生物药物研发能力，系统地认识生物药物涵盖的内容和领域，包括天然生化药物、微生物药物、生物制品和以基因工程药物为代表的生物技术药物等，掌握这些领域药物生产需具备的基本技能和知识基础；了解各类生物药物的结构、性质和一般制造方法。
三、与本专业其他课程的关系
本课程以生物化学、微生物学和分子生物学等为基础，对学生系统掌握生物相关的制药技术非常重要。学习此课程的先期课程为生物化学、有机化学、微生物学，在此基础上学生具备了一定的专业知识和实验技能，可以对新的知识进行整理和综合，达到相应的学习目标。
第二部分考核内容与考核目标
第四章 萃取技术
混合分离器1
产物＋溶剂
混合分离器2
混合分离器n
溶剂
多级逆流萃取流程的特点：料液走向和萃取剂 走向相反，只在最后一级中加入萃取剂，萃取 剂消耗少，萃取液产物平均浓度高，产物收率 较高。工业上多采用多级逆流萃取流程。
五、液-液萃取的影响因素
（一）萃取剂S的选择性
（二）温度对液液萃取的影响 （三）原溶剂pH值对液液萃取的影响
用温水从甜菜中提取蔗糖
用乙醇从菌丝体中提取庐山霉素、曲谷霉素
用有机溶剂从大豆、花生等油料作物中提取食用油
用水或有机溶剂从植物中提取药物、香料或色素
日常生活中煎煮中药、泡茶叶等
液-液萃取
用溶剂从溶液中抽提物质叫液-液萃取，也称溶 剂萃取。经典的液-液萃取指的是有机溶剂萃取 应用 优点
比化学沉淀法分离程度高； 比离子交换法选择性好、传质快； 比蒸馏法能耗低； 生产能力大、周期短、便于连续操作、易实现自动化控制
• 萃取过程机理主要有以下四种类型： • (1) 简单分子萃取(物理萃取) • (2) 中性溶剂络合萃取 • (3) 酸性阳离心交换萃取 • (4) 离子络合萃取
三、液-液萃取过程
E－萃取相 E －脱去溶剂后的萃取相 ， R—萃余相 R —脱去溶剂后的萃余相
，
四、液-液萃取的基本流程
工业萃取的流程 混合 分离
分离方法探讨：萃取分离法的原理,特点、应用及进展
分离方法探讨：萃取分离法的原理，特点、应用及进展
摘要
近年关于萃取技术研究进展很快，各种萃取方法层出不穷但各有其优缺点，现通过对几种比较流行的萃取方法进行总结归纳，并对未来萃取分离技术进展的特点做些分析。随着科技水平发展以及对于各种科研需要关于萃取技术这方面的研究不断更新，新的方法不断研究出来，本文简单归纳介绍了以下几种常用方法：1.固相萃取技术 2.亚临界水萃取技术3.液相微萃取技术。另外补充说明近年来我国稀土工业发展中萃取技术的应用情况和未来的发展趋势。
关键词：萃取分离；分离过程；发展趋势
引言
分离过程是将混合物分成组成互不相同的两种或几种产品的操作[1]。在化工生产中，分离操作一方面为化学反应提供符合质量要求的原料，清除对反应或催化剂有害的杂质，减少副反应和提高收率；另一方面对反应产物进行分离提纯，得到合格的产品，并且使未反应的物料循环利用，对生成的三废进行末端治理。对于大型的石油工业和以化学反应为中心的石油化工生产过程，分离装置的费用占总投资的50％～90 oA。因此，分离操作在提高石油化工生产过程的经济效益和产品质量中起着举足轻重的作用。此外，分离操作也广泛应用于医药、材料、冶金、食品、生化、原子能和环境治理等领域。
传统的提取物质中有效成分的方法复杂，而且产品的纯度不高易含有有毒有害物质在其中。萃取分离法是一种新型的分离技术，是将样品中的目标化合物选择性的转移到另一相中或选择性的保留在原来的相中，从而使目标化合物与原来的复杂基体相互分离方法。通过萃取分离这个重要单元操作步骤，可以达到产品提纯率高，纯度好，能耗低等优点。这种方法不仅在化工医药领域得到广泛应用，而且在食品，烟草，香料，稀土行业得到极大认可。随着科技的更新和进步，萃取分离技术也在不断的改进优化，新型的萃取分离技术不断出现并完善，这项技术在未来具有广阔的发展前景。
制药工业中萃取分离
1.2.2 提取
1.2.2 提取
1.2.2 提取
1.2.3 脱色、脱水
1.2.4 结晶
1.3 青霉素的提取设备
2 其他抗生素的萃取分离
2.1 大环内脂类的萃取分离 2.2 四环类抗生素的萃取 2.3 多烯类抗生素的提取 2.4 蒽环类抗生素的提取 2.5 氨基糖苷类抗生素和林可霉素的提取 2.6 头孢素C的提取
2.3 多烯类抗生素的提取
2.3 多烯类抗生素的提取
2.4 蒽环类抗生素的提取
2.4 蒽环类抗生素的提取
2.5 氨基糖苷类抗生素和林可霉素的提取
2.6 头孢素C的提取
2.6 头孢素C的提取
3 从植物提取物中的萃取分离
3 从植物提取物中的萃取分离
3.1 吗啡的提取 3.2 紫苏子脂肪油的萃取 3.3 青蒿素的提取
1 青霉素类的萃取分离
1.1 青霉素的理化性质 1.2 青霉素的工业提取
1.2.1 过滤 1.2.2 提取 1.2.3 脱色、脱水 1.2.4 结晶
1.3 青霉素的提取设备
1.1青霉素的理化性质
1.1青霉素的理化性质
1.2 青霉素的工业提取
1.2.1 过滤
1.2.2 提取
1.2.2 提取 ?
2.1 大环内脂类的萃取分离
