沈阳药科大学药剂学课件 经皮吸收制剂
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药剂学第十八章经皮吸收制剂介绍
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要 因素：
1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波
波长选择在90kHz~250kHz范围。
2、超声波的输出功率；
3、药物的理化性质。
（三）无针头注射系统
无针头注射系统分为无针头溶液注射系
统和无针粉末注射系统两种。
1、无针头溶液注射器
2、无针粉末注射器（PowderJact）
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述
经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药， 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治 疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度；
3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度
TDDS首选药物：
频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。
①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要
1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮
肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂发布人：圣才学习网发布日期：2010-06-12 08:12 共6人浏览[大] [中] [小]药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂☆☆☆☆考点1：经皮吸收制剂概述1．经皮吸收制剂的概念经皮吸收制剂，双称透皮给药系统（TDDS、TDS），透皮治疗系统（TTS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入体循环、产生全身治疗作用的控释给药剂型。
2．TTS的特点（优点）（1）可避免肝脏的首关效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；（2）可以减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用；（4）使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。
3．TTS的缺点（1）由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
4．TTS的基本组成TTS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层，它们的作用分别是：（1）背衬层。
一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9μm，可防止药物流失和潮解。
（2）药物储库。
由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。
（3）控释膜。
一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。
（4）粘附层。
由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。
（5）保护层。
为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。
5．TTS的质量要求皮肤贴片应外观整洁，冲切口光滑，无锋利的边缘，性质稳定，无刺激性，有均匀一致的应用面积。
☆☆☆考点2：TTS的类型TTS可分储库型和骨架型两大类。
储库型经皮吸收制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。
骨架型经皮吸收制剂是指药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的释放速率。
医药的制造-药剂学-第十八章 经皮吸收制剂
• 贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不 完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将 药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可 称为透皮贴剂。
一、TDDS 的发展与特点
优点：
• ①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活；
• ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用；
• ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则 会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后 果。
TDDS 的发展
• 较早上市的TTS制剂有：1974年美国上市的Transderm-Scop 镇晕剂东莨菪碱, 1981年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮贴 剂。
• 日本和韩国的TTS研究与开发也处于领先地位。世界市场上 TTS药物的总销售额1993年的16亿美元，2002年，约为80亿 美元。2005年，透皮制剂市场达127亿美元。
• 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
– 由日本北陆公司上市 – 商品名Hokunalin® Tape – 1999年获BASF创新奖
• 避孕贴剂
– Ortho-McNeil公司生产 – 商品名Ortho Evra （炔雌醇，甲基孕酮） – 持续释药7天，每个周期用三片 – 避孕有效率96% – 美国时代杂志称其为2002年最酷的发明
三、经皮吸收制剂的分类
– Millistrol tape
日本科药
• 硝心痛——心肌供血不足
– Frandol tape
日本山之内
经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺
激性大为降低
• 东莨菪碱——晕动症
– Transderm-Scop – Kimite-Patch
一、TDDS 的发展与特点
优点：
• ①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活；
• ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用；
• ③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则 会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后 果。
TDDS 的发展
