第三章 第六节 酶抑制剂
酶抑制剂总结
反应活 性基团
识别基 团
酶抑制剂
•磺酰胺基的a-NH与Ser214的羟基形成氢键，使其烷化 基团以底物酯基的类似方式定位，对His进行烷基化
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基于机理的酶失活剂
分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶 催化过程中实现 ▪作用方式：抑制剂被靶酶诱导激活后，产生亲电性 基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形 式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶 酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑 制剂。
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依立雄胺
•解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性 中心结合 •为甾体5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞 争性抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元 复合物
不可逆性抑制剂
▪定义：具有反应性的官能团，可与酶上的功能基形成共
价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失 去活性的一类酶抑制剂。
▪ Km值 10-1~10-6mol ▪ Km 衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数 ▪ Km值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小
Page ▪ 2
酶抑制剂的定义
▪酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止E•S的形成 或阻止E•S生成E•P来抑制酶的活性。
IC50 (1[S]/ Km)Ki
▪底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争 性抑制剂与酶-底物复合物结合，形成ESI，阻断复合物分解为 产物。
第三章第六节酶抑制剂
胆固醇合成过程
胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，可划分为三个阶段。肝脏是合成
胆固醇的主要部位。
①二分子乙酰辅酶A在乙酰乙酰硫解酶的催化下，缩合成乙酰乙酰辅酶A， 然后在羟甲戊二酰辅酶A合成酶催化下再与一分子乙酰辅酶A缩合生成羟甲戊 二酰辅酶 A(HMG-CoA) ， HMG-CoA 是合成胆固 醇 的重要中 间 体 ，HMGCoA在HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase)催化下，还原成甲羟戊 酸(Mevalonic acid，MVA)。
物，并利用高通量群集筛选技术得到最有潜力
的先导物。具有高效，微量，高度自动化，筛 选周期短等优点。
第十四页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
２、高通量筛选法 分子生物学、细胞生物学、计算机自动化
控制等多种技术的集合使用。（如各种生物芯 片、计算机辅助筛药技术）。 生物芯片：是指将大量不同的生物分子探针 （多肽，核酸）集成到一块（1-2平方厘米） 的载体材料上，而获得的高通量、集成化、并 行化和微型化的检测分析平台。
R
第三十六页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin)和 辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依他他定 (Eptastatin)都是从霉菌产物中分离出的该还原 酶的强效抑制剂。
名词解释酶抑制剂
名词解释酶抑制剂
酶抑制剂是一类化学物质或化合物，能够抑制酶的活性，从而干扰或阻断酶催化的生物化学反应。酶抑制剂通常通过与酶分子发生相互作用，改变酶的构象或影响酶的活性中心，从而影响酶的功能。
酶抑制剂可分为两类：可逆性酶抑制剂和不可逆性酶抑制剂。
1.可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生非共价性相互作用，如氢键或范德华力，使酶的活性受到抑制。可逆性抑制剂与酶的结合通常是可解离的，当抑制剂被移除时，酶的活性可恢复。可逆性抑制剂常常是酶底物的类似物或结构类似物。
2.不可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生共价键结合，使酶的活性受到永久性破坏。不可逆性抑制剂与酶的结合是不可逆的，无法通过简单的物理方法解离。不可逆性抑制剂通常是通过与酶的活性中心发生特定反应，如酯化、烷基化或磷酸化等。
酶抑制剂与激活剂
酶抑制剂与激活剂
酶抑制剂和激活剂是生物化学领域中重要的研究课题。酶抑制剂可以通过阻止酶催化反应的发生或减缓其速率来发挥作用，而激活剂则可以提高酶催化反应的速率。这两种化合物在许多领域中都有重要的应用，包括药物研发、农业生产以及食品加工等。
一、酶抑制剂
酶抑制剂是一类能够与酶结合并减慢酶催化反应速率的化合物。酶抑制剂可以通过以下几种方式来实现对酶的抑制作用：
1. 竞争性抑制剂：竞争性抑制剂与酶底物结合的活性位点竞争，从而减慢底物与酶结合的速率。竞争性抑制剂通常具有与底物类似的结构，从而与酶底物结合的位点相似。
2. 非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂与酶结合的非活性位点互相竞争，从而改变酶的构象并减慢酶催化反应的速率。
3. 不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂与酶结合后，形成永久性的复合物，从而完全抑制酶的活性。不可逆性抑制剂通常与酶的功能位点结合，破坏酶的结构或功能。
