凝血功能异常在脓毒症急性肺损伤发病中的作用

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急性肺损伤患者凝血及纤溶相关指标的临床意义

表１ＡＬＩ组与健康组的凝血及纤溶相关指标的记录
二、两亚组的凝血及纤溶指标的比较：从表中可以看出单资料与方法
一
纯呼吸衰竭亚组的Ｐｃ活跃度高于ＭＯＤＳ，两组比较差异显著（Ｐ＜０．０５），两组ＰＣ、ＴＭ、Ｐ１．ａ１含量比较无统计学的差异（Ｐ
１。
现在由于环境的恶化，患者仍然在不断增多，甚至其死亡率居
高不下。好在ＡＬＩ患者通常表现为炎症反应综合症（ＳＩＲＳ），从而引发ＭＯＤＳ，这跟脓毒症较为相似。而现在大量资料表明脓毒症中的促凝血活跃程度增大，纤溶活跃程度不强。在这，本文，就在血浆中的凝血及纤溶指标蛋白Ｃ（Ｐｃ）活跃度、凝血酶调节蛋白（ＴＭ）、纤溶酶原活化剂抑制物．１（Ｐａｌ一１）的含量多少来检验ＡＬＩ患者中的凝血及纤溶机制的影响，指出其中的指标对患者的病情影响程度。
显著（Ｐ＜０．０５），两组ＰＣ、ＴＭ、Ｐａｌ一１含量比较无统计学的差异（Ｐ＞０．０５）。ＡＬＩ中Ｐｃ活性、Ｐａｌ－１含量与ＡＰＡＣＨＥｌＩ跟ＭＯＤＳ呈负相关、正相关。结论ＡＬＩ患者凝血及纤溶系统发生变化，促凝血活性增大或纤溶活性不强，与病情轻重相关。
中的Ｐｃ活性抗原的物质富含度明显低于健康组，两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；ＴＭ和Ｐａｌ一１抗原物质富含度高于健康

脓毒症凝血评分

脓毒症凝血评分是一种用于评估脓毒症患者凝血功能异常程度的评分系统。

该评分系统主要通过检测患者的凝血酶原时间、血小板计数、纤维蛋白原水平等指标，来评估患者的凝血状态，从而判断其病情的严重程度和预后。

一、脓毒症凝血评分的意义脓毒症是一种严重的感染性疾病，其病情进展迅速，病死率高。

而凝血功能异常是脓毒症患者常见的并发症之一，其严重程度与患者的预后密切相关。

因此，采用脓毒症凝血评分系统可以及早发现患者的凝血功能异常，及时采取相应的治疗措施，提高患者的生存率。

二、脓毒症凝血评分的指标脓毒症凝血评分系统包括以下指标：1. 凝血酶原时间（PT）：正常值为11-13秒，脓毒症患者PT延长，说明凝血功能异常。

2. 血小板计数（PLT）：正常值为150-400×10^9/L，脓毒症患者PLT减少，说明凝血功能异常。

3. 纤维蛋白原（FIB）：正常值为2-4 g/L，脓毒症患者FIB降低，说明凝血功能异常。

4. D-二聚体（D-D）：正常值为0-0.5 mg/L，脓毒症患者D-D升高，说明凝血功能异常。

5. 凝血酶时间（TT）：正常值为14-21秒，脓毒症患者TT延长，说明凝血功能异常。

三、脓毒症凝血评分的计算方法脓毒症凝血评分系统根据以上指标，将患者的凝血功能异常程度分为四个等级，分别为0级、1级、2级和3级。

每个等级对应的分数不同，具体如下：0级：所有指标正常，分数为0分。

1级：PT延长或PLT减少或FIB降低，分数为1分。

2级：PT和PLT和FIB都异常，分数为2分。

3级：以上指标都异常，分数为3分。

根据患者的各项指标，计算其凝血评分，评分越高，凝血功能异常程度越严重。

四、脓毒症凝血评分的临床应用脓毒症凝血评分系统已被广泛应用于临床，可以帮助医生及时发现患者的凝血功能异常，采取相应的治疗措施，提高患者的生存率。

例如，在一些重症医学科或急诊科，医生可以根据患者的凝血评分，决定是否需要采取抗凝治疗、输血、血浆置换等治疗措施，从而有效地控制患者的病情。

脓毒症至凝血功能异常的原因

脓毒症至凝血功能异常的原因
脓毒症是一种严重的感染性疾病，常常会导致凝血功能异常。

凝血功能异常可能由多种原因引起，以下是一些可能的原因：
1. 炎症反应，脓毒症引发全身炎症反应，炎症因子的释放可能导致凝血功能异常。

例如，炎症反应会促进凝血因子的活化，导致血栓形成，同时也会抑制抗凝血机制，增加出血风险。

2. 血小板功能障碍，脓毒症可导致血小板功能障碍，使血小板失去正常的凝血功能，从而影响血液的凝结能力。

3. 微循环障碍，脓毒症引起的全身炎症反应可能导致微循环障碍，影响血液流动和凝血因子的正常作用。

4. 凝血因子消耗，在脓毒症过程中，机体对凝血因子的需求增加，导致凝血因子的消耗，从而引起凝血功能异常。

5. 弥散性血管内凝血（DIC），脓毒症是DIC最常见的原因之一。

DIC是一种严重的凝血功能异常，其特点是在全身多个微血管内大量形成血栓，同时伴有出血倾向。

总的来说，脓毒症导致凝血功能异常的原因是多方面的，涉及到炎症反应、血小板功能、微循环、凝血因子消耗以及DIC等多个方面的复杂机制。

在治疗脓毒症时，需要综合考虑这些因素，及时干预以恢复凝血功能的平衡。

mirna在脓毒症所致急性肺损伤中的作用

临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019 年第 6 卷第 94 期2019 Vol.6 No.94186miRNA在脓毒症所致急性肺损伤中的作用裴志龙，杨敬平*（内蒙古医科大学，内蒙古医科大学第三附属医院，内蒙古包头 014010）【关键词】脓毒症；感染因素；宿主【中图分类号】R459.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.94.186.02脓毒血症（Sepsis）实质上是由感染因素引发的宿主反应失调或不足，从而引起非常严重的多器官功能障碍，甚至可以危及生命[1]。

脓毒症是中国乃至全世界的公共健康问题，它对卫生系统产生的影响是举足轻重的。

其中肺组织是人体脏器中最常见的损伤器官，可促使嗜中性粒细胞发生聚集以及促炎介质的释放，进而导致肺内皮细胞以及弥漫性肺泡的损伤，进而形成急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。

针对脓毒症的高发病率和死亡率，脓毒症的早期诊断和有效管理可以及时降低潜在的死亡风险，而生物标记物的检测是早期诊断脓毒症的方法之一，虽然生物标记物已广泛应用于临床中，但并不能做到准确反映患者的病情以及有效的指导治疗。

因此，科研人员开启了微观世界研究大门，发现了微小RNA，也即miRNA。

它是一类非编码的单链RNA，其长度大约具有22个核苷酸，对组织细胞的分化以及生长发育的影响主要是通过转录后调节来发挥重要作用的。

研究发现血浆或血清的小RNA分子中miRNAs大约为73％，无论是在血浆中还是血清中，其都具有良好的稳定性，这些表明miRNA在血液中作为生物标志物诊断疾病具有可重复性和良好的稳定性。

有大量研究发现, miRNA可能从基因水平参与了脓毒血症的发病, 可以用于脓毒血症严重程度的判断。

因此，本综述列举以下几种miRNA在脓毒症所致急性肺损伤中的具体作用机制来进行总结。

1 miRNA-203在脓毒症所致急性肺损伤中的作用机制近期[2]凌等人发现通过对与脓毒症相关的基因表达数据库（GEO）筛选，发现vanin-1基因，它与miRNA-203关联明显，根据在线预测网站分析以及双重荧光素酶基因检测，miR-203与VNN1 3'UTR之间存在一个结合位点，也即VNN1是miR-203的靶基因。