• 较早上市的TTS制剂有：1974年美国上市的Transderm-Scop 镇晕剂东莨菪碱, 1981年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮贴 剂。
• 日本和韩国的TTS研究与开发也处于领先地位。世界市场上 TTS药物的总销售额1993年的16亿美元，2002年，约为80亿 美元。2005年，透皮制剂市场达127亿美元。
• 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
– 由日本北陆公司上市 – 商品名Hokunalin® Tape – 1999年获BASF创新奖
• 避孕贴剂
– Ortho-McNeil公司生产 – 商品名Ortho Evra （炔雌醇，甲基孕酮） – 持续释药7天，每个周期用三片 – 避孕有效率96% – 美国时代杂志称其为2002年最酷的发明
三、经皮吸收制剂的分类
– Millistrol tape
日本科药
• 硝心痛——心肌供血不足
– Frandol tape
日本山之内
经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺
激性大为降低
• 东莨菪碱——晕动症
– Transderm-Scop – Kimite-Patch
中国药科大学药剂学《经皮吸收制剂》
2.其它技术：脂质体、微乳、微球、离子导入、电渗透、 电脉冲等
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Release is controlled by (1) ionization of drug; (2) rate of migration to opposite electrode
该剂型药物应符合：
1）治疗学：剂量小、半衰期短、治疗指数小的药物 2）理化性质：低熔点、分配系数适中、分子量<1000
目前TTS在国外已有60~80个品种，国内有十几个品 种上市。使用较多的国家是：美国、日本和南朝鲜等。 东莨菪碱是第一个上市的TTS（美国） 硝酸甘油（美国近20家公司） 硝酸异山梨醇酯（美国、日本、南朝鲜） 可乐定（美国、中国等） 雌二醇（美国、中国等） 黄柏、乌头碱等植物药（南朝鲜等） 消炎痛等解热镇痛药 大分子药物（多肽、蛋白和生物药物）正在研究之中
4.微型贮库型（microreservoir type)：“Nitrodisc” 主要组分：无渗透性背衬材料→微贮库→控释膜→粘胶层（防粘层）
骨架扩散型
微型贮库型
五、促进药物穿透皮肤的方法
1.渗透促进剂 1）表面活性剂（0.2%吐温80→氯霉素） 2）DMSO、DMF、DMA等 3）吡咯酮衍生物（N-甲基吡咯酮等） 4）氮酮类（Azone等） 5）醇类和脂肪酸类（PG、油酸等） 6）其它（挥发油、AA、CD等）
第十四章 经皮吸收制剂
第一节 概述
一、基本定义及分类 1.基本定义
系指药物经皮肤入血后发挥疗效的一类皮肤用药制剂 （亦称贴剂， TTS 或TDDS ）。
2.基本分类：
经皮吸收制剂
储库型
有限速膜型
离子导入技术示意图：
Constant current generator
Release is controlled by (1) ionization of drug; (2) rate of migration to opposite electrode
该剂型药物应符合：
1）治疗学：剂量小、半衰期短、治疗指数小的药物 2）理化性质：低熔点、分配系数适中、分子量<1000
目前TTS在国外已有60~80个品种，国内有十几个品 种上市。使用较多的国家是：美国、日本和南朝鲜等。 东莨菪碱是第一个上市的TTS（美国） 硝酸甘油（美国近20家公司） 硝酸异山梨醇酯（美国、日本、南朝鲜） 可乐定（美国、中国等） 雌二醇（美国、中国等） 黄柏、乌头碱等植物药（南朝鲜等） 消炎痛等解热镇痛药 大分子药物（多肽、蛋白和生物药物）正在研究之中
4.微型贮库型（microreservoir type)：“Nitrodisc” 主要组分：无渗透性背衬材料→微贮库→控释膜→粘胶层（防粘层）
骨架扩散型
微型贮库型
五、促进药物穿透皮肤的方法
1.渗透促进剂 1）表面活性剂（0.2%吐温80→氯霉素） 2）DMSO、DMF、DMA等 3）吡咯酮衍生物（N-甲基吡咯酮等） 4）氮酮类（Azone等） 5）醇类和脂肪酸类（PG、油酸等） 6）其它（挥发油、AA、CD等）
第十四章 经皮吸收制剂
第一节 概述
一、基本定义及分类 1.基本定义
系指药物经皮肤入血后发挥疗效的一类皮肤用药制剂 （亦称贴剂， TTS 或TDDS ）。
2.基本分类：
经皮吸收制剂
储库型
有限速膜型
药剂学：经皮吸收制剂
皮肤的结构主要分为四层：
角质层 活性表皮
表皮
真皮
皮下脂肪组织
皮肤附属物：毛囊、汗腺
药物经皮吸收示意图
药物从介质中释放 表皮皮脂层
通过表皮 通过附属器
角质层
毛囊皮脂腺
细胞间
细胞内
汗腺
活性表皮
真皮 毛细血管吸收
药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图
二、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1.种属：猪皮接近于人；家兔、大鼠、豚鼠 2.性别（角质层的厚度） 3.年龄 4.部位：腹部、背部、大腿、前臂屈肌 5.皮肤水化作用 6.皮肤温度：上升10度，通透性1.3-1.4倍 7.皮肤代谢作用
无针粉末注射器(powder injection)。
mhi-500 needle-free Insulin Delivery System
Hale Waihona Puke 2、化学方法(chemical approach) ①脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)； ③化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical
①不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对 皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；
②由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物， 即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；
③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起 释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
第二节 药物经皮吸收
一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径
是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体 循环产生药效的一类制剂
其他3% 透皮制剂10%
角质层 活性表皮
表皮
真皮
皮下脂肪组织
皮肤附属物：毛囊、汗腺
药物经皮吸收示意图
药物从介质中释放 表皮皮脂层
通过表皮 通过附属器
角质层
毛囊皮脂腺
细胞间
细胞内
汗腺
活性表皮
真皮 毛细血管吸收
药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图