酶抑制剂在医药领域中有重要的应用。例如，抗生素就是一类特定的酶抑制剂，通过抑制细菌细胞内的酶活性来杀死细菌。此外，许多药物都是通过与特定酶结合来实现治疗效果，如抑制病毒复制或减慢肿瘤生长等。
二、酶激活剂
酶激活剂是一类能够提高酶催化反应速率的化合物。酶激活剂可以
通过以下几种方式来实现对酶的激活作用：
1. 温度激活：酶催化反应速率通常随着温度的升高而增加。适当提
高反应温度可以增加酶的催化效率，从而加快反应速率。
2. 辅酶激活：许多酶催化反应需要辅酶的参与。辅酶作为酶的辅助
因子，可以提供必要的化学基团或电子从而加速酶的催化反应。
3. 金属离子激活：某些酶的活性需要特定的金属离子的参与。金属
酶抑制剂
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
克拉维酸（又名棒酸，属于氧青霉烷类）
青霉素类
结构特点
克拉维酸是链霉菌的代谢产物，为β-内酰 胺酶的有效抑制剂，具有抗革兰氏阳性菌 和阴性菌的活性。 结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头 孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所 替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力 和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都 能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别 是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形 杆菌所产生的酶。
具代表性的酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂 青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与 使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽 救了无数人的生命。但在长期的使用中，细菌逐 渐对其产生了抗药性特别是β-内酰胺酶，能够破 坏抗生素中的内酰胺环结构，经常出现使用效果 不理想的现象。 β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗 生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
三种酶抑制Hale Waihona Puke Baidu的比较
• 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制 细菌产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用 稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导 的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都 要广。 • 抑酶作用强度为：他唑巴坦＞舒巴坦＞克拉维酸。 • 诱导细菌产生酶的作用：他唑巴坦<舒巴坦<克拉 维酸。 • 他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都 强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内 酰胺酶抑制剂。
酶抑制剂PPT课件
CH3
N
CH3SO3H
CH3
N
NH
N
N
HN
O N
1, Imatinib Mesylate 依马替尼家磺酸盐
▪ 2002年被FDA批准为骨白血病的一线治疗药以及胃肠道 基质肿瘤的适应症药物。
▪ 依马替尼是腺苷三磷酸酯酶的竞争性抑制剂，在腺苷三磷 酸酯酶结合点发生结合，阻滞了腺苷三磷酸酯酶的结合， 从而抑制了激酶的活性。
临床应用的某些不可逆抑制剂
药物
抑Байду номын сангаас的酶
肼衍生物（异烟肼）单胺氧化酶
色拉肼
多巴胺脱羧酶
（溴）新斯的明 乙酰胆碱酯酶
棒酸
β-内酰胺酶
有机碘制剂
丙酮酸脱氢酶
环丝氨酸
丙氨酸消旋酶
临床应用 抗抑郁药 与多巴治帕金森 青光眼、肌无力 辅助青霉素 抗原虫病 抗生素
不可逆抑制剂的特点
▪ 1、由于不可逆抑制剂阻止了酶的活性部位， 或使酶的活性部位的催化基团失去活性而 导致酶不能再与底物结合，这类抑制剂中 必须含有或可产生至少一个具有烷基化或 酰基化功能的活性功能基。
▪ 选择性的Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂
N
NH
N
N
N
N
5
CH3 N
CH3
N
NH
N
N
HN
高等药物化学---酶抑制剂-PPT课件
B H
N CH
COO-
+N H
CHO
+N H
+ OHC
COO-
45
含有氰基的自杀性底物
O NC
H N
CO2-
HO
Ph
Enz-Nu: HN
O
H N
CO2-
HO
Ph
46
H
+
N
NH3
α氨基丙腈可引起大鼠的骨髓发生异常, 其原因是胶原蛋白或弹性蛋白的赖氨酸的 氨基与该抑制剂反应,使得酶失活
47
含烯基的自杀性底物
23
O H
+ 2-
O P 3 O C 2 C H O 2P O 3
A D P
O H
2-
O P 3 O C 2 C H O 2P O 3
24
N EnzCH2
N CH2COR
25
N H2 C
N H2 C R
Enz C O H H2
26
NH2
N
N
N
H
H2N N N
O Glu-COOH
O CH2I
27
4
竞争性可逆抑制剂
E
ES
E+P
I EI
5
例一 二氢叶酸合成酶抑制剂
H2N
COO
H H2N N N
第三节、酶抑制剂03
6.3,脯氨酸亦可用4-羟-L-脯氨酸,L精氨 酸,L-组氨酸,L-苯丙氨酸,L-天冬酰胺, L-谷酞胺,L-半胱氨酸,L-赖氨酸,等氨 基酸取代,活性仍有一定程度的保留.