脓毒症心肌损伤机制的研究进展

［16］谭亚夏，杨通，陈桥丽，等．单次趋化素样因子1导入所致小鼠肺病变的转归及其意义［J］．中华医学杂志，2009，89（34）：2408－2411．［17］谭亚夏，马大龙，钟南山．新趋化素样因子l直接介导的小鼠肺纤维化样病变［A］．全国弥漫性肺间质性疾病学术会议论文汇编［C］．福州，2001，35－37．［18］Chen Y，Zhang T，Li T，et al．Prepraration and characterization of a monoclonal antibody against CKLF1using DNA immunization with in vi-vo electroporation［J］．Hybridoma，2005，24（6）：305－308．［19］岳黎敏，唐军民，苏安，等．新型CKLF1对家兔红系造血祖细胞增殖分化的影响［J］．解剖学报，2004，35（4）：382－385．［20］焦洋，沈晨阳，张小明．趋化素样因子1在人动脉粥样硬化斑块组织中表达的研究［J］．中华外科杂志，2009，47（21）：1654－1657．［21］杨娉婷，沈辉，赵丽娟，等．趋化因子受体CCR4在活动期类风湿关节炎患者外周血CD4+细胞表达的研究［J］．中华风湿病学杂志，2005，9（7）：401－404．［22］卜梁，姜冠潮，王俊．人类趋化素样因子超家族在非小细胞肺癌中的表达［J］．中华实验外科杂志，2008，25（9）：1126－1127．［23］熊英，昌晓红，于黎明．趋化素样因子－1在卵巢癌中的表达及临床意义［J］．宁夏医学杂志，2009，31（2）：106－108．［24］Kong LL，Hu JF，Zhang W，et al．Expression of chemokine－like fac-tor1after focal cerebral ischemia in the rat［J］．Neurosci Lett，2011，505（1）：14－18．［25］贾红侠，何焱玲．趋化素样因子CKLF－1在银屑病真皮微血管内皮细胞中的表达［A］．中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会．2009全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编［C］．中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会，2009：307．（收稿日期：2012－11－20）櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥櫥脓毒症心肌损伤机制的研究进展田慈谢苗荣(首都医科大学附属北京友谊医院急诊科北京100050)【关键词】脓毒症心肌损伤氧化应激细胞因子脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应，脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能不全是本疾病发展的连续过程。

脓毒症与凝血功能(林洪远)

• 28天病死率为40.1% vs 44.2%，危害风险0.85
• 病情越重受益越大， APACHEⅡ29～53的病死率为56.0% vs 69.0%，危害风险0.70 • 出血风险没有明显不同
Crit Care Med 2008; 36:2973-9
28天病死率分层分析
严重出血发生率
我们肝素治疗脓毒症的T研究
AT及AT-肝素对炎症反应的影响
动脉白细胞粘附
静脉白细胞粘附
毛细血管密度
器官湿/干重
Thromb Haemost 2002; 88: 242–52
Kybersept剔除肝素病例的分析
J Thromb Haemost 2006; 4: 90–7
更大的视野
（三项研究的亚组分析显示肝素的潜力）
肝素的非AT依赖作用
— William Osler（1849-1919）
“It is our response to [the microorganism’s] presence that makes the disease. Our arsenal for fighting off bacteria are so powerful...that we are more in danger from them than the invaders.”
出血风险？目前对血小板≤3万的病例存在争议
适应症？肝素在一般炎症反应状态中对微循环的不利影响以及在低风险病例的不良表现成为人们的隐忧，提示需要对病例进行选择
总结
脓毒症引发的全身炎症反应可以通过内皮细胞激活/损害，激活凝血、抑制抗凝和纤溶而导致高凝状态高凝状态最终导致DIC，后者是脓毒症的重要参与者 DIC的主要和隐蔽的威胁是产生大量纤维蛋白，阻塞微循环抗凝既是DIC也是脓毒症治疗的重要措施，抗凝药物也由于

脓毒症肺损伤诊断标准_解释说明以及概述

脓毒症肺损伤诊断标准解释说明以及概述1. 引言1.1 概述脓毒症肺损伤是一种严重的炎症反应性疾病，其发病率在近年来逐渐增加。

该病的发生与细菌感染引起的全身性炎症反应有关，特征性表现为肺组织受损并导致多器官功能障碍。

因此，精确的诊断和早期干预对于患者的治疗和预后至关重要。

1.2 文章结构本文将从以下几个方面对脓毒症肺损伤进行全面的解释和说明。

首先，我们将介绍脓毒症肺损伤的定义及其背景知识。

然后，我们将详细讨论与该疾病相关的指标，并介绍常用的诊断标准和评估方法。

接着，我们将探讨脓毒症肺损伤的临床表现和发展过程，并深入了解其预后情况。

最后，在治疗策略与措施部分，我们将介绍早期干预和综合治疗方案、支持性治疗及抗感染策略选择以及其他辅助治疗手段和新进展。

1.3 目的本文的目的是系统地介绍脓毒症肺损伤的诊断标准并解释说明，概述该疾病的临床表现、发展过程和治疗策略。

通过全面了解该重要医学问题，我们可以增加对脓毒症肺损伤的认识和理解，为临床医生提供帮助，在早期干预、治疗和改善预后方面提供指导。

此外，我们还将讨论该领域目前存在的问题，并对未来的研究方向提出展望。

2. 脓毒症肺损伤诊断标准解释说明：2.1 定义及背景:脓毒症肺损伤是指在脓毒症患者中出现的肺组织损伤，通常由于严重感染导致机体免疫系统异常反应引起。

这种损伤可导致肺泡和间质水肿、炎性细胞浸润以及氧合功能下降等病理生理改变。

2.2 脓毒症肺损伤相关指标：为了提供对脓毒症肺损伤的准确诊断，一些相关指标被广泛应用。

这些指标包括ARDS Berlin定义的呼吸衰竭判断标准、PaO2/FiO2比值、ALI-KDCO评分和胸部影像学表现等。

- 呼吸衰竭判断标准：根据ARDS Berlin定义，满足以下条件之一可以判断为呼吸衰竭：（1）急性发生或加重；（2）氧合指数PaO2/FiO2 <300mmHg（非Mechanical Ventilation情况下），<200mmHg（Mechanical Ventilation情况下）。

脓毒症相关性急性肺损伤发病机制研究进展_占利民

通讯作者:方林森,男,副教授,硕士生导师,研究方向:脓毒症致脏器功能损害的研究,E -m a i l :f a n g l i n s e n @g m a i l .c o m◎小专论◎脓毒症相关性急性肺损伤发病机制研究进展占利民,方林森,胡德林,余又新(安徽医科大学第一附属医院烧伤科,安徽合肥　230022)摘要:急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(A L I /A R D S )是临床上常见的危重病之一,病因多、影响因素复杂、救治困难,病死率高。

脓毒症是危重病最主要的死亡原因,也是引起A L I /A R D S 的最常见的病因,尽管对脓毒症致A L I /A R D S 的机制研究较多,其确切机制尚不完全清楚。

本文就脓毒症致急性肺损伤的发病机制进行综述。

关键词:脓毒症;急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;机制R e s e a r c hp r o g r e s s i n a c u t e l u n g i n j u r y i n d u c e d b y s e p s i sZ H A NL i -m i n ,F A N GL i n -s e n ,H u D e -l i n ,Y UY o u -x i n(D e p a r t m e n t o f B u r n s ,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i M e d i c a l U n i v e r s i t y ,H e f e i 230022,C h i n a )A b s t r a c t :A c u t e l u n g i n j u r y /a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e (A L I /A R D S )i s c o m m o na m o n g s e v e r e d i s e a s e s i nc l i n i c .D e s p i t e p r o -g r e s s i nt r e a t m e n t ,i t i s c a u s e d b ym o r e e t i o l o g y w i t h h i g hm o r t a l i t y .S e p s i s i s t h e m a i nc a u s eo f d e a t h i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ,a s w e l l a s b e i n g t h e m a i n c a u s e o f A L I .A l t h o u g h t h e r e s e a r c h o f t h e m e c h a n i s mi n A L I /A R D S h a s b e e n s t u d i e d m o r e ,w e y e t c a n n o t u n d e r s t a n d i t s e x a c t m e c h a n i s m .I n t h i s a r t i c l e ,w e w i l l e x p a t i a t e t h e m e c h a n i s mo f A L I i n d u c e d b y s e p s i s .K e yw o r d s :s e p s i s ;a c u t e l u n gi n j u r y ;a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ;m e c h a n i s m 脓毒症是由细菌感染引发的全身性炎症反应的临床过程,又是危重患者手术后的常见并发症,是临床危重病患者死亡的重要原因之一。

