第二十九章 梯度、级联和信号途径

第二十九章梯度、级联和信号途径

发育起源于单个受精卵，但是产生具有不同发育命运的细胞。早期发育的问题在于理解这种不对称性是如何产生的。单个原始细胞是如何在数次分裂中产生具有各个不相同作用的后代系统呢？不对称性产生的方式随着生物体的类型不同而变化。卵本身可能是同源的，如同在哺乳动物中一样，不对称性的获得应该依赖于早期分裂周期或者卵分配其胞质成分就有原始的不对称性，在发育过程中产生进一步分化，例如，绿腹果蝇(Drosophila)。

早期发育定义为轴(Axes)的形成。不论用何种方式去发展不对称性，早期胚胎沿着前—后(Anterior-posterior) 轴、背—腹(Dorsal-ventral)轴发生变化。在解释轴信息阶段，采用相对有限的信号途径，同时本质上同样的途径在蝇类和哺乳类中被发现。

考虑发育分子基础的范例是假定每个细胞类型都有自己的基因表达类型。即能产生特定的基因产物。调控基因表达的首要水平是转录水平。调控转录途径的成分提供了一类重要的发育调控因子。我们能在转录调控因子等级上总结出大量的功能。这些因子能改变启动子区域结构，或在启动子上启动转录，调控增强子的活性，或者某些时候抑制转录因子作用。尽管如此，转录调控因子大多数证实为DNA结合蛋白，它们能结合特定的启动子和增强子而活化转录。

29.1 蝇类发育涉及转录因子的级联反应

黑腹果蝇(D. melangaster)中调控因子的开关以形成决定身体各个部分的系统模式已经清楚。基本原理是将卵的原始不对称性转化为调控基因表达过程，以使卵的不同区域具有不同的性质。不对称性转化为基因表达的调控机理，在被标记的四个昆虫卵系统中各不相同。可能包括在卵内部调控转录或翻译因子的定位，或者这些因子的定位调控。但是，其结果是一样的：基因表达的时间和空间调控。

紧随着发育过程最初阶段的是胚胎中各部分身份的确定：确定哪个区域的后代将形成身体的某个特定的部分。调控这个过程的基因座(Loci)已被确认，该基因突变会导致身体的某个部分缺失、重复或发育成身体的另一个部分。这样的基因座位是提供调控因子“开关”的最佳侯选者，这些基因大部分编码转录调控因子。它们以级联的形式相互作用，但也影响另外一些基因，这些基因的产物负责模式构建，其最终靶位是决定激酶、细胞骨架组件、分泌性蛋白和跨膜配体的基因。

把这个过程看作一个整体，可以看到转录模式中形成不同差别区域，导致产生调控级联。即调控因子各个环节被联系在一起，因此一个基因在本阶段的启开和关闭调控下一个阶段另外一些基因的表达。从形式上说，这种级联与以前描述的噬菌体或细菌胞子(见第十章)很相似，尽管在真核生物发育中要复杂很多。在这个范例中，调控蛋白的共性是它们都是转录因子，但同时它们能调控其它转录因子(还有其它的靶蛋白)的表达。在原核生物中，调控因子蛋白和靶基因之间的基本关系是调控因子识别靶基因启动子的一个段的DNA序列。一个调控因子识别所有靶基因都依靠识别一个几乎相同的共有序列。

从受精卵发育成成熟器官遵循一个预先决定的途径，在这个途径中，特定的基因在特

定的时刻启开和关闭。通过对机制的透彻分子，我们已经了解很多关于转录调控的信息。尽管如此，基因表达之后的阶段也是调控目标。当然，基因调控的级联也与其它信号传导类型相关联，包括确定细胞群间边界的细胞间相互作用。

细胞的发育机制在不同物种中是不同的，但我们可以假设，基于果蝇确定的原理对所有的生物都适应：即调控因子的级联(Cascade)反应确定了在胚胎细胞和最后成熟细胞中基因表达的相似模式。确实，在相距较远的器官中，同源异形基因在发育过程中起着相关的作用。例如，在蝇类和哺乳类中发现了相同的途径，尽管从发育结构方面看它们使用的序列有很大不同。

发育过程中的调控可通过突变进行鉴定，这些突变在发育早期是致命的(Lethal)或者会导致畸形(Abnormal)发育。影响一个特定身体部分发育的突变之所以能吸引我们的注意力,是因为每一单独的身体部分都是一个复杂的结构，需要特定的一系列基因表达。因此，影响整个机体结构的单个突变，能鉴别蛋白调控因子在发育过程中途径的开关和选择。

在果蝇中，被分析的机体部分是分割的，基本单位可以通过观察成熟蝇看到。根据它们对分割结构的作用，突变(至少)可以划分为三个类群：

•母体效应基因(Maternal genes)在母体卵发生过程表达。它们在成熟的卵母细胞作用或者是对成熟的卵母细胞作用。

•体节基因(Segmentation genes)在受精以后表达。这些基因的突变能改变体节结构的数量或者极性。三类分节基因连续作用来限制胚胎不断变小的区域。

•同源异形基因(Homeotic genes)调控一个分节的识别，但是不影响数量、极性或分节的大小。这些基因的突变导致机体的一个部分发育成另一个部分的表型。

通过每个类群的基因连续作用决定胚胎不断增多的机体部分的特征。母体效应基因确定卵中较大的区域，其基因产物分配的差别调控着体节基因的表达；而同源异形基因在最后的体节基因类群确定体节时定义体节。

29.2 梯度必须转变成不连续的隔间

果蝇发育的基本过程如图29.1所示，可分为三个发育阶段：卵、幼虫、成虫。

在发育开始时，梯度(Gradient)在卵中沿着两条轴即前-后轴和背-腹轴形成。卵的前端发育为成虫的头，后端则发育成尾部。背侧在顶部(俯看幼虫)，而腹侧在下面。梯度由不同分子(蛋白质或RNA)组成，这些分子在胞质中的分布有很大差异。与前-后轴发育有关的梯度在受精之后很快就建立，与背-腹轴发育有关的梯度稍后才建立。简言之，前-后轴系统在幼虫中调控和位置有关的信息，而背-腹轴系统调控组织的分化(即不同胚胎组织的详细情况，包括中胚层、神经外胚层、脊外胚层)。

昆虫的发育包括两个截然不同的结构类型。发育的第一部分与幼虫的形成有关；然后幼虫变态成成虫，这意味着胚胎结构(幼虫)与成虫(蝇)的结构不同。在哺乳动物中，胚胎则发育成与成虫相同的身体部分。随着幼虫发育，形成一些幼虫独有的身体部分(不形成成虫组织，通常是多倍体)，而另外一些身体部分则变态发育成成虫结构(它们通常是二倍体)。尽管昆虫发育与脊椎动物的发育存在差异，但似乎有相同的普遍原理调控这两个过程。我