6.4,羧基可由酯基,酮基,酰胺基取代, 但仍以羧基取代活性最强.
第四节 血脂调节药 ( Lipid Regulators )
阿西莫司( 阿西莫司(Acipimox) )
三,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
OH O HOOCH2C C CH2C SCoA CH3 (HMG-CoA) 2NADPH + H+ HMG -CoA 还原酶 HSCoA + 2NADP+
OH HOOCH2C C CH2CH2OH CH3 甲羟戊酸(MVA)
�
从而可寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药物 结果在苯氧乙醇衍生物中找到一些主要降低甘油三 酯的药物,并且也具有一定的降胆固醇作用,其中氯 贝丁酯在临床上最为常用
在体内迅速被酯酶代谢为对氯苯氧异丁酸,其铝盐称 为降脂铝 对氯苯氧异丁酸的丙二醇酯,称为降脂丙二醇,作用 强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯. 发现降脂酰胺,降脂新等,特别是后者,对胆固醇和 降脂酰胺, 甘油三酯都有明显的降低作用 吉非罗齐是近年发现的新降血脂药,其结构为非卤 代的苯氧戊酸衍生物
2,结构特点 , 脯氨酸的衍生物,脯氨酸 原子上连一个有甲 脯氨酸的衍生物,脯氨酸N原子上连一个有甲 基和巯基取代的丙酰基侧链, 基和巯基取代的丙酰基侧链,结构中含有两 构型的手性碳原子, 个S构型的手性碳原子,而用 ,L构型表示 构型的手性碳原子 而用D, 构型表示 其构型. 其构型.
药物设计学课件 第六章 酶抑制剂
例
过氧化氢分解 2H2O2 2H2O + O2
用Fe+ 催化，效率为6×10-4 mol/mol·S，而用过氧化氢酶催化，效 率为6 ×106 mol/mol·S。 用α-淀粉酶催化淀粉水解，1克结晶酶在65°C条件下可催化2吨淀粉 水解。
b
专一性
即酶只能对特定的一种或一类底物起作用，这种专一性是由酶蛋白的 立体结构所决定的。 绝对专一性：有些酶只作用于一种底物，催化一个反应，而不作 用于任何其它物质。 相对专一性：这类酶对结构相近的一类底物都有作用。 包括键专一性和基团专一性。
例
习惯名称: 系统名称:
谷丙转氨酶 L-谷氨酸-α-酮戊二酸氨基转移酶
酶催化的反应: 谷氨酸 + 丙酮酸 ⎯→ α-酮戊二酸 + 丙氨酸
1.1.2.2 酶的分类
国际酶学委员会根据酶催化的反应类型，将酶分为六大类，分别 用1、2、3、4、5、6的编号来表示。 1 氧化-还原酶（Oxidoreductase）
酶 活 性 中 心
结合部位：与底物结合,使底物与酶的一定构象形成复 合物，决定酶的专一性。 催化部位：影响底物中某些化学键的稳定性，催化底物转 变成产物的部位，决定酶的催化效率和催化反 应的性质。
结合部位(Binding site)：酶分子中与底物结合的部位或区域。
酶的活性中心示意图
活性中心是酶分子上由催化基团和结合基团构成的一个微区
酶抑制剂原理
酶抑制剂原理
酶抑制剂是一类能够干扰酶活性的化合物或物质，其通过与酶结合，从而改变其构象或阻碍其催化过程，从而抑制特定的酶活性。这种抑制作用可以有选择性地针对某一种酶或一类酶，并且具有广泛的应用领域，包括药物研发、疾病治疗和农业生产等。
酶抑制剂的原理主要有三种：竞争性抑制、非竞争性抑制和抗体抑制。下面将分别介绍这三种原理及其应用。
1. 竞争性抑制