脓毒症相关的凝血障碍诊断标准

脓毒症相关的凝血障碍诊断标准脓毒症是一种严重的感染性疾病，威胁着患者的生命。

脓毒症患者往往伴随着凝血障碍，这给治疗带来了很大的挑战。

因此，准确诊断脓毒症相关的凝血障碍至关重要，可以帮助医生及时制定有效的治疗方案，并及时应对可能发生的并发症。

本文将对脓毒症相关的凝血障碍的诊断标准进行详细介绍，希望能够帮助医生更好地认识和处理这一临床难题。

首先，我们需要了解脓毒症相关的凝血障碍包括哪些方面。

脓毒症患者在炎症反应的作用下，血液中的凝血系统和炎症系统相互作用，导致血栓形成和纤溶功能受损，出现广泛性出血和微循环障碍。

因此，诊断凝血障碍需要对这两个方面进行严密的监测和评估。

其次，我们来详细介绍脓毒症相关的凝血障碍的诊断标准。

脓毒症相关的凝血障碍的诊断标准主要包括以下几个方面：血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平和D-二聚体水平。

这些指标可以客观地反映患者凝血系统的功能状态，对凝血功能的监测和评估至关重要。

血小板计数是评估患者凝血功能的重要指标之一。

在脓毒症患者中，由于炎症因子的作用，血小板被激活和消耗，导致血小板计数减少，易引起出血倾向。

因此，血小板计数的监测对于及时发现和处理凝血功能障碍至关重要。

凝血酶原时间和部分凝血活酶时间是监测患者凝血功能的另外两个重要指标。

在脓毒症患者中，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间常常延长，这是由于炎症因子的作用导致凝血因子活性降低所致。

因此，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间的监测可以帮助医生及时发现和评估患者的凝血功能状态。

纤维蛋白原水平和D-二聚体水平是评估患者纤溶功能的重要指标。

在脓毒症患者中，由于炎症因子的作用，纤维蛋白原水平升高，而D-二聚体水平下降。

这表明纤溶功能受损，易导致血栓形成。

因此，纤维蛋白原水平和D-二聚体水平的监测可以帮助医生及时发现和处理患者的凝血功能障碍。

综上所述，脓毒症相关的凝血障碍的诊断标准包括血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平和D-二聚体水平。

脓毒症致急性肾损伤发病机制和临床防治的研究进展

ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）：是结合
在明胶酶上的分子质量为２５ｋｕ的蛋白质．是铁粒子鳌合／转运体，最早发现于粒细胞内Ｉ在缺血性肾损伤时，肾小管升
万方数据
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１璺！！垡！！旦！里塑基望！Ｙ尘：！！！塑！：！！！！！！！！！１
９
糖皮质激素的众多不良反应对脓毒症的治疗也可能不利。所以，糖皮质激素治疗脓毒症的价值尚需要大样本的随机对照研究来评价。３．４血液净化研究已证实，血液净化对清除外周血中的炎症介质和高钠血症有明显的作用［２“。在ＡＲＦ的替代治疗中，间断血液透析治疗（ＩＨＤ）与持续血液（动一静脉或静一静脉）滤过治疗（ＣＲＲＴ）有着相似的疗效、病死率及并发症发生率。ＣＲＲＴ的价格较ＩＨＤ大约贵２０％左右。针对广大经济落后、交通不便地区，应用腹膜透析救治ＡＫＩ患者值得探讨。在ＡＫＩ的肾脏替代治疗中大家共同关注的问题是开展ＣＲＲＴ的最佳时机。是否应等待患者达到传统的ＡＲＦ透析时机？是否早一些开始ＣＲＲＴ可以达到更好的疗效？提早到什么时机合适？这些问题都亟需前瞻、随机、对照的ｌ临床研究来回答。３．５其他脓毒症的其他治疗包括广谱抗菌药物的合理使用、活化蛋白Ｃ和垂体后叶素的应用、强化血糖控制以及他汀类药物的应用等，这些措施同样对ＡＫＩ的预防和治疗有一定的作用。
活凝血系统及干扰抗凝血系统，致凝血功能失调。凝血功能异常、纤溶抑制及炎症反应相互作用形成级联反应，其中凝血因子的活化是脓毒症病理生理变化的重要环节［７３｝如果胶原产生过多，溶解不彻底产生凝结物，则会导致肾缺血性坏死，这就是许瓦茨曼反应（Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ’ｓｒｅａｃｔｉｏｎ）［８］。脓毒症还可引起血管内皮细胞损伤，激活血小板，易致微血栓形成；微血栓可以使肾小球血流量减少，肾小球滤过屏障遭受破坏，ＧＦＲ下降，肾功能减退。对多器官衰竭死亡患者的尸检发现，有少数患者肾小球毛细血管出现微血栓，阻断肾小球的血液循环从而导致ＡＲＦ。

脓毒症患者血清中炎性因子、组织因子和组织因子途径抑制物水平变化及临床意义

脓毒症患者血清中炎性因子、组织因子和组织因子途径抑制物水平变化及临床意义佚名【摘要】目的探讨脓毒症患者血清中炎性因子、组织因子(TF)及组织因子途径抑制物(TFPI)水平的变化及临床意义.方法选择2012年1月至2015年12月郑州市儿童医院收治的89例脓毒症患者为研究对象,根据患者病情分为脓毒症组(n=61)、严重脓毒症组(n=17)和脓毒性休克组(n=11).各组患者入院后立即采集静脉血2 mL,采用酶联免疫吸附试验检测血清中C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、TF及TFPI水平,采用电化学发光法检测血清中降钙素原(PCT)水平;并分析各指标与小儿危重病例评分(PCIS)的相关性.结果严重脓毒症组和脓毒性休克组患者血清中CRP、TNF-α、PCT及TF水平高于脓毒症组,TFPI水平低于脓毒症组(P<0.05);脓毒性休克组患者血清中CRP、TNF-α、PCT和TF水平高于严重脓毒血组,TFPI水平低于严重脓毒症组(P<0.05).脓毒症患者血清中CRP、TNF-α、PCT 及TF水平与PCIS呈显著负相关(r=-0.76、-0.72、-0.81、-0.70,P<0.05),TFPI水平与PCIS呈显著正相关(r=0.73,P<0.05).结论血清中CRP、TNF-α、PCT、TF及TFPI水平在评估脓毒症患者的病情严重程度中具有一定的价值,CRP、TNF-α、PCT及TF水平越高,TFPI水平越低,患者病情越严重.【期刊名称】《新乡医学院学报》【年(卷),期】2019(036)001【总页数】3页(P71-73)【关键词】脓毒症;严重脓毒症;脓毒性休克;炎性因子;组织因子;组织因子途径抑制物【正文语种】中文【中图分类】R631脓毒症是指细菌等病原体感染导致的全身炎症反应综合征，是儿科最常见的急危重症之一，严重时可导致多器官功能障碍或循环衰竭，也是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因[1-3]。

脓毒症合并急性肺损伤患者SOFA评分、APACHE_Ⅱ评分、炎症因子水平变化及临床意义

脓毒症合并急性肺损伤患者SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分、炎症因子水平变化及临床意义杨晓英，庞秀峰，朱玉琴，樊锐，冯忠强上海市杨浦区中心医院(同济大学附属杨浦医院)急诊科，上海200090【摘要】目的探讨脓毒症合并急性肺损伤(ALI)患者序贯性器官衰竭评分(SOFA)、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、炎症因子水平的变化及其临床意义。