大环内酯类是由链霉菌产生的弱碱性抗菌素，因分子中含有一个内酯结构的 14或16元环而得名， 红霉素是本类药物最典型的代表。大环内酯类作用于细菌细胞核糖蛋白体 50s亚单位，阻碍细 菌蛋白质合成，属于生长期抑制剂。 本类药物的抗菌谱主要为革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性球菌，包括葡萄球菌、粪链球菌、脑 膜炎球菌、炭疽杆菌、淋球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、弯曲 杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。大环内酯类药物之间有密切 的交叉耐药性存在，因而非诱导耐药性的大环内酯类药物的开发受到重视。 常用大环内酯类抗生素： 螺旋霉素、红霉素、乙琥红霉素、甲基红霉素、罗地霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、阿齐霉 素、麦迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素。
生物制药工艺学复习思考题答案
⽣物制药⼯艺学复习思考题答案
第⼀章⽣物药物概论
1.⽣物药物有哪⼏类？DNA重组药物与基因药物有什么区别？
( 1 ）重组DNA药物（⼜称基因⼯程药物）
（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物质基础制造的药物
（3）天然⽣物药物
（4）合成或半合成⽣物药物
2.⽣物药物有哪些作⽤特点？
（⼀）药理学(pharmacology)特性：
1、活性强: 体内存在的天然活性物质。
2、治疗针对性强,基于⽣理⽣化机制。
3、毒副作⽤⼀般较少，营养价值⾼。
4、可能具免疫原性或产⽣过敏反应
(⼆)、理化特性：
1. 含量低、杂质多、⼯艺复杂、收率低、技术要求⾼；
2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有⽣物活性。对多种物理、化学、⽣物学因素不稳定。
3. 活性⾼，有效剂量⼩，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。
3.DNA重组药物主要有哪⼏类？举例说明之。
1）细胞因⼦⼲扰素(IFN)类药物
（2）细胞因⼦⽩介素类和肿瘤坏死因⼦
（3）造⾎功能药物
（4）⽣长因⼦类药物
（5）重组蛋⽩和多肽类激素
（6）⼼⾎管病治疗剂与酶制剂
（7）重组疫苗与治疗性抗体
4.术语：药物与药品⽣物药物，
DNA重组药物:⼜称基因⼯程药物，应⽤基因⼯程和蛋⽩质⼯程技术制造的重组活多肽,蛋⽩质及其修饰物
基因药物：这类药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍⽣物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗⽤的重组⽬的DNA⽚段、重组疫苗、反义药物和核酶等。
反义药物：以⼈⼯合成的10~⼏⼗个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和mRNA的翻译，从⽽起到抗肿瘤和抗病毒作⽤。
制药分离工程第四章 超临界流体
《中药分离工程》
第一节 超临界流体
什么是超临界：任何一种物质都存在三种
相态----气相、液相、固相。三相呈平衡态共 存的点叫三相点。液、气两相呈平衡状态的 点叫临界点。在临界点时的温度和压力称为 临界温度和临界压力。 不同的物质其临界点所要求的压力和温度各 不相同。
固液提取
《中药分离工程》
固液提取 第八节 超临界萃取在制药工业中的应用
1.萜类和挥发油的提取 萜类化合物是具有广泛生物活性的一类重 要的天然药物化学成分。植物中挥发油中多 富含单萜和倍半萜化合物。挥发油是一类可 随水蒸气蒸馏的油状液体，居有香气或其它
特异气味，存在于植物的根，茎等部位，具
有广泛的生物活性。
《中药分离工程》
(0.4~0.9) ×103
(0.6~1.6) ×103
《中药分离工程》
固液提取 第一节 超临界流体
超临界流体的四个主要特征：
(1) 超临界流体的密度接近于液体。由于 溶质在溶剂中的溶解度一般与溶剂的密度成 正比，因此超临界流体具有与液体溶剂相当 的萃取能力。 (2) 超临界流体的粘度和扩散系数与气体 的相近，因此超临界流体具有气体的低粘度 和高渗透能力，故在萃取过程中的传质能力 远大于液体溶剂的传质能力。
性，可适量加入另一种合适的极性或非极性
溶剂，这种溶剂称为夹带剂。加入夹带剂的 目的，一是为了提高被分离组分在超临界流 体中的溶解度，二是为了提高超临界流体对 被分离组分的选择性。
生物制药工艺学习题选择填空
第一章生物药物概述
一、填空：
1、我国药物的三大药源指的是化学药物、生物药物、中药
2、现代生物药物已形成四大类型，包括基因重组多肽和蛋白质、基因药物、天然生化药物、合成与部分合成的生物药物