竞争性抑制是指抑制剂与底物争夺酶活性位点的结合，从而阻碍底物的结合和反应进行。这种抑制剂与酶活性位点的结合是可逆的，因此可以通过增加底物浓度来减少抑制作用。竞争性抑制剂的结构与底物相似，因此可以与酶活性位点形成相似的结合方式。例如，甲磺酸抑制剂是一类常见的竞争性抑制剂，它们与乙酰胆碱酯酶的活性位点结合，从而抑制其催化底物乙酰胆碱的降解。
2. 非竞争性抑制
非竞争性抑制是指抑制剂与酶的其他位点结合，从而改变酶的活性位点的构象或阻碍底物的结合。与竞争性抑制不同，非竞争性抑制剂的结合是不可逆的，因此无法通过增加底物浓度来减少抑制作用。非竞争性抑制剂可以通过改变酶的构象来阻碍底物结合，也可以与酶的辅助结构相互作用。例如，某些药物抑制剂可以与酶的辅助蛋
白结合，从而改变酶的构象，使其无法与底物结合。
3. 抗体抑制
抗体抑制是一种特殊的酶抑制原理，它利用抗体与酶结合来抑制其活性。抗体是一种特异性非常高的蛋白质，可以与特定的抗原结合。当抗体与酶结合时，可以改变酶的构象或阻碍其活性位点的结合。抗体抑制可以通过免疫反应来实现，通过免疫原的注射来诱导机体产生特异性抗体，然后将这些抗体提取并用于抑制特定酶的活性。抗体抑制具有高度的特异性和选择性，因此在生物医学研究和药物开发中得到了广泛应用。
酶抑制剂的英文名词解释
酶抑制剂的英文名词解释
酶抑制剂（Enzyme Inhibitor）是指一类针对酶催化活性发挥抑制作用的化学物质。酶抑制剂可以通过多种途径干扰酶的正常功能，从而调控生物体内的代谢过程和信号传导。在药物研究和开发中，酶抑制剂被广泛应用于新药发现和治疗疾病的方法。
一、酶抑制剂的分类
酶抑制剂通常被分为三种类型：可逆抑制剂、不可逆抑制剂和调节剂。
1. 可逆抑制剂（Reversible Inhibitors）
可逆抑制剂是指与酶发生非共价结合的化合物，其与酶结合的作用可以被逆转。根据结合位置的不同，可逆抑制剂又可分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合性抑制剂。
- 竞争性抑制剂（Competitive Inhibitors）：竞争性抑制剂与酶活性中心相似的
底物结合，从而阻止底物结合并发挥酶的催化作用。竞争性抑制剂的结合可以通过增加底物浓度来逆转。
- 非竞争性抑制剂（Non-competitive Inhibitors）：非竞争性抑制剂与酶的活性
部位以外的部位结合，造成酶构象的改变，导致底物无法结合并发挥酶的催化作用。与竞争性抑制剂不同，非竞争性抑制剂的结合不能被底物浓度的增加所逆转。
- 混合性抑制剂（Mixed Inhibitors）：混合性抑制剂同时结合于酶的活性部位
和其他部位，其对酶的抑制作用具有一定程度的可逆性。
2. 不可逆抑制剂（Irreversible Inhibitors）
不可逆抑制剂指的是与酶发生共价结合的抑制剂。与可逆抑制剂不同，不可逆
抑制剂的结合作用无法通过简单的物理过程逆转。不可逆抑制剂常常通过与酶发生
酶抑制剂名词解释
酶抑制剂名词解释
酶抑制剂是一类药物,能够阻止酶的催化作用,从而抑制生物体内某些化学反应的速率。酶抑制剂通常被应用于代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、癌症等疾病的治疗中。
酶抑制剂的种类繁多,包括化学药物、生物药物、小分子药物等。其中,化学药物是最常见的酶抑制剂,包括非甾体抗炎药、激素类药物、抗代谢药物等。生物药物则是利用与酶结合的方式阻止酶的催化作用,如多肽类酶抑制剂、蛋白质类酶抑制剂等。小分子药物则是通过与酶的亲和力来抑制酶的作用,如酶伴侣抑制剂、糖基酶抑制剂等。
