药物对消化系统的毒性作用

二、胃—药物急性胃中毒的症状
1．唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现(呕吐 之前)；
2．呕吐(呕吐中心)，呕吐物的性状能为确定中毒的 性质提供线索；
绿色;亮绿色或黄色;
*亮红色或黑色;异
味
• (1)其绿色呕吐物显示含有从小肠反流的胆汁。
• (2)亮绿色或黄色呕吐物提示含有经过消化的药 或其客观存在毒物。
第八章 药物对消化系统的毒性作用
口服药物的吸收
• 口服药物的吸收主要通过胃肠吸收。而胃肠壁对药物的 吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。
细胞膜脂质双分子 层
膜结构中存在许多特 殊的载体与酶促系统， 能与某些药物专一地 结合
• 胃肠壁对药物吸收的难易受着多种因素的影响如酸碱度 等。药物在小肠部位的吸收最为重要。
• (3)亮红色或黑色，咖啡色呕吐物显示有在胃部 混留的血液。
• (4)异味可以协助判断异物的种类(如磷化锌所致 磷化氢异味，砷等所致的蒜味：
呕吐的机理
• 髓质呕吐中心，此中心可接 受来自咽部和胃部的各种类 型的刺激，胃扩张，胃部内 环境失去平衡等信号产生反 应。
• 化学感受器发动区富含组胺、
乙酰胆碱和多巴胺的受体。 该区对吗啡、麦角碱、吐根 糖浆及其它一些毒物敏感。 多巴胺能拮抗剂、蕈毒碱拮 抗剂和Ⅰ型组胺拮抗剂是常 用的止吐剂。
三、（一）小肠
• 小肠粘膜面上分布有许 多环状褶壁，并拥有大 量指状突起的绒毛。具 有与药物接触的广大面 积。
• 小肠是药物的主要吸收 部位，也是药物主动转 运吸收的特异性部位。
• 吸收机理主要通过简单 扩散，与药物电离度有 关。
三、（二）大肠
• 大肠粘膜上有皱纹但没 有绒毛，有效吸收表面 积比小肠少得多。
6. 对大肠正常菌群的影响 1. 抗生素能影响细菌合成必需维生素如维生素K 2. 抗生素能引起菌群失调
4. 分泌粘液和碳酸氢盐以保护胃粘膜免受酶和胃酸的损伤; 5. 储存、分泌5—羟色胺、组胺和促胃酸激素。
胃粘膜
• 每分钟胃的表面能够产生约50万个新细胞，即只 需三天，就可再生出一个新胃。胃液能在几小时 内把胃的组织溶化掉，因此只靠产生新细胞来不 及完全弥补所造成的损失。
• 胃壁覆盖着一层厚厚的上皮细胞，与胃液直接接 触，使带有腐蚀性的胃液不能渗入到胃的内壁。 我们知道，如果胃内产生过多的酸液，就会导致 胃溃疡。由于胃粘膜具有特殊的保护作用，所以 可免遭或只受到轻度的酸液侵蚀。
二、药物胃中毒的病理学变化
• 药物胃中毒的病理学变化主要有：胃黏膜 充血、 出血、坏死、炎症、溃疡
• 1、正常人胃底部黏膜 • 2、胃粘膜腺体结构基本正常,但可见大量呈散在分
布的淋巴细胞浸润，粘膜层血管呈扩张、淤血。
• 3、溃疡由浅层至深层分别为渗出坏死层、肉芽组 织层和纤维腋痕层。
• 4、胃黏膜上皮细胞坏死脱落,胃小凹结构不清
新斯的明（抗胆碱酯酶药）
• 可逆性抑制胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱不能水 解，从而提高体内受体部位的乙酰胆碱浓度， 加强和延长乙酰胆碱的作用，呈现出全部胆碱 能神经兴奋的效应。
• 乙酰胆碱是迷走神经抑制纤维的神经递质，可 以抑制胃泌素的分泌从而使胃酸分泌减少。并 促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动,从而防止肠 道弛缓、促进肠内容物向下推进，引起腹泻。
二、胃—药物胃毒性作用的机理
1. 胃黏膜细胞坏死； a. 直接损伤 b. 影响黏膜上皮细胞分泌黏液和碳酸氢盐 c. 影响前列腺素的黏膜保护机制(阿司匹林、脂氧化酶)
2. 胃黏膜细胞生成； 胃黏膜细胞是代谢旺盛的细胞，所有影响DNA合成和抑 制有丝分裂的药物都可能会影响其生长
阿司匹林
• 能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜 的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中 损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近来发现 前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用，而 阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成，使胃 黏膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡 的程度，使胃黏液减少。