方法回顾性分析2020年1月至2022年5月期间上海市杨浦区中心医院收治的100例脓毒症合并ALI 患者(观察组)临床资料，选择本院同期单纯脓毒症患者80例作为研究组，在我院行体检的80例健康者作为对照组。

依据观察组患者病情严重程度分为低危组32例[急性生理与慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)<10分)]、中危组30例(APACHE Ⅱ评分10~20分)和高危组38例(APACHE Ⅱ评分>20分)。

依据观察组患者的临床结局分为存活组59例和死亡组41例。

比较观察组、研究组和对照组及不同病情不同严重程度、不同预后患者的SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分及白细胞介素-22(IL -22)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、C 反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平，采用Pearson 相关性分析法分析炎症因子与SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分的相关性。

结果观察组患者的SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分、IL -22、TNF -α、CRP 、PCT 水平明显高于研究组和对照组，而研究组患者的上述指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P <0.05)；随着观察组患者病情严重程度的加重，SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分、IL -22、TNF -α、CRP 、PCT 水平也随之升高，其中高危组明显高于中危组，而中危组明显高于低危组，差异均有统计学意义(P <0.05)；死亡组患者的SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分、IL -22、TNF -α、CRP 、PCT 明显高于存活组，差异均有统计学意义(P <0.05)；经Pearson 相关性分析结果显示，PCT 、IL -22、TNF -α、CRP 水平与SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分均呈正相关性(P <0.05)。

脓毒症凝血功能障碍

延长PT提示存在凝血因子缺乏或功能障碍。
活化部分凝血活酶时间（APTT）
D-二聚体
APTT延长提示内源性凝血途径障碍。
D-二聚体水平升高提示高凝状态或血栓形成。
影像学检查
超声检查
超声检查可发现深静脉血栓等异常表现。
血管造影
对于疑似动脉栓塞的患者，血管造影有助于明确诊断。
诊断标准
01
存在感染或疑似感染的依据。
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脓毒症凝血功能障碍
目录
• 脓毒症凝血功能障碍概述 • 脓毒症凝血功能障碍的诊断 • 脓毒症凝血功能障碍的治疗 • 脓毒症凝血功能障碍的预防与护
理 • 脓毒症凝血功能障碍的案例分析
01
脓毒症凝血功能障碍概述
定义与分类
定义
脓毒症凝血功能障碍是指脓毒症患者出现的凝血异常，导致血液凝固障碍和出血风险增加。
纠正酸碱平衡失调
监测患者酸碱平衡情况，及时纠正酸碱平衡失调，维持内环境稳定。
支持治疗
给予患者必要的营养支持、氧疗等治疗措施，维持基本生理
功能。
药物治疗
抗凝药物
使用抗凝药物抑制血栓形成，防止凝血功能障碍加重。
抗炎药物
使用抗炎药物减轻炎症反应，降低凝血系统的激活。
溶栓药物
在患者情况允许的情况下，使用溶栓药物溶解形成的血栓，恢复血液循环。
临床表现
01
02
03
04
出血
表现为皮肤瘀斑、口腔出血、消化道出血等。
血栓形成
可能导致深静脉血栓、肺栓塞等。
休克
由于大量失血或血液灌注不足，可能导致休克甚至死亡。
其他症状
如发热、呼吸急促、心率加快等。

中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南(2014)

缩血管药物
19. 不推荐将低剂量多巴胺作为肾脏保护药物（1A）
20.对所有需要应用缩血管药物的患者，建议在条件允
许的情况下尽快置入动脉导管测量血压（未分级）
正性肌力药物
21. 在存在下述情况时建议以2-20ug·kg-1·min-1 速度输注多巴酚丁胺：（1）心脏充盈压升高、CO 降低提示心肌功能障碍；(2)尽管已取得了充足血容量和足够的MAP仍出现灌注不足征象（2C）
诊断标准—脓毒症
2.炎症反应指标
① 白细胞增多（WBC>12000/ul） ② 白细胞减少（WBC< 4000/ul） ③ WBC正常但幼稚白细胞总数超过10% ④ 血浆C反应蛋白>正常两个标准差 ⑤ 血浆降钙素原>正常两个标准差
诊断标准—脓毒症
血流动力学：低血压[收缩压<90mmhg，平均动脉压
对比2012（未提及推荐初始30ml/kg液体冲击治疗）
碳酸氢钠
9.对于低灌注导致的高乳酸血症患者，当PH 值≥7.15时，不建议使用碳酸氢盐来改善血流动力学状态或减少血管活性药物的使用（2B）
血制品
10.建议对无组织灌注不足，且无心肌缺血、重度低氧血症或急性出血的患者，可在HB<70gL时输注红细胞，使HB维持在70-90g/L(2B)
缩血管药物
17.可考虑在去甲肾上腺素基础上加用小剂量血管
加压素以升高MAP或减少去甲肾用量（2B）；较大剂量的血管加压素应用于挽救治疗（其他缩血管药物不能达到足够MAP）(未分级)
18.不建议应用苯肾上腺素治疗脓毒性休克，除外
下述情况：（1）去甲肾上腺素引起严重心律失常（2）持续的高CO和低血压（3)当正性肌力药/缩血管药与小剂量血管加压素联合应用未能达到目标MAP时，应用苯肾上腺素进行挽救治疗（2C）

脓毒症凝血病诊断标准

脓毒症凝血病诊断标准
脓毒症凝血病是指在脓毒症（sepsis）患者中伴有凝血功能紊乱的一种疾病状态。

一般情况下，脓毒症患者的凝血功能会发生异常，而脓毒症凝血病则是指凝血功能紊乱严重到一定程度的情况。

脓毒症凝血病的诊断标准可以根据国际性机构制定的凝血功能评分系统或自行制定的诊断标准来进行。

以下是一些常见的脓毒症凝血病诊断标准：
1. 自国际出血与止血学会（ISTH）制定的脓毒症凝血病诊断标准： - 凝血酶原时间（PT）延长超过正常对照的1.5倍或活化部分凝血活酶时间（APTT）延长超过正常对照的1.5倍
- 血小板计数低于正常下限值（<100 × 10^9 / L）
- D-二聚体水平升高
2. 自“日本感染症学会”制定的脓毒症凝血病诊断标准：
- 存在凝血酶原时间延长或凝血时间延长等凝血功能异常
- 伴有SP-D值（即可溶性糖蛋白D值）的升高
脓毒症凝血病的诊断应综合相应的临床症状、实验室检查结果以及其他相关因素进行，以确保准确性和临床可靠性。

请在咨询专业医生或针对具体情况进行进一步诊断和治疗。

脓毒症的免疫监测和免疫治疗

脓毒症的免疫监测和免疫治疗脓毒症是病原体和宿主免疫系统之间的一场死亡竞赛[1]。

尽管在早期识别、预防和治疗方面已经取得了巨大进展，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。

2017年，全球有4 890万例患者发生脓毒症，其中有1 100万例与脓毒症相关的死亡，占当年死亡人数的19.7%[2]。

动物实验和临床研究表明，脓毒症不仅会引起过度炎症，还会同时导致免疫系统功能障碍和抗菌免疫力受损。

因此，免疫治疗是提高宿主感染抵抗力最有希望的潜在方法。

本文主要聚焦脓毒症免疫紊乱的主要机制、免疫监测的手段，以及新型免疫诊疗进展。

一、脓毒症免疫紊乱机制脓毒症除早期对感染产生炎症反应或部分发生过度炎症反应外，代偿性抗炎反应引起的严重免疫抑制是脓毒症死亡的主要原因，而宿主的免疫失调是脓毒症发病以及进展的关键机制[3]。

脓毒症早期促炎反应的特点是激活多个复杂的分子和细胞过程，进一步促进炎症反应，引发"细胞因子风暴"，共同导致微循环和大循环失调，包括毛细血管渗漏、组织水肿、血管扩张和凝血功能障碍等，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。

