糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制研究进展

糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制研究进展［摘要］长期的糖皮质激素治疗可以迅速导致骨质疏松，其严重性依赖于剂量和治疗时间，它引起的骨副作用并没有安全的界限。

糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制可能是其损害肠道的钙吸收，严重抑制成骨形成，刺激骨细胞的凋亡。

［关键词］糖皮质激素;骨质疏松症;发病机制;成骨细胞;破骨细胞最近美国风湿病学学会（ACR）指出，内科医生治疗糖皮质激素性骨质疏松症的方法存在较大的差异［1］;加拿大风湿病学专家的调查发现，预防性措施的选择主要根据患者的年龄和性别，而治疗性措施的选择则依据患者骨矿物含量（BMP）［2］。

因此，医生掌握病人信息的程度对糖皮质激素性骨质疏松症的治疗起着重要作用。

近期的研究引发了关于该症发病机制新的讨论，从而有利于进一步指导临床治疗。

1 糖皮质激素治疗导致骨质疏松症的临床数据长期的糖皮质激素治疗导致骨量丢失，增加了骨折的发生率，是继发性骨质疏松症的最常见原因。

骨量丢失程度随着糖皮质激素治疗剂量和时间的变化而变化。

在最初运用糖皮质激素治疗的6个月里，骨量丢失最严重（5%～15%），接着以每年2%的速率丢失，骨小梁比皮质骨更受影响。

最明显的丢失通常发生在每日7.5mg或者更高的剂量，并且治疗时间至少3个月以上。

van Staa等［3］最近报道，根据对英国250000名接受糖皮质激素治疗患者的回顾性研究分析，患者的非脊柱骨折的相对发生率为1.33%（95%可信区间，1.29～1.38），其中髋部骨折的发生率为1.61%（95%可信区间，1.47～1.76）。

骨折的发生率与激素剂量呈依赖性关系。

重要的是，当剂量少于7.5mg・d -1 时，髋和脊柱骨折发生的危险性依然增加。

在停止激素治疗后，脊柱骨折的发生率从第1年的2.4%下降至第2年的1.8%，随后与对照组的发生率相同。

近期的研究数据［4］表明，糖皮质激素治疗不仅导致骨量丢失，而且改变骨的质量，其作用大于雌激素缺失的结果。

Carbonare等［5］发现，绝经后妇女和男性病人使用糖皮质激素后骨超微结构发生定性改变，即骨小梁穿孔的增加与骨小梁连接性的丢失相关联。

这些研究表明，糖皮质激素可能会增加骨吸收。

2 发病机制的研究进展糖皮质激素作用于骨组织的机制很复杂，至今尚不清楚。

大型动物模型例如猪和羊［6］都要比大鼠模型更类似于人类疾病发展过程，这有助于对糖皮质激素性骨质疏松症的理解。

现就近年来糖皮质激素性骨质疏松症病理生理学发病机制的3个方面作一论述。

2.1 对钙和磷酸盐代谢的作用经典的理论认为，糖皮质激素治疗造成肠道钙吸收的降低和肾脏钙排泄的增加，导致负钙平衡，这两种因素可导致继发性甲状旁腺功能亢进。

2.1.1 对维生素D和肠道钙吸收的影响人体内糖皮质激素通过抑制钙经过肠道屏障等一些机制抵消维生素D的作用，其具体作用机制依然不清。

血清中25.OH维生素D的含量一部分人正常，另一部分人则降低，血清中的骨化三醇水平同样也不确定。

有趣的是，Hahn 等［7］发现，给12名病人连续服用14d20mg的泼尼松，对血清中的去羟基化维生素D含量影响很小，然而肠道中钙的吸收则下降30%，表明糖皮质激素导致的钙吸收减少也许与维生素D无关。