二、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1.种属：猪皮接近于人；家兔、大鼠、豚鼠 2.性别（角质层的厚度） 3.年龄 4.部位：腹部、背部、大腿、前臂屈肌 5.皮肤水化作用 6.皮肤温度：上升10度，通透性1.3-1.4倍 7.皮肤代谢作用
无针粉末注射器(powder injection)。
mhi-500 needle-free Insulin Delivery System
Hale Waihona Puke 2、化学方法(chemical approach) ①脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)； ②角质层去脂质化(delipidization)； ③化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical
①不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对 皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；
②由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物， 即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；
③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起 释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
第二节 药物经皮吸收
一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径
是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体 循环产生药效的一类制剂
其他3% 透皮制剂10%
药剂学-经皮吸收制剂
47
3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
48
（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度
49
思考题 1、TDDS的定义，特点？ 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些？
50
第十四讲 经皮吸收制剂 P452
1
第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
2
第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
3
经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
5
二、经皮给药制剂的特点： ①直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用； ④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降
低毒副反应； ⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性； ⑥发现副作用时可随时中断给药； ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ⑧起效慢，不适合要求起效快的药物； ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
21
N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3
3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
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（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度
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思考题 1、TDDS的定义，特点？ 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些？
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第十四讲 经皮吸收制剂 P452
1
第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
2
第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
3
经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
5
二、经皮给药制剂的特点： ①直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用； ④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降
低毒副反应； ⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性； ⑥发现副作用时可随时中断给药； ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ⑧起效慢，不适合要求起效快的药物； ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
21
N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3
经皮吸收制剂课件
法测定药物浓度,计算药物累积经皮渗透量、稳态经 皮渗透速率及渗透系数。
26
n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
27
n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
8
n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
11
(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
12
四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
24
3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
25
5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
26
n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
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n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
8
n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
11
(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
12