过度炎症仅仅是脓毒症的开始，一旦免疫紊乱得不到及时稳定，后续将发生严重的免疫麻痹状态。

脓毒症免疫抑制期间发生淋巴细胞消耗和衰竭、抗炎免疫细胞扩增、人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD1/PD-L1)表达异常以及代谢和表观遗传学改变，这些机制共同作用形成了复杂的免疫抑制环境，从而导致继发感染甚至死亡风险的增加。

二、脓毒症免疫抑制识别监测脓毒症常用的生物标志物为降钙素原、C反应蛋白和白细胞。

然而，这些标记物的主要缺陷是特异性不高，既不能反映宿主对感染反应的严重程度，也不能帮助识别参与免疫失调的细胞或组织。

在脓毒症状态下，先天免疫细胞通过介导病原体清除，有助于激活和调节适应性免疫反应。

因此，中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC和NK细胞等数量和功能状态的改变以及细胞亚群间的不平衡是监测脓毒症先天性免疫应答的关键指标，而T细胞和B细胞是获得性免疫系统功能障碍的主要监测对象。

重症患者凝血功能障碍的常见原因

重症患者凝血功能障碍的常见原因
重症患者出现凝血功能障碍的常见原因有多种，包括以下几个方面：
1. 严重感染，重症患者常常伴随严重感染，例如脓毒症，这会导致全身炎症反应，炎症因子的释放会影响凝血系统，引起凝血功能障碍。

2. 休克状态，重症患者在休克状态下，组织灌注减少，血液流变学发生改变，导致凝血因子和纤维蛋白原的消耗，从而引起凝血功能障碍。

3. 大出血或手术，重症患者在进行大手术或者出现大出血时，会导致凝血因子的消耗和凝血功能的障碍。

4. 肝功能损害，重症患者中肝功能不全或肝损伤较为常见，肝脏是合成凝血因子和凝血蛋白的重要器官，肝功能损害会导致凝血功能障碍。

5. 弥散性血管内凝血（DIC），DIC是一种严重的凝血功能障
碍疾病，常见于重症患者，是由于全身性炎症、感染、肿瘤等因素引起的血栓形成和出血倾向并存的疾病。

6. 药物因素，重症患者长期使用抗凝药物或抗血小板药物，或者存在药物不良反应，也可能导致凝血功能障碍。

总的来说，重症患者凝血功能障碍的原因是多方面的，包括炎症反应、休克状态、肝功能损害、DIC等多种因素，临床医生需要综合分析患者的病情和病史，有针对性地进行治疗和护理。

