时辰药理学选择最佳服药时间

依据时辰药理学选择最佳服药时间

时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。

1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义

根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。

2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物

2.1糖皮质激素类药物

在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12 点分泌最低。每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。

2.2口服营养药

人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。

2.3抗组胺药

早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。以赛庚啶为例，如19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7 点给药则可持续15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2 次药。马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。但需要注意抗组胺药的嗜睡副作用，驾驶员、高空作业人员还是在睡前服用为宜。

2.4抗贫血药

铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19 点服用比7 点服用吸收率可增加1.2 倍，有效浓度维持时间延长3 倍。而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此晚饭后30 min 给药最佳。

2.5抗消化性溃疡药

人体胃酸分泌也呈一定的规律，从中午开始缓慢上升，至20点急剧升高，22 点达到高峰。这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋，胃酸的分泌昼少夜多，夜间对形成胃溃疡的影响远大于白天。故H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳给药时间是睡前; 中和胃酸药如氢氧化铝、碳酸氢钠等在胃酸分泌的高峰期即饭后1～2 h 给予，可有效中和胃酸，延缓胃排空，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。

2.6抗精神疾病药

二甲氯氮卓7 点给药，血药浓度1 h 达到峰值，半衰期3 h 。若19 点用药，血药浓度4 h

达峰值，半衰期30 min。故最佳服药时间在7 点。碳酸锂采用12 点口服全日剂量的1 / 3，20 点再服下余下的2 / 3，既可提高疗效又可降低毒性。抑郁症表现为暮轻晨重，故帕罗西汀、氟罗西汀等应在早晨服药疗效最好。

2.7抗高血压药

健康人及多数高血压患者的24小时血压均呈现“昼高夜低”的规律性变化，具有“双峰一谷”的昼夜节律，即在早晨（6-10点）和下午（4-8 点）各出现1 次高峰，而夜间睡眠时血压下降10%-20%，凌晨2-3点血压水平达到低谷，称为杓型高血压。为有效控制杓型高血压，应掌握服药时间。每日只需服1次的长效降压药最好在早上7点左右服药；每日需服2次的中效降压药，宜在早上7点与下午4点各服一次。一般杓型高血压者应用降压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压( 舒张压) 于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。但近年来随着动态血压监测的发展和广泛应用，发现少部分高血压患者夜间血压下降幅度与白天相比不足10%或大于20%，甚至还有的病人夜间血压无任何下降或者超过白天的血压，这些现象称为非杓型高血压。对非杓型高血压者，为减少其靶器官损害及心脑血管事件的危险性，却应于晚间睡前服药。

2.8他汀类调脂药

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A( HMG- CoA) 还原酶而阻碍肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用。由于胆固醇主要在夜间合成，合成高峰在凌晨2～3 时，因此，用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。

2.9抗心绞痛药

心绞痛发作的昼夜节律在6～12 点，此时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效。2.10强心苷类药

心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性在4 点最高，其疗效比其他时间高出约40 倍。此时用药可减少剂量，但同样能起到应有的作用。地高辛在8～10 点服用，血药浓度低，但生物利用度和效应最大，但在下午14～16 点给药，则血药浓度高而生物利用度低。

2.11抗菌药物浓度与时间的关系

①浓度依赖型抗菌药:抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不密切。因此，采用减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，浓度依赖性药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素B、甲硝唑等。通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药,如氨基糖苷类一般只需每日给药1次,因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度) ,从而获得使Cmax与MIC（最小抑菌浓度）的比值达到最大的机会,产生最佳的杀菌作用和临床疗效。②时间依赖性且半衰期较短的抗菌药：抗菌活性与细菌接触药物的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度（MIC），并争取延长高于MIC的时间，宜采用持续静注的给药或多次给药的方案，在提高临床疗效的同时,也可预防细菌耐药性的产生。包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。③时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药后效应，PAE），此类药有较长的抗生素后效应或半衰期，所以此类药使用时只要使血药浓度大于最小抑菌浓度，可适当延长给药间隔。包括链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。

2.12平喘药

哮喘发作也有昼夜节律，一般常发生于零点前后，此时血液中肾上腺素水平和环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷比值偏低，乙酰胆碱和组胺水平增高，因此气道阻力增大，可诱发哮喘。而在同