二、选择题：
1、以下能用重组DNA技术生产的药物为（B）
A、维生素
B、生长素
C、肝素
D、链霉素
2、下面哪一种药物属于多糖类生物药物（C）
A、洛伐他汀
B、干扰素
C、肝素
D、细胞色素C
3、能用于防治血栓的酶类药物有（D）
A、SOD
B、胰岛素
C、L-天冬酰胺酶
D、尿激酶
4、环孢菌素是微生物产生的（A）
A、免疫抑制剂
B、酶类药物
C、酶抑制剂
D、大环内酯类抗生素
5、下列属于多肽激素类生物药物的是（D）
A、ATP
B、四氢叶酸
C、透明质酸
D、降钙素
6、蛋白质工程技术改造的速效胰岛素机理是（D）
A. 将猪胰岛素B30位改造为丙氨酸，使之和人胰岛素序列一致
B. 将A21位替换成甘氨酸，B链末端增加两个精氨酸，使之在pH4溶液中可溶
C. 将B29位赖氨酸用长链脂肪酸修饰，改变其皮下扩散和吸收速度
D. 将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换，使之不易形成六聚体
第二章生物制药工艺技术基础
一、填空题
1、从生物材料中提取天然大分子药物时，常采用的措施有采用缓冲系统、添加保护剂、抑制水解酶作用等。
2、生化活性物质浓缩可采用的方法有盐析浓缩、有机溶剂沉淀浓缩、超滤浓缩、真空减压浓缩或薄膜浓缩、用葡聚糖凝胶浓缩、用聚乙二醇浓缩
3、生化活性物质常用的干燥方法有减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥
4、冷冻干燥是在低温、低压条件下，利用水的升华性能而进行的一种干燥方法。
生物制药工艺学习题 第四章 萃取分离法
第四章萃取分离法
一、填空题
1、常用的萃取方法有：_________、________、________。
2、影响溶剂萃取的因素：________、________、________、________、______________。
3、常用的破乳方法有: ___________、__________、__________、__________、__________。
（任回答5种）
4、常用的破乳剂有：___________、___________。
二、名词解释：
1、液-液萃取：
2、萃取：
3、反萃取（stripping）：
4、分配定律：
5、萃取因素：
6、萃取率（percentage extraction）：
7、分离因素：
三、问答
1、简述溶剂萃取法的优点。
2、简述选择萃取溶剂应遵守的原则。
第四章萃取分离法（答案）
一、填空题
1、常用的萃取方法有：单级萃取、多级错流萃取、多级逆流萃取。
2、影响溶剂萃取的因素：乳化和破乳化、PH的影响、温度和萃取时间的影响、盐析作用的影响、溶剂种类、用量及萃取方式的影响。
3、破乳方法有：加入表面活性剂、离心、加电解质、加热、吸附法破乳、高压电破乳、稀释法、超滤、反应萃取。
4、常用的破乳剂有：阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂。
二、名词解释
1、液-液萃取：是指用一种溶剂将物质从另一种溶剂（如发酵液）中提取出来的方法，根据所用溶剂的性质不同或萃取机制不同，可将液-液萃取分为多种类型。
2、萃取：在溶剂萃取中，被提取的溶液称为料液，其中与提取的物质称溶质，而用以进行
萃取的溶剂称为萃取剂。料液与萃取剂接触后，料液中的溶质向萃取剂转移的过程称为萃取，达到萃取平衡后，大部分溶质转移到萃取剂中，这种含有溶质的萃取剂溶液称为萃取液，而被萃取出溶质以后的料液称为萃余液。
中国药科大学《生物制药工艺学》ppt上复习题整理 1
复习整理——根据课件后的小结和复习思考题整理
第一章生物药物概述
生物药物 Biopharmaceutics：是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的
原理与方法加工制成的药物。
生物药物的特性
一、药理学(pharmacology)特性：
1、活性强: 体内存在的天然活性物质。
2、治疗针对性强,基于生理生化机制。
3、毒
副作用一般较少，营养价值高。4、可能具免疫原性或产生过敏反应。
二、理化特性：
1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；
2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。
3. 活性高，有效剂
量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。
微生物药物：微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的次级代谢产物，初级代谢产物和微生物结构物质，还包括借助微生物转化（microbial transformation）产生的用化学方法难以全合成的药物或中间体。