四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
24
3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
25
5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
药剂学第十八章经皮吸收制剂讲课文档
第五页，共58页。
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type
TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜 ，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
第二页，共58页。
TDDS 的局限性：
①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用 剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药 效的药物才能选用；②不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具 有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止 控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会 引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重 的后果。
1、物理学方法(physical approach)： ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ②角
质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③
离子渗透法(iontophoresis)； ④电致孔法
(electroporesis)； ⑤超声波法(phonophoresis)； ⑥温 热热能法(thermal energy)； ⑦无针注射系统，包括无
过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔 室模型与扩散模型结合起来解析。
第三十五页，共58页。
(四)体外经皮吸收的研究
1、透皮扩散池
扩散池由供给室(donor cell)和接收室 (receptor cell)组成，在两室之间可夹持 皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散 室一般装入药物或其裁体，接收室填装接 收介质。
第九页，共58页。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type
TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜 ，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
第二页，共58页。
TDDS 的局限性：
①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用 剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药 效的药物才能选用；②不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具 有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止 控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会 引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重 的后果。
1、物理学方法(physical approach)： ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ②角
质层的水化作用(hydration of stratum corneum)； ③
离子渗透法(iontophoresis)； ④电致孔法
(electroporesis)； ⑤超声波法(phonophoresis)； ⑥温 热热能法(thermal energy)； ⑦无针注射系统，包括无
过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔 室模型与扩散模型结合起来解析。
第三十五页，共58页。
(四)体外经皮吸收的研究
1、透皮扩散池
扩散池由供给室(donor cell)和接收室 (receptor cell)组成，在两室之间可夹持 皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散 室一般装入药物或其裁体，接收室填装接 收介质。
第九页，共58页。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素
药剂学19. 经皮吸收制剂
组成：背衬材料→微贮库→控释膜→粘胶层（防粘层） 举例： Nitrodisc(硝酸甘油)
22
CPU
二、TDDS的制备 （一）膜材的加工和改性
1、膜材的加工方法
涂膜法 热熔法
挤出法 压延法
2、膜材的改性 溶蚀法 拉伸法 单轴取向 双轴取向
23
CPU
（二）制备工艺
经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法， 主要有三种类型：
27
CPU
（三）背衬材料、防粘材料与药库材料
1. 背衬材料
用于支持药库或压敏胶等的薄膜，有较好的阻隔 性能，柔软舒适，并有一定强度 如：多层复合铝箔等
2. 防粘材料 3. 药库材料
用于粘胶层的保护 如：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯 、聚碳酸酯等
压敏胶，骨架膜材、软膏、水凝胶、溶液、纳 米混悬液
一、TTS的基本类型
膜控释型（membrane-moderated type) 粘胶分散型（adhesive-sidispersion type) 骨架扩散型（matrix-diffusion type) 微型贮库型（microreservoir type)
18
CPU
（一）膜控释型（membrane-moderated type TDDS）
Logo
CPU
第十九章 经皮吸收制剂
1
CPU
学习目标
掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。 熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 了解经皮吸收制剂的质量评价。
2
CPU
一、定义
第一节 概 述
系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防 的一类制剂。
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二、TDDS的制备 （一）膜材的加工和改性
1、膜材的加工方法
涂膜法 热熔法
挤出法 压延法
2、膜材的改性 溶蚀法 拉伸法 单轴取向 双轴取向
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（二）制备工艺