脓毒症急性肺损伤的发病机制及治疗进展

㊃呼吸科专栏㊃[收稿日期]2022-12-21[基金项目]河北省医学科学研究课题计划(20210195)[作者简介]薛燕红(1995-),女,河北尚义人,河北医科大学第一医院医师,医学硕士,从事急诊科疾病诊治研究㊂脓毒症急性肺损伤的发病机制及治疗进展薛燕红(综述),杨秀芬(审校)(河北医科大学第一医院重症医学一科,河北石家庄050031) [摘要] 在重症监护室,脓毒症诱导的急性肺损伤是常见的临床危重疾病,严重者会进展为急性呼吸窘迫综合征,其特征为肺泡毛细血管屏障破坏,血管通透性增高,进而出现顽固性低氧血症,具有较高的发病率和病死率,严重影响人类健康,目前尚无特效药物及有效治疗措施㊂本文就脓毒症相关性急性肺损伤的发病机制及最新治疗研究进展作一综述㊂[关键词] 脓毒症;急性肺损伤;治疗 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.007 [中图分类号] R 631 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0406-07脓毒症是指宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍,是一种常见的严重临床疾病,病死率高,尽管在2021年的拯救脓毒症运动推荐了针对脓毒症患者的个性化治疗策略和护理方法,但脓毒症患者的病死率仍然很高,每年全球约有4890万脓毒症病例和1100万脓毒症相关性死亡[1]㊂急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I )或急性呼吸窘迫综合征(a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ,A R D S)是脓毒症的常见临床并发症,是肺泡上皮和肺内皮损伤导致肺泡腔中富含蛋白质的炎性水肿液积聚的结果㊂与其他原因引起的A L I /A R D S 相比,脓毒症相关的A L I /A R D S 的病死率更高,为30%~40%,主要表现为弥漫性肺泡损伤㊁低氧血症和呼吸窘迫,严重危害人类健康,已成为巨大的公共卫生负担㊂其病理变化主要包括渗出期㊁康复期和纤维化期3个阶段㊂目前发病机制尚不是很明确,诊断只是基于共识的综合征标准,治疗尚缺乏特效药物和具体的治疗措施,目前治疗重点仍是依靠肺保护性通气㊁俯卧位通气和液体管理来缓解症状㊂最终即使可在A L I /A R D S 中存活下来的患者,可留下持续的功能和(或)心理后遗症,包括运动受限㊁心理后遗症㊁生活质量下降及经济负担等[2]㊂故进一步阐明其发病机制,并积极寻找治疗A L I /A R D S 的新靶点和方法刻不容缓㊂本文总结了脓毒症相关性A L I/A R D S 的发病机制研究进展,并指出了新的治疗策略,旨在为未来的研究㊁诊断和治疗提供新的方向㊂1 脓毒症相关性A L I /A R D S 的发病机制1.1 过度炎症反应1.1.1 促炎与抗炎失衡脓毒症诱导的A L I/A R D S 是由宿主对微生物病原体的炎症反应失调引发的㊂宿主反应可分为先天性免疫反应和适应性免疫反应㊂上皮细胞表面和胞内具有大量受体,能够检测病原体相关分子模式(p a t h o ge n -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,P AM P )和宿主衍生危险相关分子模式,人类有10个T o l l 样受体(T o l l -l i k er e c e p t o r ,T L R )家族成员,在配体结合后导致二聚体受体复合物的形成,可激活不同激酶途径,以启动信号级联,启动促炎信号事件[3]㊂其中包括核因子κB (n u c l e a r f a c t o rκa p pa -B ,N F -κB ),被激活后进入细胞核内,促使多种细胞因子和趋化因子的产生和分泌增加,促进先天性和适应性免疫系统的细胞向感染或损伤部位募集㊂T L R 1多态性导致T L R 1表面表达增加和N F -κB 通路激活增加,进一步使炎症反应发生级联扩大效应,最终使脏器受损㊂其次是微生物分子的模式识别受体(p a t t e r nr e c o gn i t i o n r e c e p t o r ,P R R ),广泛存在于监测细胞上,例如免疫细胞㊁上皮细胞和内皮细胞,这些细胞会对局部环境进行采样,即P R R 与相应的P AM P (如微生物核酸㊁细菌细胞表面脂蛋白和脂多糖)结合,在检测和引导病原体的炎症反应方面发挥着重要作用㊂除了微生物信号外,P R R 还识别脓毒症期间从细胞内和细胞外室释放的内源性损伤相关分子模型(d a m a g e -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ,D AM P )㊂P AM P 或D AM P 激活先天免疫系统导致释放多种趋化因子以及促炎细胞因子和抗炎细胞因子,促炎细胞因子对病原体清除很重要,但高水平可导致肺㊃604㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024泡毛细血管屏障破裂[4]㊂肺泡毛细血管屏障被破坏后,肺泡液中的促炎效应物被释放到循环中,以促进进一步的炎症和免疫反应㊂除了先天免疫宿主防御机制外,适应性免疫系统有助于调节感染控制㊁清除与组织病理之间的平衡㊂B细胞对于中和病原体产生的抗体至关重要,T细胞对免疫反应进行编程,并用于清除肺部感染的细胞㊂中性粒细胞是脓毒症先天免疫反应的关键效应器,是具有强大抗微生物效应器功能的先天免疫细胞,通常第一批被招募到感染或损伤部位㊂中性粒细胞通过高度调节的趋化机制迁移出循环并进入组织,可释放多种丝氨酸蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e, N E),这些蛋白酶具有抗微生物功能,但也会无差别地造成组织损伤㊂这些细胞还可以释放中性粒细胞胞外陷阱(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p,N E T s)来促进病原体清除,N E T s的形成以细胞外D N A㊁组蛋白㊁N E和其他中性粒细胞蛋白(如髓过氧化物酶)的活化诱导释放为特征,代表了中性粒细胞的另一种重要宿主防御机制,可能有助于病原体清除㊂然而,中性粒细胞凋亡延迟和中性粒细胞炎症延长可介导进一步的肺泡毛细血管屏障破坏㊂此外,血管内中性粒细胞和血小板活化可导致中性粒细胞-血小板聚集物的形成,导致中性粒的二次捕获,是中性粒细胞外渗和在多种炎症情况下进入炎症器官的先决条件[5],进一步促进内皮细胞活化和屏障破坏㊂1.1.2补体系统的激活补体激活是快速抗微生物反应的关键,伴随着先天免疫系统缺陷的发展而发生,既可直接破坏微生物,也可间接通过刺激细胞免疫防御㊂同时,补体的过度和失调激活与许多炎症和免疫疾病的发病机制有关,包括脓毒症㊁A R D S㊂P AM P或D AM P暴露导致促炎肽的产生,如C3a和C5a㊂C5a是由凝血酶与C5的相互作用产生的,是一种有效的促炎肽,作为白细胞的化学吸引剂和炎症反应的放大器发挥作用㊂其可引发中性粒细胞的氧化爆发,导致活性氧(r e a c t i v eo x y g e n s p e c i e s,R O S)和颗粒酶的产生,从而导致组织损伤和屏障功能障碍,还可以促进中性粒细胞胞外陷阱形成㊂与吞噬细胞(多形核中性粒细胞㊁多形核白细胞㊁巨噬细胞)上的受体(C5a R㊁C5L2)相互作用,最终使丝裂原激活蛋白激酶信号通路的E R K1/2通路瘫痪㊂还可与多形核白细胞上的受体相互作用导致先天免疫受损,吞噬作用㊁趋化作用和呼吸爆发[与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e, N A D P H)氧化酶,N O X2(吞噬细胞N A D P H氧化酶的催化亚基)的激活相关]受到强烈抑制㊂并且使内皮细胞促炎表型(细胞内黏附分子1和组织因子)表达增加,巨噬细胞被激活并产生大量细胞因子/趋化因子,所有这些结果都依赖于C5a和C5a受体[6]㊂1.1.3凝血与纤溶失衡严重脓毒症可激活凝血系统,大量细胞因子作用于肺血管内皮细胞,内皮细胞结构破坏后组织因子(t i s s u e f a c t o r,T F)暴露,激活外源性凝血系统,导致凝血酶(凝血蛋白)的大量产生,将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,并诱导纤维蛋白在肺泡及间质沉积从而使微血栓形成,导致肺血管血流障碍,通气血流比例失调,最终使通气功能障碍[7]㊂其次,凝血酶是血小板的主要活化剂,血小板进一步积聚到内皮损伤部位,与先天免疫细胞相互作用形成血小板和中性粒细胞聚集物,称为免疫血栓的形成[8],可增强病原体的识别和破坏,并支持内皮完整性,但不受控制的免疫血栓形成可能会导致侧支组织损伤,并导致器官功能障碍㊂此外,中性粒细胞胞外陷阱和微粒可进一步促进免疫血栓形成,免疫血栓的过度激活以及炎症介质的触发释放对内皮细胞表面的损伤也可促进肺泡毛细血管屏障功能的丧失㊂A L I/A R D S患者血浆活化蛋白C (a c t i v a t i n gp r o t e i nC,A P C)水平降低,而纤溶酶原激活抑制物1(p l a s m i n o g e na c t i v a t i o ni n h i b i t o r-1, P A I-1)水平升高,这表明促凝和纤溶失衡,纤溶状态被抑制㊂因此,微血管闭塞性血栓可能会增加,在更严重的脓毒症病例中,广泛的微血管血栓可导致弥散性血管内凝血(d i f f u s e i n t r a v a s c u l a r c o a g u l a t i o n,D I C),微血管内皮细胞的改变和广泛微血栓的形成会进一步加剧肺泡毛细血管屏障的损伤,从而通过灌注受损促进组织损伤和终末器官功能障碍㊂1.1.4巨噬细胞极化肺中存在两类主要的巨噬细胞㊂第一类是肺泡巨噬细胞(a l v e o