生化药物：指从生物体（动物、植物、微生物）中获得的天然存在的生化活性物质，
其有效成分和化学本质多数比较清楚。
生物制品：一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)，在我国又统称为生物制品。
蛋白质工程(protein engineering)：利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基
因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。
《生物制药工艺学》复习思考题.docx
《生物制药工艺学》复习思考题
第一章生物药物概论
1、生物药物有哪几类？DNA重组药物与基因药物有什么区别？
2、生物药物有哪些作用特点？
DNA重组药物主要有哪几类？举例说明之。DNA重组药物是基因药物中的一个类别也就是说DNA重组药物是属于基因药物的
其次，这两种药物多是由经过遗传物质改变的微生物合成的，二者的根本区别在于DNA 重组药物里的遗传物质改变（包括DNA的插入等过程）的原料仍然来自于生物界，也就是自然界原有遗传物质的重组。但基因药物遗传物质多为人工合成。
所以，安全性上讲，重组药物比基因药物要安全的多。
3、术语：药物与药品，生物药物，DNA重组药物，基因药物，反义药物，核酸疫苗, RNAi
第二章生物制药工艺技术基础
1、生物活性物质的浓缩与干燥有哪些主要方法？
2、简述生物活性物质分离纯化的特点和分离纯化的主要原理。
3、怎样保存微生物菌种？何谓菌种退化？如何检查菌种退化？
4、诱变育种的总体流程是怎样的？选择出发菌需注意哪些事项？
5、生物制药工艺中试放大的目的是什么？
6、酶固定化的方法有哪些类别？
7、术语：冷冻干燥，喷雾干燥，薄膜浓缩，自然选育，诱变育种，蛋白质工程，转基因动物，蛋白质组学，酶工程，immobilized enzyme,抗体酶，模拟酶，组合生物合成, 药物基因组学，DNAShuffling,定向进化，甘油冷冻保藏法，液氮保藏法，斜面保藏法, 沙土管保藏法
第三章生物材料的预处理
1、去除发酵液中杂蛋白有哪几种方法？
2、去除发酵液中钙、镁、铁离子的方法有哪些？
3、影响絮凝效果的主要因素有哪些？
生物工业下游技术第四章溶剂萃取法解析
乙醇
• 普通酒精是含95.6％乙醇和4.4％水的恒沸混合物， 沸点为78.15℃，其中的少量水分无法用蒸馏法除 去。实验室中常在普通酒精中加入生石灰回流， 再进行蒸馏，可得99.5％的乙醇。再加入金属镁 和少量碘（催化剂）回流后蒸馏，可得无水乙醇 （又叫绝对乙醇）。
例如，蒸汽锅炉里的蒸汽压强，约有几十个大气 压，锅炉里的水的沸点可在200℃以上。又如，在 高山上煮饭，水易沸腾，但饭不易熟。这是由于 大气压随地势的升高而降低，水的沸点也随高度 的升高而逐浙下降。
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工业中常用的萃取溶剂
2019/8/26
23
乙酸乙酯
• 乙酸乙酯(ethyl acetate)又称醋酸乙酯。分子式 C4H8O2，相对分子质量为88.11。
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4
第一节 溶剂萃取
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6
虾青素（astaxanthin），其化学名称为3,3′-二 羟基-4,4′-二酮基-β,β′-胡萝素 。分子式（通式）
是：C40H52O4。
O
H3C CH3
萃取
萃余率：
§2.固液萃取工程基础
固液萃取（solid-liquid extraction）是用液体
溶剂（萃取剂）提取固体原料中的目标成分，又叫液固萃
取（ liquid - solid extraction ）、浸取
（leaching）等。萃取剂可分为水、亲水性有机溶剂和 亲脂性有机溶剂。 固液萃取实质是溶质由固相传递至液相的传质过程， 是一种扩散分离。 固液萃取在制药工程上主要应用于： （A）中药材有效成分提取；
(4) 中药产业各环节国际认可的标准规范化管理；
(5) 应用生物科学与技术(例如：细胞工程、基因工程、酶工
程、发酵工程)等解决中药资源短缺等问题。
§1. 概 述
利用先进的现代科学技术手段与方法，对目前中药生产 中相对落后的生产工艺和过程实施高新技术产业化改造，生产 出“安全、高效、稳定、可控”的，具有强大国际竞争力的现 代中药产品，实现中药现代化及国际化，是我们制药工程专业 学生与制药工程学科的科技工作者面临的重要任务。 中药和天然药物的萃取分离是中药现代化的工程技术关键 之一。 目前，天然药物及中药材有效成分的工业分离方法仍主要
指几种药材混合后进行的初步提取，不进行纯化精制。
（5）动物性药材和植物性药材的浸出过程
动物性药材与植物性药材的浸取过程有所不同。