• 胃肠肽中、以内分泌为主要作用方式的有胃泌 素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)、促胰液素(SE C)、胃动素(MOT)、胰多肽(PP)、抑胃肽(GI P)等；而以胃肠神经肽为主要作用方式的有血 管活性肠肽(VIP)、P物质(sP) 、生长抑素(S S)、甘丙肽(GAL)、脑啡肽(ENK)等。
• 药物可通过对胃肠肽的干扰影响胃的功能。
பைடு நூலகம்托品
• 有机磷中毒解毒药。 • 食管与胃的运动减弱、下食管扩约肌松弛，可使
胃排空延迟，从而促成胃潴留，并增加胃、食管 的反流。 • 用量大时肠能动度降低，可导致麻痹性肠梗阻， 并可诱发加重中毒性巨结肠症。用于治疗腹泻。
三、（三）肠道毒性作用损伤的机理-2
4．蠕动紊乱 a. 神经刺激：拟副交感神经类药物 副交感神 经阻滞剂 b. 渗透性泻药：引起液体在肠腔内聚积引起反 射性肠道蠕动 c. 直接刺激物(如蓖麻油、芦荟、强心苷或皂苷 等)刺激肠壁平滑肌，增加肠道的蠕动
第二节 药物对胃肠道毒性作用及其机理
一、上消化道（口、咽和食管） 直接接触未经溶解或代谢的药物．
1．作用因素： 引起口、咽和食管直接 刺激的常见药物或有毒物，如酸、碱、 甲醛、烃类物、酚类等。
液体药物比固体药物对食管造 成的损伤更广泛，因为吞咽动 作能将液体较快地输送到上消 化道的更深部分。由于供血有 限食管损伤后愈合较慢。
2. 症状：①流涎；②窒息、作呕、咳嗽； ③呼吸困难(咽、喉部水肿所致)：④唇和颊部充血；⑤呕
吐。
3.毒性作用病变 急性炎症 坏死。
(1)穿孔性坏死可导致食管穿孔 (2)瘢痕修复尤其是食管可引起 吞咽不畅或吞咽困难
一、上消化道
• 正常临床用药的情况下，上消化道的损伤很 少见。在药物毒理学实验中，除具有刺激性 药物在口服时引起上消化道黏膜损伤，单纯 由药物毒性引起的损伤通常发生在下消化道。
苏铁甙
• 许多植物食品中含有生氰的糖苷类，在胃肠道 内水解生成的氰化物容易引起中毒。如苏铁在 β —葡糖苷酸酶作用下生成的苷元具有肝毒性 和致癌性．且毒性和酶的活性呈正相关。
• 一般认为苏铁甙本身并无毒性或致癌性，需经 肠道内细菌的β -糖苷酶水解，生成甲基氧化偶 氮基甲醇（即苏铁甙元），再转化为亲电子的 中间物，形成能与核酸等生物活性物质起反应 的活性甲基。因此，腹腔等非口服途径一般不 能致癌。
• 上消化道能吸收一些低分子量和高脂溶性的 物质。
二、胃
二、胃
• 胃本身的运动有两种，一种是全胃性的 紧张性收缩，另一种是以波形向前推进 的蠕动运动。胃蠕动可使食物和药物充 分混合，同时有分散和搅拌作用，使与 胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸 收。
• 在胃液与胃蠕动的作用下，*口服的药物 在胃内的停留过程中大部分可被崩解、
• 药物透过消化道的上皮细胞 进入门静脉或淋巴管 转 运至循环系统是口服给药的吸收过程。
第一节 胃肠激素与胃肠运动
• 胃肠运动受两方面方面因素调节，一是 肠道神经系统，一是体液因素。而胃肠 激素—胃肠肽对两者均有重要调节作用。 它们不仅以内分泌方式影响胃肠运动， 而且还作为肠道肽能神经纤维的神经递 质对胃肠运动进行调节。
影响胃的消化功能。
免疫抑制剂
• 环磷酰胺：最常见的不良反应是恶心、呕吐，发生 率大约为60%～90%，这也是病人不能耐受的主要 原因。5-HT阻断剂胃复安可以减轻此不良反应。
• 甲氨蝶呤：口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、 胃炎及腹泻。
• 青霉胺：可治类风湿关节炎、降压。导致厌食、恶 心、呕吐、溃疡病活动、口腔炎和溃疡。20%服药 者有味觉异常。
分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故
吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较 好吸收外，大多数药物吸收较差。
二、胃
• 被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉， 药物由肝门静脉，进入体循环。药物吸收通过 胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。进入 肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前 的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效 应”。
吲哚美辛（消炎痛）
• 对胃肠道有明显的刺激和诱发溃疡作用，并有引 起胃肠粘膜糜烂和溃疡出血的危险。发生机理除 药物直接刺激外，是抑制了前列腺的合成，胃粘 膜屏障受到破坏而导致粘膜发生炎症、坏死及溃 疡。因此有胃、肠道病史者不宜服用。
• 对需长期使用消炎痛的患者应定期作大便潜血试 验，另外，消炎痛还会引起暂时性的黄疸、转氨 酶升高，但程度较轻。