酶抑制剂的应用范围广泛,不仅能够用于治疗代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、癌症等疾病,还能够用于其他疾病的治疗中,如抗生素治疗、糖尿病治疗等。此外,酶抑制剂还能够用于食品加工、制药工业等领域。
尽管酶抑制剂在治疗疾病方面有着广泛的应用前景,但是酶抑制剂也有一些潜在的风险和不良反应。因此,在应用酶抑制剂时,需要遵循医生的建议,严格按照剂量和使用方法进行治疗。此外,也需要对酶抑制剂进行充分的研究,以确保其安全性和有效性。
酶的抑制剂
用，如果有一个抑制剂调整酶的活性，而不是完全删 除它，这样就可以探究酶在疾病进程中的作用。
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9
心血管治疗
• 正血管紧张素转换酶抑制剂已广泛地应 用于心血管疾病的治疗,对于高血压、冠 心病和心力衰竭,不仅具有多方面的治疗 作用,而且在很大程度上可改善病人的预 后.有关它在肾小球疾病治疗中的应用情 况,近年来也有不少报道.资料表明,它对 于肾小球疾病,不论是原发的还是继发,伴 有或不伴有高血压.都具有重要的治疗保 护作用
2021/4/6
3
• ①不可逆性抑制，抑制剂与酶活性中心的必需基团结 合，这种结合不能用稀释或透析等简单的方法来解除。 如有机磷农药与胆碱酶活性中心的丝氨酸残基结合， 一些重金属离子与多种酶活性中心半胱氨酸残基的－ SH结合。
• ②可逆性抑制，有竞争性和非竞争性两种，竞争性抑 制是抑制剂争夺底物与酶结合，增加底物浓度可使抑 制减弱，如丙二酸抑制琥珀酸脱氢酶；非竞争性抑制 可以降低酶的活性，如氰化物能与细胞色素氧化酶的 Fe3+结合成氰化高铁细胞色素氧化酶，使之丧失传递 电子的能力，引起内窒息。
谢谢观赏，如有雷同，纯属巧合。
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感谢您的阅读收藏，谢谢！
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2021/4/6
1
酶的抑制剂 （Inhibitor I）
酶抑制剂
O
PyCHO
O NH2 NH2
H
CO2
O N C H Py NH2
H H
+
NH2 N Py
H N H C NH2 Py
H2 N
鸟氨酸的代谢
O H O
F HC
F
PyCHO
NH2
F F O HC H O N C H Py NH2
CO2
NH2
F
F C H NH2 N Py Enz-Nu NH2 N Py
E-CH2
CH2 CHCOCH2
N
N
NH SO2 Ph
E-CH2-S-CH3
+
ClCH2 COC6H5
+
E-CH2-S-CH3 CH2 COC6H5
OH
2-
OH
O3 PO2 C
CH2OPO3
+
ADP
2-
O3 PO2 C
CH2OPO3
N EnzCH2 N CH2 COR
N H2 C H2 N C R Enz C H2 OH
嘌 呤 生 物 合 的 重 要 环节 成 抗肿 瘤
B 基于机理的不可逆抑制剂
无亲电活性中心 其活性在酶的催化下产生亲电性活性中 心 自杀性底物
有潜在的基团或片段 结构与正常底物相似 与酶的活性部位共价结合,亲和力较大
酶抑制剂的种类及特点有哪些
酶抑制剂的种类及特点有哪些
酶抑制剂是一类可以结合酶并降低其活性的分子。由于抑制特定酶的活性可以杀死病原体或校正新陈代谢的不平衡，许多相关药物就是酶抑制剂。下面是店铺给大家整理的酶抑制剂的种类，特点，希望能帮到大家!