经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法， 主要有三种类型：
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（三）背衬材料、防粘材料与药库材料
1. 背衬材料
用于支持药库或压敏胶等的薄膜，有较好的阻隔 性能，柔软舒适，并有一定强度 如：多层复合铝箔等
2. 防粘材料 3. 药库材料
用于粘胶层的保护 如：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯 、聚碳酸酯等
压敏胶，骨架膜材、软膏、水凝胶、溶液、纳 米混悬液
一、TTS的基本类型
膜控释型（membrane-moderated type) 粘胶分散型（adhesive-sidispersion type) 骨架扩散型（matrix-diffusion type) 微型贮库型（microreservoir type)
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（一）膜控释型（membrane-moderated type TDDS）
Logo
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第十九章 经皮吸收制剂
1
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学习目标
掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。 熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 了解经皮吸收制剂的质量评价。
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一、定义
第一节 概 述
系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防 的一类制剂。
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皮肤的结构主要分为四个层次，即角质 层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织角 质层和生长表皮合称表皮（见下图） 正常成人的皮肤表面积为1.5~2.0 m2，占 全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度随 部位不同而不同，一般在0.5~4 mm 之间
角质层是影响药物吸收的主要屏障
角质层的厚度随身体部位不同而异
2．扩散液和接收液
（1）扩散液
对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液
作为扩散液，并加入数粒固体药物结晶以 维持扩散中的饱和浓度
对于一些溶解度较大的药物，可以酌用其
一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接 收液浓度（至少10倍以上）
（2）接收液
最简单的接收液是生理盐水或磷酸盐缓 冲液 在接收液对药物的溶解性能很小，很快 就达到饱和浓度的情况下，为了维持有 效浓度梯度，可选用不同浓度PEG 400和 乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表 面活性剂溶液等
5．熔点与热力学活度
熔点低的药物易通过皮肤 但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分 配也可能会成为主要屏障 用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最 好比较接近，而且无论在水相或是在油相均 应有较大的溶解度
二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 （掌握）
指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加 速药物穿透皮肤的物质
（四）体外经皮吸收的研究
1．透皮扩散池
用各种透皮扩散池模拟药物在体透皮过程，用来测 定药物的释药性质或经皮透过性质、选择促进剂、 筛选处方等 透皮扩散池应能保证整个透过或扩散过程具有稳定 的浓度梯度和温度，尽量减少溶剂扩散层的影响等
扩散池由供给室和接收室组成 在两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其它膜 材料 在扩散室一般装入药物及其载体，接收室填装 接收介质 常用的扩散池有直立式和卧式两种
滞留时间（lag time）
经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间 称为滞留时间（lag time） 可用下式计算滞留时间：
t lag h2 6D
•通常药物的滞留时间在一小时以内 •滞留时间延长的原因主要是皮肤发生水合作用 •制剂中基质的性质发生变化 •制剂中的成分与皮肤中的成分相互作用（如与蛋白质 的结合）导致
药物的吸收主要依靠浓度差以被动扩散的方式进行
2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收
第一种途径的吸收过程
①制剂中的药物向角质层转移 ②药物在角质层扩散 ③由角质层向下层组织转移 ④在生长表皮和真皮中扩散 ⑤被真皮上部的毛细血管吸收 ⑥向体循环转移
在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏 障作用 因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤
根据所用高分子材料的性质，膜材可分别用作 TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等 膜材的常用加工方法有涂膜法和热熔法两类 涂膜法是一种简便的制备膜材的方法 热熔法是将高分子材料加热成为粘流态或高弹 态，使其变形为给定尺寸膜材的方法，包括挤 出法和压延法两种，适合于工业生产
（二）膜材的改性
为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材， 在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需 要作特殊处理
（二）超声波技术
作用机制
①在超声波作用下角质层中的脂质结构重 新排列形成空洞
②皮肤的附属器在超声波的放射压和超微 束作用下形成药物的传递通道
影响超声波促进药物吸收的因素主要有超声波的波 长、输出功率以及药物的理化性质 一般用于促进药物透皮吸收的超声波波长选择在90 kHz到250 kHz 范围内
（三）无针注射系统
三、促进药物经皮吸收的新技术（了解）
对一些亲水性较强及分子量较大的药物， TDDS研究的极为重要的内容就是寻找改进药 物透过皮肤屏障的有效方法 （一）离子导入技术
利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进 入局部组织或血液循环的一种生物物理方法
一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子亦可采 用这一技术给药 离子型药物经皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器官 电位差是药物离子通过皮肤的推动力