前列腺素（PG）
• 按结构可分为 A、B、C、D、E、F、G、H、 I等类型，各类型的前列腺素对不同的细胞可 产生完全不同的作用。
• PGE激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑 肌运动。PGE还能诱导粘液和电解质的分泌， 电解质产生的渗透力使水进入肠腔，大量液体 的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。
• 另一方面，药物通过结 肠的速度较慢。并且结 肠中分泌液量小，因而 药物释放后可得较高的 浓度梯度，有利于药物 的吸收。
• 功能:分泌,蠕动。
*毒物或药物引起腹泻的发病机理
• 强烈或持久的蠕动和分泌活动破坏了机体对内 环境稳定的控制作用，导致腹泻，脱水或酸、 碱中毒。
• 毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠 道上皮。粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗 透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。
芦荟
• 大苦大寒清热泻火 • 芦荟中的芦荟大黄素甙(aloin)、芦荟大黄素
(emodin)等有效成分起着增进食欲、大肠缓泄 作用。 • 因肾气虚或脾气虚导致的严重的便秘，服用芦 荟之后，就会加重病情。
5. 营养物质吸收紊乱 a. 干扰肠道的分泌活动：胆汁，胰脂肪酶 b. 小肠慢性炎症或损伤导致营养吸收不良
*肠道细菌与药物代谢
• 口服药物和参与肠肝循环的药物(包括静注、肌 注或皮下注射的药物)，在体内不可避免的要与 肠道细菌接触。
• 肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶， 氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。
• 药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠 道。被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形 成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能 诱导代谢酶的活性。
三、*（三）肠道毒性作用损伤的机理-1
1. 坏死
a. 毒物直接损伤 b. 干扰细胞的代谢途径 c. 缺血，如砷
2. 抑制有丝分裂,影响肠道上皮的更新 3. 分泌紊乱
a. 神经刺激：拟副交感神经类药物 副交感神经阻滞剂 b. 渗透性泻药: 硫酸镁溶液,甘露醇（可做导泻剂） c. 刺激内源性化学物导致腹泻: 前列腺素；组胺 d. 激活腺苷酸环化酶: 如霍乱毒素
• 药物的首过效应愈大，被代谢越多，其血药浓 度愈小，药效受到越明显的影响。
二、胃—功能
1. 贮存食物; 2. 消化食物（分泌胃酸和胃蛋白酶）; 3. 分泌花生四烯酸的代谢产物(前列腺素EPGE)保护胃粘
膜;
(1)前列腺素抑制剂(如阿司匹林)含减弱胃粘膜的细胞保护 机制。
(2)抑制环氧化酶的活性能导致脂氧化酶的代谢产物的作用 增强，脂氧化酶代谢产物是强力血管收缩剂，能引起胃或 肠粘膜缺血。
3. 食症或异食癖； • 夜食症：精神压力诱发、导致荷尔蒙分泌失调 • 梦食症：情绪低落，疲倦，心烦易怒或焦虑 • 嵌食症：塞牙，多见于牙周炎或老年人 • 过食症：和抑郁症状有关 • 巨食症：节食的反向作用造成 • 发作性嗜睡强食症
4．腹痛，表现为焦虑、紧张、翻滚，踢打 腹部；
5．腹胀，因胃麻痹或胃胀气所致。
• 它诱发胃溃疡的发生率在1～3%左右，而穿孔 也不断有所报道。它不仅直接刺激胃肠，即使 直肠给药也会出现胃及肠道上部的上述症状。 应用保泰松栓剂也可引起直肠刺激伴粘膜损害、 严重的出血性直肠炎、大肠穿孔及坏死性结肠 炎。
3. 抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌； 4. 胃蠕动紊乱；
胃肠肽（CCK、SEC、MOT、GIP）;神经刺激。 5. 影响5—羟色胺、组胺和促胃酸激素的分泌从而
• 为此，应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸 药同服，溃疡病患者应慎用或不用
保泰松
• 用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。 • 一种诱发溃疡的药物和强的胃刺激药，在一组应
用保泰松及羟基保泰松治疗发生不良反应的1967 例中，120例为胃肠道出血，其中32例死亡。 • 此外，经常报道有恶心、呕吐、消化不良、烧心、 腹痛、腹泻及腹部不适等。也可见口干、口腔溃 疡和口炎。