酶抑制剂的种类及特点
1、不可逆抑制剂：如烷化剂、有机磷、重金属盐、氰化物等
2、可逆抑制剂：包括
a、竞争性抑制剂，抑制剂与底物竞争性结合酶反应中心，使Km 增大，而Vmax不变
b、非竞争性抑制剂，酶与抑制剂结合后还能与底物结合，但活性降低，使Vmax减小，而Km不变
c、反竞争性抑制剂，酶只能与底物结合后才能与抑制剂结合，Vmax与Km都减小
可逆抑制剂可用透析等方法除去，使酶恢复作用
酶抑制剂的作用
作用于或影响酶的活性中心或必需基团导致酶活性下降或丧失而降低酶促反应速率的物质，可分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
对酶有一定的选择性，只能对某一类或几类酶起抑制作用。
一价阴离子(X—、NCO—、NCS—、CN—、CH3COO—等)，磺胺，草酸盐，苯胺，咪唑，喹啉羧酸，吡啶羧酸盐等都是天然碳酸酐酶抑制剂。抑制剂进入酶活性部位并且改变金属离子的配位层。利用抑制剂作为酶的修饰剂，可获得有关活性部位结构及反应机理等信息。
酶抑制剂的来源
目前，酶抑制剂主要来源于植物、微生物和化学合成。微生物产生酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物，研究最多的是放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中最重要的是链霉菌属(streptomyces);细菌、真菌也是酶抑制剂的重要药源微生物。
除了传统的药源菌筛选分离外，研究人员的注意力更集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物。自然界植物种类丰富，但仅有不到10%被测定过某种生物活性，从植物中筛选酶抑制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是酶抑制剂新药的`主要来源。
高等药物化学---酶抑制剂
竞争性可逆抑制剂
E
ES
E+P
I EI
例一 二氢叶酸合成酶抑制剂
H2N
COO
H H2N N N
N N
H
ATP AMPH2N N N
酶
OH
N N
OH
A OO
H
A H2N N
N
O PO PO 二氢叶酸合成酶 OO
OH
N
H N
OH
蝶啶醇 H2N
H
SO2NH
wk.baidu.com
NN
BH2N N N
N
CH3
N
H N
OH
NN SO2NH
Ph
Enz-Nu: HN
O
H N
CO2-
HO
Ph
H
+
N
NH3
α氨基丙腈可引起大鼠的骨髓发生异常, 其原因是胶原蛋白或弹性蛋白的赖氨酸的 氨基与该抑制剂反应,使得酶失活
含烯基的自杀性底物
乙烯基甘氨酸是天冬氨酸转氨酶或D-氨 基酸转氨酶的自杀性抑制剂
H2C
NH2 COOH
根瘤毒素结构类似于丙酰胺丁氨酸硫醚, 是微生物或植物体内胱硫醚β裂解酶的自 杀性底物
R
R'
R BH
RCH C CHR'
-H R'
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卡托普利抑制血管紧张素Ⅰ转换酶；
西咪替丁抑制肝药酶。
４、酶抑制剂作用的类型 不可逆抑制作用
可逆抑制作用
二、酶抑制剂的设计与筛选
一、酶抑制剂的设计 １、基于过渡态底物类似物结构的设计。 化学结构类似于过渡态底物的物质其对底物
别嘌呤醇经催化成别黄嘌呤，它与酶的活性部位紧密结合， 使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧化态，不能像正常 催化循环中那样，回到+6价氧化态，因而抑制了尿酸的生 物合成。
黄 酮 类 化 合 物
各种黄酮化合物的抑制活性
wk.baidu.com
例二，二氢蝶酸合成酶抑制剂
磺胺类抗菌药是经典的竞争性抑制剂的典型实例， 它作为底物对-氨基苯甲酸的类似物，与7,8-二氢蝶 酸合成酶发生紧密的粘合，复合物的离解常数是 1×10-7M。
基因位点；
受体；
酶；
离子通道；
核酸等生物大分子。
选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作
为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体
（2012诺贝尔奖）靶点占绝大多数。
G-蛋白偶联的受体
一种以三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7个 穿膜区，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员 有1000多个。与配体结合后通过激活所偶联的G蛋 白，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应 （感光，嗅觉，免疫，行为情绪调节等）。 G蛋白 偶联受体可以被划分为六个类型，分属其中的G蛋 白偶联受体的基因序列之间没有同源关系：