动物性药材的有效成分绝大部分是蛋白质或多肽类，分 子量较大，难以透过细胞膜。 植物性药材的有效成分分子量一般都比无效成分的分子 量小得多，浸取时要求有效成份透过细胞膜渗出，无效
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第三节 萃取过程和溶剂回收
一、混合 1、搅拌罐 2、管式混合器
滞流、湍流
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3、喷嘴式混和器
4、气流搅拌混和罐
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二、液-液两相分离
离心机： 1.碟片式离心机 2.管式离心机
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1）乳状液的形成和稳定条件
乳浊液是一种液体分散在另一种互不相溶的 液体中所构成的分散体系。
有机溶剂（油）+
水
乳化剂、混合搅拌
乳浊液
亲水基
分散相（内相） 分散介质（外相） 不连续相 连续相 W/O型乳浊液 O/W乳浊液 检测：稀释法、染料法、电导法
亲油基 (a)
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乳化剂使乳状液稳定与以下因素有关： （1）界面膜形成 （2）界面电荷的影响 （3）介质黏度
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2）影响乳状液类型的因素
1、相体积的影响 水体积: V>74%(O/W) V<26%(W/O) 2、乳化剂分子空间构型的影响
截面积小的一头 指向分散相，截 面积大的一头指 向分散介质，
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可以适度改变pH， 将抗生素自水相转 入有机相，或从有 机相再转入水相， 这样反复萃取，进 行浓缩和提纯。
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三、萃取方法和理论收率的计算
工业萃取操作步骤：
混合 分离 溶剂回收
萃取过程
单级萃取
多级萃取
错流萃取
逆流萃取
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红霉素在pH 9.8时的分配系数（醋酸丁酯/水） 为44.5，若用1/2体积的醋酸丁酯进行单级萃 1/ 2 取，则：理论收率
E 44.5 1 22.25
22.25 1 1 100 % 95.7% 22.25 1
若用1/2体积的醋酸丁酯进行二级错流萃取，则 1/ 4 理论收率 E1 E 2 44.5 11.125
1
11.125 1 1 100 % 99.32% 1 11.125 111.125 1
2
3、多级逆流萃取
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n级萃取后，萃余率为：
E 1 n 1 100 % E 1
V l V 2：萃取相和萃余相的体积； M 1 M 2：溶质在萃取相和萃余相中的平衡浓度。
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4、萃取率（percentage extraction）
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5、分离因素(separation factor)
分离因素 ：在同一萃取体系内两种溶质在
反萃取——萃取液与反萃取剂相接触，使某种被
萃入有机相的溶质转入水相的过程，可看作是萃
取的逆过程。
再生有机相 行萃液
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2.分配定律
能斯特分配定律：在一定温度、压力下，某一溶质 在互不相溶的两种溶剂间分配时，达到平衡后， 在两相中的活度（或浓度）之比为一常数。即：
萃取器
热交换器
废水
废水 溶剂
液-液萃取过程图
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一、基本概念
料液 ｝ 稀释剂Ｂ
溶质Ａ
萃取液Ｓ＋Ａ(B)
溶剂Ｓ
萃余液Ｂ＋Ａ(s)
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1.萃取与反萃取 萃取——料液与萃取剂接触后，料液中的溶质向
萃取剂转移的过程。 料液 溶质 萃取剂 萃取液 萃余液
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萃余率： 萃余液中溶质总量 1 100 % 100 % 原始料液中溶质总量 E 1 理论收率：
1 E 1 1 100 % 100 % E 1 E 1