l a r m a c r o p h a g e s,AM),位于肺泡腔内,主要功能是吞噬外来颗粒并分解代谢表面活性剂㊂是先天免疫系统中最重要的细胞,是抵御空气中微粒和微生物的第一道防线[9],是A L I/A R D S发病机制中的关键协调器,是高度可塑的细胞,维持环境的稳定,识别病原体相关分子模式,并触发先天免疫和宿主防御㊂另一类是间质巨噬细胞,与组织重塑和修复㊁抗原呈递和树突状细胞功能调节相关㊂不管是哪一类均可根据病理生理条件及微环境刺激表现出多种功能表型,分化为几个不同的亚群,在不同病理阶段发挥不同的作用,通常主要为以下两种极化状态:经典活化㊃704㊃河北医科大学学报第45卷第4期或炎症(M1)巨噬细胞和选择性活化或抗炎(M2)巨噬细胞㊂M1㊁M2巨噬细胞具有不同的功能和转录谱且二者的平衡决定了器官在炎症或损伤中的命运㊂在A L I/A R D S的急性渗出期,肺巨噬细胞呈M1极化,持续M1极化可释放肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra l p h a,T N F-α)㊁白细胞介素1(i n t e r l e u k i n-1,I L-1)㊁一氧化氮(n i t r i co x i d e, N O)和R O S,这些促炎因子随后可诱导中性粒细胞从血管内穿过内皮细胞和上皮细胞最后进入肺部和肺泡,以诱导严重的炎症反应,促炎因子和中性粒细胞的过度积累可导致肺组织损伤㊂进入康复阶段后,M2巨噬细胞在肺组织中日益突出,并作为调节肺组织损伤和修复以及促进疾病解决的关键协调器,但过度的M2极化导致A L I/A R D S后期纤维化增殖期的病理性纤维化反应和肺纤维化㊂1.2自噬与凋亡1.2.1自噬脓毒症过程中先天免疫反应的激活受多种细胞途径的调节,包括自噬,这是一种高度保守的途径,包括自噬体形成的过程㊁自噬体溶酶体融合以及将可溶性大分子㊁细胞器和其他细胞质内容物输送至溶酶体进行降解[10]㊂长期以来,自噬被认为是一种细胞适应性和保护性生物过程,可限制脓毒症中的细胞损伤和凋亡㊂但自噬的益处是有限的,在脓毒症早期,自噬通过防止免疫细胞死亡㊁维持促炎细胞因子和抗炎细胞因子产生之间的稳态以及消除微生物感染来保护宿主㊂但在严重脓毒症条件下,自噬能力与疾病的严重程度成比例下降㊂最近相关研究发现,循环线粒体D N A(m i t o c h o n d r i a l D N A,m t D N A)水平与脓毒症和A R D S的严重程度和预后密切相关,通过触发干扰素基因刺激因子(s t i m u l a t o r o f i n t e r f e r o n g e n e s,S T I N G)途径(一种细胞内D N A传感模式识别受体)在细胞损伤和致死性脓毒症的机制中发挥基础作用,引发炎症风暴并扰乱自噬,从而导致远端器官损伤[11-12]㊂S T I N G途径激活是一把双刃剑,S T I N G诱导自噬消除细胞内微生物和亚细胞细胞器的机制,但S T I N G信号的过度激活或S T I N G中的功能获得突变已被证明会导致脓毒症,也会导致组织炎症和破坏㊂m t D N A进入细胞质,在细胞质中激活c G A S-S T I N G,过量S T I N G激活后,自噬通量减弱,出现过度的全身炎症反应,总之循环m t D N A通过激活S T I N G途径和损害自噬来增强A L I/A R D S[13]㊂1.2.2凋亡除了自噬,程序性细胞死亡在脓毒症诱导的A L I/A R D S中也起着重要作用㊂此前,细胞凋亡被认为是非炎症性的,被认为是程序性细胞死亡的唯一形式㊂最近,报道了其他形式的程序性细胞死亡,包括坏死性凋亡及焦下垂,两者都是促炎的㊂特别重要的两大类细胞死亡是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y la s p a r t a t es p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e)依赖性和c a s p a s e非依赖性机制,c a s p a s e依赖性途径可导致细胞凋亡或更具炎症性的细胞死亡,称为焦下垂[3]㊂巨噬细胞是发生焦下垂的主要细胞,在细菌感染的情况下,中性粒细胞的凋亡往往会延迟,而这些细胞会发生N E T o s i s(中性粒细胞的炎性细胞死亡方式),中性粒细胞经历N E T o s i s以产生大量N E T s,这些N E T s对上皮细胞具有直接细胞毒性,并被肺泡巨噬细胞吞噬,导致肺泡巨噬细胞中c a s p a s e-1依赖性焦脱,随后释放大量细胞因子和更多中性粒细胞浸润㊂总结来看,中性粒细胞衍生的N E T s可能加剧肺泡巨噬细胞焦脱,另一方面,肺泡巨噬细胞焦脱可能导致N E T形成后中性粒细胞的募集,故N E T的形成和巨噬细胞焦下垂可能构成一个恶性循环,加剧细胞因子风暴和肺损伤[14]㊂除了调节凋亡和焦下垂的c a s p a s e 依赖性分子机制外,还存在c a s p a s e非依赖性程序性细胞死亡机制㊂受体相互作用蛋白激酶1 (p r o t e i nk i n a s e1,R I P K1)和蛋白激酶3(p r o t e i n k i n a s e3,R I P K3)是程序性坏死的中心,也称为坏死,通过R I P K1-R I P K3激酶复合物途径的激活来调节㊂R I P K1和R I P K3促进混合谱系激酶结构域样蛋白的后续磷酸化激活坏死,跨膜孔形成㊁细胞内容物释放,从而扩大炎症反应[15]㊂1.3免疫抑制与免疫麻痹脓毒症诱导的免疫抑制源于先天性和后天性免疫紊乱,其特征是抗炎细胞因子的释放㊁免疫细胞的死亡㊁T细胞耗竭和免疫调节细胞的过度产生[16]㊂因此,在脓毒症引起的细胞因子风暴消退之后,免疫抑制可能是导致继发感染和多器官功能障碍综合征的关键因素㊂在全身炎症反应的早期阶段,如果免疫系统迅速清除病原体,免疫平衡可以迅速恢复㊂如果病原体没有及时清除,将导致免疫调节失衡㊂在这种情况下,患者容易发生继发性感染,导致长期免疫抑制㊁免疫崩溃,甚至身体残疾,也称为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征㊂免疫抑制在很大程度上可归因于各种免疫细胞类型的功能障碍和多种信号通路的激活㊂脓毒症状态下,先天免疫细胞功能和数量发生了改变㊂中性粒细胞趋化性降低㊁迁移受损和氧化爆发减少,从而导致致病因子清除功能受损㊂其次由于促炎细胞因子的产生减少以及内毒素激发时释放抗炎介质的能力增强导致单核细胞的反应性降低㊁吞㊃804㊃河北医科大学学报第45卷第4期噬能力严重受损,巡逻㊁趋化及抗原呈递能力也发生显著改变[17]㊂同时,巨噬细胞在脓毒症的发展过程中向免疫抑制表型进行重新编程,这也增强了脓毒症诱导的免疫抑制㊂再者是树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C),被认为是最有效的抗原呈递细胞(a n t i g e n p r e s e n t i n g c e l l s,A P C),由于脓毒症诱导的细胞凋亡,不论是浆细胞还是髓系D C计数均减少,且伴功能丧失,表现为细胞因子分泌减少和抗原依赖性反应减弱,以及其激活T细胞反应的能力降低,且有诱导T细胞耗竭的倾向[18]㊂最后是自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r,N K)细胞,在脓毒症发生过程中,由于内毒素耐受,N K细胞产生的细胞因子大大减少,此外,其细胞毒性活性显著受损㊁计数也减少㊂适应性免疫也同时发生着变化,首先T淋巴细胞除了计数减少外,表型和功能状态的主缺陷导致严重的免疫抑制㊂特别是C D4+T淋巴细胞计数显著下降㊁增殖能力降低㊁产生效应细胞因子的能力降低,以及抑制T细胞反应的各种共抑制受体表达上调[19]㊂而幼稚和记忆性C D8+T细胞表现出严重的衰竭,对新出现的抗原缺乏反应㊂其次影响非常规T细胞亚群(尤其是T h17亚群),导致T h17相关细胞因子分泌显著减少,T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l s,T r e g s)平衡失调㊂B淋巴细胞能够调节先天免疫和诱导细胞因子,并作为A P C发挥作用㊂但在脓毒症过程中,由于细胞凋亡增加和T淋巴细胞缺乏,B细胞计数也明显下降,因为T 细胞的变化会损害B细胞依赖T淋巴细胞的外周成熟,并导致其功能丧失,使幼稚B细胞消耗也显著增加,这意味着B淋巴细胞无法建立有效的适应性免疫应答[20]㊂而免疫球蛋白作为B细胞的主要效应物,其水平也会大大降低,最终出现免疫抑制㊂此外,人类白细胞抗原D R(h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e nD R,H L A-D R)的表达减少和免疫检查点分子的表达增加[如程序性细胞死亡1(p r o g r a mm e d c e l l d e a t h,P D-1)㊁T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域的蛋白3(p r o t e i n-3w i t h m u c i nd o m a i n,T I M-3)以及B和T淋巴细胞衰减器(Ba n dTl y m p h o c y t e a t t e n u a t o r s,B T L A)]进一步加重免疫抑制[16]㊂2脓毒症相关性A L I/A R D S的干预治疗2.1上皮和内皮的修复2.1.1上皮的修复在肺泡区域,薄的Ⅰ型细胞(a l v e o l a r t y p eⅠ,A T-Ⅰ)与内皮细胞紧密贴靠以进行有效的气体交换,同时存在产生肺表面活性物质蛋白的立方形Ⅱ型细胞(a l v e o l a rt y p eⅡ,A T-Ⅱ)㊂肺上皮通常通过许多结构蛋白(包括紧密连接蛋白和局灶性黏附蛋白)的相互作用来维持不可渗透的网络,在稳态期间处于静止状态,周转率非常低㊂然而,当发生损伤时,上皮细胞可以产生强大的反应,许多细胞重新进入细胞周期以分裂和分化或去分化㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,解决A