A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
第六节 酶抑制剂
一、酶抑制作用与酶抑制剂 １、酶抑制作用 由于酶分子上的某些必须基团化学性质的
改变，而引起酶活力的下降或丧失，但不使酶 蛋白变性的现象。 ２、酶抑制剂 凡是能作用于酶并可引起酶催化反应速度 降低的物质称为抑制剂。
３、酶抑制剂的重要作用
以人或动物体内的目标酶分子作为药物的靶标：
许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似
物，如Xanthopterin黄蝶呤 、 Isoxanthopterin异黄蝶呤。
别嘌呤醇(Allopurinol)（自杀性底物）
别嘌呤醇(Allopurinol)是次黄嘌呤的位置异构体，N7和 C8的位置互换。结构的相似性，使它作为黄嘌呤氧化酶的 底物起作用。
基于Kcat型不可逆抑制
PLP：为转氨酶的辅基，维生素B6
根瘤毒素
PLP：为转氨酶的辅基，维生素B6
二、酶抑制剂的筛选
１、组合化学法 借助组合合成仪同时合成出大量不同化合
物，并利用高通量群集筛选技术得到最有潜力
的先导物。具有高效，微量，高度自动化，筛 选周期短等优点。
２、高通量筛选法
底物的类似物
例一，黄嘌呤氧化酶抑制剂
已知AMP的一个降解途径是腺苷酸脱氨酶使AMP脱氨， 生成IMP肌苷酸进而水解成次黄嘌呤，后者被含钼和铁 的黄素蛋白的黄嘌呤氧化酶催化氧化成黄嘌呤。
这两个反应中的氧化剂都是氧分子，它被还原成H2O2， H用2。O2立刻被过氧化氢酶分解成为H2O和氧，重新被利
的亲和力远远大于底物本身，就会形成竞争型 抑制剂。
过度态底物类似物
２、基于Kcat型不可逆抑制机制进行设计。
具有天然底物的类似结构，而且还潜藏着一 种化学活性基团，在酶的作用下可被激活，并 与酶活性部位的必须基团发生共价结合，进而 导致酶失活。如：降优宁、多巴等。
人工合成的各种酶的自杀性底物(抑制剂） 已经广泛地应用于肿瘤、高血压、痛风、癫痫 和震颤麻痹症。
用于临床疾病治疗，新药的筛选与开发； 新型农药开发； 蛋白质及多肽类药物的研制； 抗病虫植物新品种的选育； 肥料添加剂； 饲料添加剂。
药靶（药物的靶标）
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶 、离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是 寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。药物靶点是指药物在体内 的作用结合位点，包括：
二氢蝶啶二磷酸酯与对-氨基苯甲酸在7,8-二氢蝶酸 合成酶的催化下缩合成蝶酸，蝶酸再与谷氨酸缩合 生成叶酸。
因此，磺胺抑制了二氢蝶酸合成酶而阻断二氢叶酸 的合成。
二氢叶酸的合成途径
磺胺与对氨基苯甲酸竞争性地与酶相互作用，是由于电性的 相似性和分子中原子间距离相近，因而发生竞争性结合。
它对该酶的抑制作用可用加入底物的方法加以解除。除与合 成酶结合外，磺胺还可以与蝶啶结合，生成蝶酸的类似物， 它没有一碳基团载体的功能。
分子生物学、细胞生物学、计算机自动化 控制等多种技术的集合使用。（如各种生物芯 片、计算机辅助筛药技术）。
生物芯片：是指将大量不同的生物分子探针 （多肽，核酸）集成到一块（1-2平方厘米） 的载体材料上，而获得的高通量、集成化、并 行化和微型化的检测分析平台。
研究实例
竞争性可逆抑制剂
竞争性可逆抑制剂
虽然生成这种类似物的过程可以竞争对氨基苯甲酸与蝶啶的 缩合，但磺胺类作为竞争性拮抗剂与负责活化蝶啶和与对氨 基苯甲酸缩合的合成酶有很强的结合作用。
由于酶参与一些疾病发病过程，在酶催化下产生一些病理 反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点 。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活 作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物 ，有50%是酶抑制剂。例如：
奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌；
嘌呤分解代谢产物尿酸有酮式和烯醇式，其烯醇式具有 酸性，经常以钾盐或钠盐形式从尿中排出。由此可见， 此酶是人体内核酸分解代谢的末端酶，在嘌呤碱基的分 解过程中起重要作用。
AMP降解代谢的过程
当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时，会导致尿酸增 加。尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起 痛风病。
黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌 呤氧化酶，降低尿酸的生物合成。