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例：洁霉素在20℃和pH10.0时表观分配系数 （丁醇/水） K=18。用等量的正丁醇萃取料液 中的洁霉素，计算可得理论收率
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4）常用的去乳化剂
表面活性高、氢链短或具分支结构 1、阳离子表面活性剂 （1）十二烷基三甲基溴化铵（1231） ［CH3(CH2)10CH2(CH3)3N+］Br （2）溴代十五烷吡啶（PPB） 破坏W/O
N+C15H31 Br—
带正电，中和蛋白负电荷，破坏W/O
第四章 萃取分离法
http://video.sina.com.cn/v/b/70539484 -2601058842.html
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第一节 溶剂萃取法
溶剂萃取法(solvent extraction)
广义的萃取包括：
液-固萃取
液-液萃取
液-液萃取：指用一种溶剂 将物质从另一种溶剂（如发 酵液）中提取出来的方法。
4.375 4.375 100 % 95.92% 1 21 4.375 1
21
第二节 影响溶剂萃取的因素
一、乳化和破乳化 二、pH的影响 三、温度和萃取时间的影响 四、盐析作用的影响 五、溶剂种类、用量及萃取方式
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一、乳化和破乳化
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低毒性：乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、 乙酸丁酯 中等毒性：甲苯、甲醇、环己烷
强毒性：苯、三氯甲烷、二氧六环、四 氯化碳等 工业常用溶剂：乙酸乙酯、乙酸丁酯、 乙酸戊醋和丁醇等。
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正丁醇萃取洁霉素（溶剂用量与萃取方式）：
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3、界面张力的影响
高界面张力这侧（凹面）的液体易形成 内相。
4、容器壁性质的影响
亲水性强的容器易得O／W型乳状液，亲 油性强的容器易形成W／O型乳状液
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3）乳状液的破坏
1、加入表面活性剂 （改变界面表面张力） 2、离心（碰撞聚集） 3、加电解质（NaCl、(NH4)2SO4） 4、加热 5、吸附法破乳（CaCO3、 Na2CO3吸附水) 6、高压电破乳（高压静电场） 7、稀释法 8、其他（超滤、反应萃取）
2 1
n2，理论收率
8.75 8.75 100 % 98.84% 1 2 1 8.75 1
若改为二级错流萃取，第一级用1/8体积的
醋酸丁酯，第二级用1/8体积的醋酸丁酯，
1/ 8 ： 总溶剂量也为1/4体积，则 4.375 E1 E 2 35 1
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1、单组分溶剂 简单蒸馏（除去不挥发性杂质） 2、低浓度溶剂 精馏
3、与水部分互溶并形成恒沸混和物的溶剂 先简单蒸馏，再精馏 4、完全互溶的混和溶剂并不形成恒沸混和物 精馏或简单蒸馏后GC测定比例再次使用
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溶解度，使其易转入有机相；
②盐析剂降低有机溶剂在水中的溶解度； ③盐析剂增大萃余相密度，有助于分相。 用量过多，杂质也多
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五、溶剂种类、用量及萃取方式
①分配系数愈大愈好， 未知则依据“相似相 溶”原则 ②分离因素大于1 ③料液与萃取溶剂的互溶度愈小愈好 ④毒性低 ⑤化学稳定性，腐蚀性，沸点，挥发性，价格， 来源，回收。
同样条件下分配系数的比值。
CA1 / CB1 KA β CA2 / CB 2 KB
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二、溶剂萃取法的基本原理
溶剂萃取的目的：设法使一种溶于液相的物 质转移至另一液相。
影响弱电解质分配系数的因素： 热力学常数 表观分配系数
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理论收率为
E 1 E E 1 1 n 1 100 % n 1 100 % E 1 E 1
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n 1
青霉素在0℃和pH2.5时的分配系数（醋酸丁