L I/A R D S的第一步是重建功能性肺泡毛细血管屏障㊂肺上皮内有3种具有祖细胞潜力的细胞,包括基底细胞㊁分泌细胞和A T-Ⅱ细胞㊂A T-Ⅱ细胞作为祖细胞可通过增殖分化形成A T-Ⅰ细胞,其增殖受W n t-β-C a t e n i n诱导,依靠F G F10-F G F R2B信号维持,可以在肺损伤后产生基底细胞,并通过支气管上皮干细胞促进肺泡上皮细胞(a l v e o l a r e p i t h e l i a l c e l l s,A E C)的再生[21]㊂其次H i p p o-Y A P 信号通路通过磷酸化负调节其下游效应物Y A P的转录活性,磷酸化的Y A P在维持细胞增殖及凋亡稳态中起重要作用,且可调节A T-Ⅱ细胞的增殖并参与A T-Ⅱ向A T-Ⅰ分化㊂表面活性C蛋白是肺的重要表面活性成分,已被发现在肺修复过程中通过减少J A K2/S T A T3的活化来抑制炎症并促进肺再生㊂J A K2-S T A T3通路除了使炎症扩散外,另一方面可以促进A T-Ⅱ细胞的增殖和分化,来促进受损肺的修复和再生,以抑制A L I/A R D S的进展[22]㊂在组织修复中影响上皮细胞的主要介质是生长因子,包括表皮生长因子(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r, E G F)㊁胰岛素生长因子(i n s u l i n g r o w t hf a c t o r, I G F)㊁血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)和转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r,T G F)㊂表皮生长因子㊁表皮生长因子受体(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r,E G F R)和上皮细胞增殖/修复之间的联系已得到充分证实,损伤后上皮细胞中E G F R增加,并与上皮细胞增殖增加相关㊂在脂多糖诱导的肺损伤小鼠模型中发现肺泡上皮通过T G F-β增加肺泡巨噬细胞I G F-1的产生,导致白细胞介素1β(i n t e r l e u k i n-1β,I L-1β)㊁T N F和单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n-1,M C P-1)产生减少,并促进凋亡细胞的上皮吞噬作用,以促进炎症的解决,加速炎症损伤的修复[23]㊂目前药物治疗研究也有新进展,褪黑素是松果体分泌的主要激素之一,可以通过去乙酰化酶3(s i r t u i n3,S I R T3)依赖性的超氧化物歧化酶2(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e2, S O D2)脱乙酰化来维持肺上皮细胞的线粒体质量,最终减轻脓毒症引起的损伤㊁炎症㊁氧化应激和细胞凋亡[24]㊂辛伐他汀通过上调B c l-x L和s u r v i v i n/㊃904㊃河北医科大学学报第45卷第4期N K B/p65信号通路,抑制细胞色素C和c a s p a s e-3介导的肺泡上皮细胞凋亡,提高上皮细胞的存活率[25]㊂腺苷是细胞应激后产生的一种核苷,是一种内源性抗炎介质,细胞外腺苷的水平可以被平衡核苷转运蛋白(e q u i l i b r a t i v en u c l e o s i d et r a n s p o r t e r s, E N T s)耗尽,但E N T1/E N T2抑制剂双嘧达莫通过腺苷受体a2b(a d e n o s i n e r e c e p t o r a2b,A d o r a2b)抑制腺苷再摄取,从而增强腺苷信号,A d o r a2b反过来阻止钙蛋白酶活性并保持上皮完整性㊂A D O R A2B 激动剂B A Y60-6583可促进屏障功能㊁减少血管渗漏㊁防止炎症和中性粒细胞浸润[26]㊂在近期研究中发现莲花清瘟可增强B淋巴细胞瘤2(B l y m p h o b l a s t o m a-2,B c l-2)蛋白的表达,降低B淋巴细胞瘤2相关X(Bl y m p h o b l a s t o m a-2-a s s o c i a t e d X,B a x)㊁c a s p a s e-9和c a s p a s e-3的表达,阻断细胞色素C的释放,可提高细胞活力,降低R O S生成,减少细胞凋亡㊂莲花清瘟和p53s i R N A治疗比单纯用莲花清温治疗更有效,其可抑制p53介导的肺泡上皮细胞凋亡,从而减轻脓毒症诱导的A L I/A R D S[27]㊂2.1.2内皮的修复肺内皮细胞(e n d o t h e l i a l c e l l,E C)紧密连接由跨膜蛋白组成,包括c l a u d i n s㊁o c c l u d i n s和连接黏附分子,这些跨膜蛋白与细胞质蛋白[包括闭合带(z o n u l a o c c l u d e n s,Z O)]相关㊂在脓毒症诱导的A L I/A R D S期间,肺E C通透性增加,导致细胞㊁富含蛋白质的液体和炎性信号分子向周围肺实质和肺泡的转运增加,故修复肺内皮是A L I治疗过程中必需的㊂最近的一项研究发现,抗精神病药物氟哌啶醇不仅可诱导的脑E C s中c l a u d i n-5的表达增加,还增加了肺E Cc l a u d i n-5的表达并增强了与A L I相关的E C屏障完整性㊂还观察到另外2种紧密连接蛋白的上调,即闭塞素和Z O-1,此外,其还可诱导糖原合成酶激酶3β(G l y c o g e ns y n t h e t a s ek i n a s e-3β,G S K-3β)(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)的激活,并使AM P依赖的蛋白激酶(a d e n o s i n e5'-m o n o p h o s p h a t e-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,AM P K)失活,从而抑制炎症反应[28]㊂血管内皮细胞连接的稳定性是由产生张力的肌动蛋白细丝及产生拉力的肌动蛋白应力纤维共同决定的,二者在生理状态下保持着动态平衡㊂内皮通透性在肺损伤期间通过刺激肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架和以R h o依赖性方式形成应力纤维而发展㊂通过抑制R h o途径激活来减少应力纤维形成,导致R a p1G T P a s e的代偿激活㊂而R a p1的激活可导致黏附连接和屏障完整性的恢复㊂羟基-3-甲基戊二酰基-C o A(h y d r o x y-3-m e t h y l g l u t a r y l-c o A,HMG-C o A)还原酶抑制剂(即他汀类)除了可提高肺泡上皮细胞的存活率,也可保护内皮屏障,通过HMG-C o A还原酶和甲羟戊酸途径,以及随后阻断参与多种细胞过程(如凋亡或细胞存活)的下游底物的激活[29]㊂此前的一项研究表明,辛伐他汀还可通过抑制B a x㊁c a s p a s e-3和T o l l样受体4/N F-κB 信号通路,改善了内皮通透性,减轻了脓毒症诱导的A L I㊁氧化应激和细胞凋亡[25]㊂最近的一项研究表明,普伐他汀通过调节小窝蛋白1/内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e,e N O S)信号通路,改善脓毒症诱导的A L I,改善肺泡内皮屏障,并抑制肺实质细胞凋亡㊂P2Y12受体在炎症反应中起重要作用,而其抑制剂(替格瑞洛或氯吡格雷)使N O水平和e N O S磷酸化水平升高,e N O S表达增加和N O含量增加可下调N F-κB表达,对N F-κB/IκB-α信号通路具有抑制作用,且替格瑞洛或氯吡格雷治疗后血管内皮钙黏蛋白㊁Z O-1㊁C l a u d i n5和O c c l u d i n表达增加,从而降低炎症反应,促进迁移,改善内皮细胞功能和通透性[30]㊂2.2肺泡液的清除和炎症的解除一旦一个个紧密的屏障被重建,下一步就是清除肺泡和间质间隙中的炎性细胞㊁碎片和水肿液㊂肺泡液体清除(a l v e o l a r f l u i dc l e a r a n c e,A F C)对于保持肺泡空间相对干燥,确保有效的气体交换至关重要㊂A F C由载体N a+转运介导,依赖于肺上皮细胞顶膜和基底外侧膜中离子通道的主动转运清除,N a+摄取主要通过顶部,A T1/2细胞中表达的上皮钠通道(e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l,E N a C)和N a+通过基底外侧N a+-K+-A T P酶释放到间质空间㊂E N a C在其天然构型中由α㊁β和γ3个亚基组成,并控制着经心尖N a+转运的总体速率,对N a+的吸收是A F C 的关键驱动力,故对肺水肿的清除起关键作用[31]㊂A F C在A L I/A R D S患者中受损,由不同的细胞类型和几类主调节器共同协调解决和修复,其中包括常驻和募集的肺泡巨噬细胞和T r e g s等细胞,这些细胞和其他细胞通过直接的细胞-细胞相互作用和分泌介质的释放发挥作用㊂近期研究发现,T N F在其结构中含有一个凝集素样结构域(由17个残基T I P肽模拟),代表肺泡毛细血管屏障保护的生理介质,在静水压和渗透性肺水肿动物模型中增加A F C,T I P肽与α亚基结合后,直接激活E N a C,在A L I/A R D S中可保护肺功能[32]㊂炎症细胞及碎片解除也很重要,有效的炎症解决不仅是指炎症反应的终止,组织完整性的恢复也是至关重要的㊂解决㊃014㊃河北医科大学学报第45卷第4期。