1.药理学总论2

药效学——药物与受体
药效学——药物与受体
七、受体的调节(the regulation of receptor)

受体脱敏（receptor desensitization）或称 向下调节（down-regulation）：是指长期 使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏 感性和反应性下降的现象。受体数目减少，与 耐药性产生有关。
用时，可部分拮抗完全激动剂的效应 小剂量激动 效果1+1>2
大剂量拮抗
效果1+1<2

拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力但无内 在活性（α= 0）的药物。本身不产生药理效应， 且因占据受体而使激动剂不能产生效应。如纳 络酮 竞争性拮抗药(competitive antagonist) 可逆性与激动药竞争相同的受体，其特点 是量效曲线右移和最大效应不变。
LR ＝
RT KD ＋ L
L （3）
受体相对结合量（[LR] / RT）决定效应的 相对强弱（E/Emax）
E Emax
LR = RT
=
L KD+L
（4）
受体反应动力学langmuir公式
E LR = Emax RT L=0
L > >KD 效应为 0
L = KD+L
LR / RT = 100%,达最大效应 LR=50%RT E＝50％Emax
E(%)
＋竞争性拮抗药
激动药
＋非竞争性拮抗药
药物的对数浓度
㏒C
药效学——药物与受体
药效学——药物与受体
激动药
完全激动药 亲和力 内在活性 部分激动药
拮抗药
非竞争性 竞争性
++ ++
++ +
++ --
+ --
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六、第二信使与细胞内信号转导： G蛋白 第二信使 1、环磷腺苷（cAMP） 2、环磷鸟苷（cGMP） 3、肌醇磷脂（IP3和DAG） 4、钙离子
1、受体占领学说（occupation theory)
1926年Clark提出“受体占领学说”：药物必须 占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结
合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。
1954年Ariëns 提出药物“内在活性”（
intrinsic activity)的概念 ，补充并修正了受体占领学
生理、药理学反应
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2、配体（ligand)：体内能与受体特异性 结合的物质。也称第一信使。
神经递质
• •
内源性配体 外源性配体
激素 自体活性物质
配体与受体结合的部位叫结合位点或受点 （binding site）。
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3、受体的特性：
灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple－variation）
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兴奋性G蛋白 （Gs）
G蛋白
抑制性G蛋白 （Gi）
Gs Gi 激活AC 抑制AC cAMP cAMP 使效应增强 效应减弱
3. 具酪氨酸激酶活性的受体
（Receptors with tyrosine kinase activity）
细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长 因子、血小板生长因子、淋巴因子
4-5个亚单位 （肽链）组成， 反复4次穿过 细胞膜
受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化
2. G-蛋白偶联受体
(G protein-coupled receptor)
最多，其作用需G-蛋白参与
G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)：
细胞膜内侧，由、、 三种亚单位组成
肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区
Effect
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三、受体研究及受体学说

1878年Langley提出在神经末梢或腺细胞内存 在接受物质（receptive substance)。

1908年Ehrlich首先提出受体概念（receptor), 并于1913年提出了“锁与钥匙”假说

随后产生了以下几种受体学说：
药效学——药物与受体
药效学——药物与受体

受体增敏（receptor hypersensitization） 长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增 加或对药物的敏感性升高。突然停药出现 反跳现象。
或称向上调节（up-regulation）：指受体
第二章
药效学
名词解释： 药物作用的选择性 量效关系 构效关系 量反应 质反应 治疗指数 亲和力指数pD2 激动药 完全激动药 部分激动药 拮抗药 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 拮抗参数pA2 受体调节 向上调节 向上调节
Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist + antagonist
非竞争性拮抗药
(Noncompetitive antagonist）
与受体产生不可逆结合 在非竞争性拮抗药作用下，激动药的亲和 力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到 无拮抗药时的Emax。
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一、受体的概念和特性 1、受体（receptor)：是一类介导细胞信号
转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些
微量化学物质，首先与之结合，并通过中介 的信息放大系统，触发后续的生理反应或药 理效应。
内源性配体
药物
Receptor
信息放大系统
功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导 触发药理效应
激活受体的能力 效能（最大效）
E = Emax
LR RT
=

L KD+L
0 ≤ ≤ 100%
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至此，占领学说理论就完整了。 当两药亲和力相等时，其效应强度取决于 内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决 于亲和力大小。
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五、作用于受体的药物分类：
激动药(agonist)：与受体亲和力强又有内在 活性的药物。
•
完全激动药(full agonist): α= 1，与受体结合 可产生最大效应Emax。
•
部分激动药(partial agonist): α<1，内在活性
较弱的药物。有激动剂和拮抗剂双重特性
药效学——药物与受体
单独存在时为激动药，与完全激动剂合
配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速
产生细胞生长分化
效应
Insulin/nutrient stimulation PI3K Akt/PKB TSC1 TSC2
energy/nutrient deprivation LKβ1 AMPK
E(%)
激动药
激动药 ＋递增剂量 的竞争性拮抗药
剂量比
对数浓度（激动药 ）
㏒C
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拮抗参数pA2：当激动药与拮抗药合用时， 若2倍浓度激动药（A2）所产生的效应恰好 等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应， 则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数。 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所 需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。
Hamartin
Tuberin
Rheb-GTP
GAP
mTOR
S6K 4EBP1 P27 cdk2
ribosomal S6 elF4E
4. 细胞内受体
（Intracellular Receptor）
配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素 Vit.D
Intracellular Mechanism: Steroid
说：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决 于药物－受体间的亲和力和药物的内在活性。
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2、速率学说
1961年，Paton根据实验结果提出了药 物作用的速率学说(rate theory)
3、二态学说 (two state theory)
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四、受体与药物的相互作用
LR / R T = 50% KD = L
KD － 引起50%最大效应时（50%受体被占领） 游Fra Baidu bibliotek药物的摩尔浓度。
KD反映亲和力大小 ，二者成反比
log1/KD = -log KD = pD2 与亲和力成正比
pD2
-----
亲和力指数
亲和力 (Affinity) 与受体结合的能力
效价强度
内在活性 (Intrinsic activity, )
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二、受体类型：
① 含离子通道的受体（N2）
② ③
G-蛋白偶联受体（α 、β 和M） 具有酪氨酸激酶活性的受体 （生长激素受体） ④ 甾体类激素受体
细胞膜受体
细胞内受体
1. 配体门控离子通道受体（离子通道型
受体，Ligand-Gated Channels）
配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸 、谷氨酸、天门冬氨酸）
Clark的占领学说
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受体结合量与效应的关系： Mass action law k1 L + R LR E 效应 (1)
k2
药物 受体 药物受体 复合物
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反应平衡时：
KD（解离常数）＝
k2 k1
L
R LR
= (2)
受体总数 RT ＝
R
＋ LR
代入（2）
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