时辰药理学选择最佳服药时间

依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。

现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。

同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。

而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。

1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。

2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12 点分泌最低。

每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。

2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。

2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。

以赛庚啶为例，如19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7 点给药则可持续15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2 次药。

马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。

但需要注意抗组胺药的嗜睡副作用，驾驶员、高空作业人员还是在睡前服用为宜。

2.4抗贫血药铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19 点服用比7 点服用吸收率可增加1.2 倍，有效浓度维持时间延长3 倍。

而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此晚饭后30 min 给药最佳。

2.5抗消化性溃疡药人体胃酸分泌也呈一定的规律，从中午开始缓慢上升，至20点急剧升高，22 点达到高峰。

这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋，胃酸的分泌昼少夜多，夜间对形成胃溃疡的影响远大于白天。

故H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳给药时间是睡前; 中和胃酸药如氢氧化铝、碳酸氢钠等在胃酸分泌的高峰期即饭后1～2 h 给予，可有效中和胃酸，延缓胃排空，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。

2.6抗精神疾病药二甲氯氮卓7 点给药，血药浓度1 h 达到峰值，半衰期3 h 。

若19 点用药，血药浓度4 h达峰值，半衰期30 min。

故最佳服药时间在7 点。

碳酸锂采用12 点口服全日剂量的1 / 3，20 点再服下余下的2 / 3，既可提高疗效又可降低毒性。

抑郁症表现为暮轻晨重，故帕罗西汀、氟罗西汀等应在早晨服药疗效最好。

2.7抗高血压药健康人及多数高血压患者的24小时血压均呈现“昼高夜低”的规律性变化，具有“双峰一谷”的昼夜节律，即在早晨（6-10点）和下午（4-8 点）各出现1 次高峰，而夜间睡眠时血压下降10%-20%，凌晨2-3点血压水平达到低谷，称为杓型高血压。

为有效控制杓型高血压，应掌握服药时间。

每日只需服1次的长效降压药最好在早上7点左右服药；每日需服2次的中效降压药，宜在早上7点与下午4点各服一次。

一般杓型高血压者应用降压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压( 舒张压) 于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。

但近年来随着动态血压监测的发展和广泛应用，发现少部分高血压患者夜间血压下降幅度与白天相比不足10%或大于20%，甚至还有的病人夜间血压无任何下降或者超过白天的血压，这些现象称为非杓型高血压。

对非杓型高血压者，为减少其靶器官损害及心脑血管事件的危险性，却应于晚间睡前服药。

2.8他汀类调脂药辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A( HMG- CoA) 还原酶而阻碍肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用。

由于胆固醇主要在夜间合成，合成高峰在凌晨2～3 时，因此，用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。

2.9抗心绞痛药心绞痛发作的昼夜节律在6～12 点，此时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效。

2.10强心苷类药心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性在4 点最高，其疗效比其他时间高出约40 倍。

此时用药可减少剂量，但同样能起到应有的作用。

地高辛在8～10 点服用，血药浓度低，但生物利用度和效应最大，但在下午14～16 点给药，则血药浓度高而生物利用度低。

2.11抗菌药物浓度与时间的关系①浓度依赖型抗菌药:抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不密切。

因此，采用减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，浓度依赖性药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素B、甲硝唑等。

通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药,如氨基糖苷类一般只需每日给药1次,因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度) ,从而获得使Cmax与MIC（最小抑菌浓度）的比值达到最大的机会,产生最佳的杀菌作用和临床疗效。

②时间依赖性且半衰期较短的抗菌药：抗菌活性与细菌接触药物的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。

所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度（MIC），并争取延长高于MIC的时间，宜采用持续静注的给药或多次给药的方案，在提高临床疗效的同时,也可预防细菌耐药性的产生。

包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。

③时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药后效应，PAE），此类药有较长的抗生素后效应或半衰期，所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度，可适当延长给药间隔。

包括链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。

2.12平喘药哮喘发作也有昼夜节律，一般常发生于零点前后，此时血液中肾上腺素水平和环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷比值偏低，乙酰胆碱和组胺水平增高，因此气道阻力增大，可诱发哮喘。

而在同一时间，内源性皮质激素分泌亦处于低谷。

故沙丁胺醇等β2受体激动剂以临睡前服用效果为佳，临睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘发作。

另外，氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低.2.13降糖药糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，在4点时对胰岛素最敏感，此时给予低剂量胰岛素可获得满意效果，但实际上几乎没有人凌晨用药。

由于患者致糖因子的昼夜节律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明现象),机体对胰岛素的敏感性增强程度更大，因此，清晨用药剂量应增加而不是减少。

糖尿病患者进餐后血糖达峰值，为控制餐后高血糖，需在餐前30 min 服用的降糖药有格列齐特、格列吡嗪等。

每天服用1 次的降糖药如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前30 min 服用。

非磺酰脲类促胰岛素分泌药如瑞格列奈，口服后30～60 min 达血药峰值，使进餐开始15 min 内胰岛素分泌明显增加，应在主餐前（餐前）服用。

α－糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需与第一口主食一起咀嚼服用。

2.14利尿药氢氯噻嗪宜在7点服用，不良反应最少; 呋噻米于10 点服用，作用最强。

2.15抗肿瘤药肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律，一般肿瘤细胞在上午生长最旺盛，而正常细胞在下午生长最快。

因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率最低，而肿瘤细胞杀伤率最高。

长春新碱是儿童中常见的肾母细胞瘤的一线化疗药物，6 点用药时半衰期及血药浓度均显著高于其他时段，而凌晨用药最低; 急性淋巴细胞白血病化疗使用的阿糖胞苷，其毒性有明显的昼夜节律性，8 点和11 点机体敏感性最低，毒性最小，此时可使用最大剂量，而20～23 点机体敏感性最大，毒性也最大，宜用最小剂量; 阿霉素6 点给予毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间给药效果好; 卡铂在8～16 点给药安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴肿瘤的治疗中，甲氨蝶呤夜间使用效果最好，不良反应也最少，这是利用了正常骨髓细胞在白天活动夜间休息而淋巴肿瘤细胞则夜间增殖白天休息的生理规律。

鉴于肿瘤细胞的增殖还具有周期性，其中又有M 期、G1 期、S 期及G2 期之分，各期对肿瘤药的敏感性存在明显的差异，可将两种抗肿瘤药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的肿瘤细胞，当处于延期的细胞群大量进入增殖周期，第2 种药能更多地杀死它。

如先用长春新碱，6～24 h 后再用环磷酰胺，疗效明显增强。

因拮抗作用，甲氨蝶呤与氟尿嘧啶不宜同时应用，应先用甲氨蝶呤，1～6 h 后给予氟尿嘧啶，药效显著增强.2.16其他美国药学专家在用噻吗洛尔治疗青光眼的观察中，发现下午14 点时眼部的吸收量最高，约有5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进入全身血液循环故在控制眼压时，宜采取每日14 点滴眼 1 次的治疗.至于钙剂，由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低，为保证口服钙剂能够很好地被吸收和利用，以清晨和临睡前各服1 次最佳，若采用每日1 次疗法，则晚上临睡前服用最好.3总之，时辰药理的效果是依据生命活动的节律选择最佳用药方案及给药时间。

根据时辰药理学，针对患者病情选择好最佳的给药时间，减少用药的盲目性、增加药物的敏感性，使药物发挥最大的效能，相应发生最小的药品不良反应，使临床用药更加科学、有效、安全、经济、合理。