酯/水）为35，若用1/4体积的醋酸丁酯进行
二级逆流萃取，
则：
1/ 4 E 35 8.75 1
K 称为分配系数
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应用分配定律时，须符合下列条件： ① 稀溶液； ② 溶质对溶剂的互溶度没有影响； ③ 溶质在两相中是同一分子形式。
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分配比(distribution ratio)：以各种化学形
式进行分配的不同溶质总浓度的比值。
三、离心萃取机
α -Laval ABE-216离心萃取机
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
倾析式离心机：可同时分离重液、轻液、固相
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四、溶液回收
恒沸混合物：当某两种或三种液体以一定 比例混合，可组成具有固定沸点的混合物， 将这种混合物加热至沸腾时，在气液平衡 体系中，气相组成和液相组成一样，故不 能使用分馏法将其分离出来，只能得到按 一定比例组成的混合物。
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第四节 双水相萃取
有机溶剂萃取的不足：
1）蛋白质一般亲水性强，不溶于有机溶剂 ； 2）蛋白质在有机溶剂相中易变性失活。 溶液的分相不一定完全依赖于有机溶剂，在一 定条件下，水相也可以形成两相(即双水相系统)甚 至多相。
萃余率：
1 n 100 % E1 1E 2 1En 1
n
E 1
1
n
100 %
理论收率：
E 1 1 100 % 1 1 n 1 100 % n n E 1 E 1
n
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18 1 100 % 94.7% 18 1
若改用1/3体积正丁醇萃取， 理论收率：
1/ 3 E 18 6 1
6 1 100 % 85.7% 6 1
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2、多级错流萃取
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1、单级萃取
萃取剂 S
萃 取 器 分 离 萃取相L 器 回 收 器
F 料液
产物 萃余相R
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萃取因素E为
萃取相中溶质总量 C1VS VS 1 E K K 萃余相中溶质总量 C 2VF VF m
VF——料液体积；Vs——萃取剂的体积；
C1——溶质在萃取液的浓度；C2——溶质 在萃余相的浓度；K——表观分配系数； m——浓缩倍数
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2、阴离子表面活性剂
如亚油酸钠、石油磺酸钠、
十二烷基磺酸钠（亲水，破坏W/O)
3、其他破乳剂
溴代四烷基吡啶、硫酸铝 （p141）
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二、pH的影响
1、影响弱酸或弱碱性药物的分配系数（收率） 2、影响药物的稳定性(P141)
游离状态（转入有机相）成盐状态（转入水相） 醋酸丁酯提取苄基青霉素 pH<4.4 青霉素萃取到醋酸丁酯相
pH>4.4 青霉素从醋酸丁酯相转移到水相（反萃取）
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三、温度和萃取时间的影响
高温下物质不稳定 高温时溶剂间互溶度增大，萃取效果下降
四、盐析作用的影响
①由于盐析剂与水分子结合，降低了药物在水中的
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溶剂萃取法优点： ① 可连续化，速度快，周期短；
② 对热敏物质破坏少；
③ 多级萃取时，溶质浓缩倍数大、纯化度高。
缺点：
有机溶剂使用量大，对设备和安全要求高，
需要各项防火防爆等措施。
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溶剂萃取的操作流程
溶质 冷凝器 水+ 溶质 溶剂+ 溶质 分离器 溶剂/溶质塔 汽提塔 蒸汽 溶剂
CL CL1 CL2 CL3 CLn D K表 CR CR1 CR2 CR3 CRn
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3、萃取因素
萃取因素（萃取比）：被萃取溶质进入萃取 相的总量与该溶质在萃余相中总量之比。
通常以E表示。
萃取相中溶质总量 M 1V 1 V1 E K表 萃余相中溶质总量 M 2V 2 V2