TTS的概念（掌握）
经皮传递系统或称经皮治疗制剂 transdermal drug delivery systems， transdermal therapeutic systems，简称 TDDS，TTS
系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴 剂（Patch）
以经皮肤敷贴方式给药 既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗 作用 为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防 提供了一种简单、方便和行之有效的给药 方式 经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、 硬膏剂、涂剂和气雾剂等
表皮的组成
人体皮肤的基本生理结构
皮肤中的水分含量在角质层中只占10～ 25%，到了表皮层深部水分增多，在表皮 下部可达到70% 皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。 到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液 的pH值7.4
经皮吸收的途径（掌握）
药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种 途径 1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛 细血管，转移至体循环——主要途径
第三篇 药物制剂的新技术与新技术
第十八章
经皮吸收制剂
大纲要求
掌握：TTS的概念、皮肤的基本生理结构与 吸收途径、影响药物经皮吸收的因素、TTS 中常用的经皮吸收促进剂种类及其特性 熟悉: 经皮吸收制剂的分类、膜材的加工和 改性、经皮给药系统的高分子材料种类及特 性
了解：TTS的发展与特点，促进药物经皮吸 收的新技术，经皮吸收制剂的研究内容，质 量控制
2．分子大小及脂溶性
分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小 分配系数的大小也影响药物从TDDS进入角质层的 能力
3．pH与pKa
对有机弱酸或有机弱碱 性的药物，调节介质的 pH值，可改变使其离子型和分子型的比例发生改 变，提高其透过性 4．TDDS中药物的浓度 浓度梯度是药物吸收的推动力 增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意 义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度较 高的系统则意义不显著
（二）粘胶分散型
药物分散或溶解在 压敏胶中成为药物 贮库，均匀涂布在 不渗透背衬层上
（三）骨架扩散型
药物均匀分散或溶 解在疏水或亲水的 聚合物骨架中，然 后分剂量成固定面 积大小及一定厚度 的药膜，与压敏胶 层、背衬层及防粘 层复合即成为骨架 扩散型
（四）微贮库型
含有球型液滴药 库的分散系统，将 此系统制成一定面 积及厚度的药膜， 臵于粘胶层中心， 加防粘层即得
四、经皮吸收制剂的研究内容
（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤
① 处方前研究，了解药物的基本理化性质，进行 可行性分析 ② 建立分析方法，一般用HPLC法 ③ 设计经皮给药系统 ④ 根据体外释放试验和体外透皮试验结果，筛选 给药系统的处方组成 ⑤ 进行经皮给药系统的药物动力学研究 ⑥ 制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制 方法
4．醇类化合物
醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多 元醇等 结构中含2～5个碳原子的短链醇（如乙醇、 丁醇等）能溶胀和提取角质层中的类脂， 增加药物的溶解度，从而提高极性和非极 性药物的经皮透过 但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而 对大量中性类脂作用较弱
5．其它吸收促进剂
挥发油 ：具有较强的透过促进能力，且 能够刺激皮下毛细血管的血液循环 氨基酸：可能通过增加皮肤角质层脂质的 流动性来增加药物的经皮吸收 磷脂以及油酸 ：与角质层类脂成分类似
3．皮肤种类和皮肤分离技术
（1）皮肤种类
人体皮肤是经皮给药研究中最理想的皮肤样 品 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易 不同动物差异较大，相同动物的生长周期也 对透过性有很大影响
（2）皮肤分离技术
第三节 经皮吸收制剂的制备
一、膜材的加工和改性
第二节 经皮吸收制剂的研究
一、影响药物经皮吸收的因素（掌握）
（一）生理因素
l．皮肤的水合作用 角质细胞能够吸收一定量的水分，水合作用使药物 的透过变得更加容易 角质层的含水量达 50%以上时，药物的透过性可增 加 5～10倍 水合作用对水溶性药物吸收的促进作用较对脂溶性 药物显著
2．角质层的厚度 人体不同部位角质层的厚度不同 ，不同药物 的渗透可能有部位选择性
局限性
由于皮肤的障碍作用多数药物不能达到有 效治疗浓度，若通过扩大给药面积或多次 给药来增加透过程度容易增加对皮肤的刺 激，患者顺应性差 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物 不宜设计成TDDS
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
（一）皮肤的基本生理结构
皮肤的功能 皮肤机体免受伤害 防止组织内的各种营养物质、电解质和水 分的损失 与外界环境接触时起保护、感觉、调节体 温、分泌和排泄作用
理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或 刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质 稳定、与药物及材料有良好的相容性、无 反应性、起效快以及作用时间长
1．表面活性剂
自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互 作用，改变皮肤透过性质 在表面活性剂中，非离子型化合物主要增 加角质层类脂流动性，它们刺激性最小， 但透过促进效果也最差 离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强， 但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙 化
1．溶蚀法 ——取膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中 可溶性成分如小分子增塑剂，即得到具有一定大小 膜孔的膜材 2．拉伸法 ——膜材，冷却后重新加热至可拉伸的 温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸
2．二甲基亚砜（DMSO）
是应用较早的一种促进剂，有较强的吸收 促进作用 吸收促进机理：与角质层脂质相互作用和 对药物的增溶性质 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭，长时间及 大量使用有毒性
3. 氮酮类化合物