而且，糖皮质激素似乎并不影响维生素D连接蛋白。

2.1.2 对甲状旁腺激素（PTH）的影响来自那些无肾功能障碍的病人PTH1.84的研究数据有些令人困惑。

使用高剂量的糖皮质激素，或者开始即进行激素治疗的病人PTH水平升高，但通常在正常范围内。

糖皮质激素延期治疗的病人，PTH水平与对照组基本一致［8］。

2.2 糖皮质激素对骨细胞的作用糖皮质激素作用的核受体有两种异构体α和β，人类中起作用的是α受体。

无论是否骨化，所有的成骨细胞都具有α受体，同时也存在于培养皿中的软骨细胞。

但至今尚未在破骨细胞上发现α受体。

2.2.1 对破骨细胞的作用运用不同的体外培养方法（共同培养、分离破骨细胞或者器官培养）显示，不同剂量和类型的糖皮质激素可刺激或抑制破骨性骨吸收。

然而，最近的报告显示糖皮质激素影响骨微环境，促使促破骨细胞形成因子的分泌。

Hofbauer等［9］报道地塞米松可降低保骨素（OPG）的分泌，提高破骨细胞分化因子（RANKL）的分泌，从而提高骨髓基质细胞中RANKL.OPG的值。

长期泼尼松治疗对狗的骨吸收没有影响。

在人类，Aaron等［10］发现，小部分活性破骨细胞表面的吸收凹陷增多，暗示并非是真正骨吸收增加，而是恢复的持续时间延长。

同样的不一致也存在于用于骨质疏松症的生物标记研究中。

Ledro等［11］对54名接受糖皮质激素治疗的Crohn病病人进行研究发现，其糖皮质激素治疗剂量和尿脱氧尿嘧啶排泄量呈轻微负相关。

但是，接受糖皮质激素治疗的病人关节疾病更加严重，所以使用糖皮质激素治疗和风湿性关节炎究竟何者导致骨吸收增加依然不清。

例如，Dolan等［12］发现，口服或注射激素治疗的风湿性关节炎病人尿脱氧尿嘧啶的排量并没有增加。

相似的是，接受3周脱氢皮质醇治疗的无法生育的男性，其尿中C端肽并没有变化。

同样，在接受少量（10mg・d -1 ）激素治疗的健康人群中，无论是否添加钙和维生素D，上述指标均没有变化。

总之，并没有明确的证据表明糖皮质激素导致破骨性骨吸收的增加。

生物和组织学的证据，特别是骨超微结构的研究观察到小梁骨穿孔的增多，表明骨形成的大幅度减少，似乎是糖皮质激素引起的骨质疏松症的潜在机制。

2.2.2 对成骨细胞的作用体外试验显示，生理剂量的糖皮质激素通过提高骨髓基质细胞中成骨细胞前体的聚集和成熟，有力地刺激了成骨细胞分化。

其效果可通过CBfal（一种成骨细胞分化必不可少的早期转移因子）来调整:糖皮质激素可以提高CBfal的合成，激活其与DNA连接，但CBfal基因表达没有改变［13］，而且对基质细胞增生的刺激作用依赖于这些细胞的成熟程度。

糖皮质激素对骨髓间叶细胞的作用也特别复杂，包括通过核糖皮质激素受体和PPAR2（一种脂肪细胞分化必不可少的转移因子）之间的相互作用，刺激间叶细胞分化成为脂肪细胞。

药理剂量的糖皮质激素并不影响这些来源于骨髓的细胞的克隆数目，但可以使它们变小［14］。

糖皮质激素通过促进成骨细胞的成熟从而降低Ⅰ型胶原的合成，同时降低成骨细胞生长因子IGF.1的表达以及与蛋白组3、4、5的连接。

糖皮质激素降低成骨细胞与胞外基质连接，通过刺激成骨细胞的表达和胶原酶的活性，以及降低胶原酶抑制剂（TIMP.1）的表达，加速基质的破坏。

而且，糖皮质激素衍生物扩大了成骨细胞与PTH的反应，特别是增加了PTH的受体数目，这一作用可被服用1，25.（OH）2 维生素D 3 阻止。

最近有数据表明，糖皮质激素提高循环中内皮素.1，同时通过成骨细胞增加其受体ETRA的表达。

上述变化也许参与了骨质疏松症和股骨头坏死的病理生理过程。

与骨吸收数据相反，来自组织形态度量学和骨形成标记的研究表明，药理剂量的糖皮质激素导致骨形成明显减少。

一些因素促进了这一结果的发生:一是成骨细胞从前体的补充量降低（导致矿化表面量减少），另一变化是成骨细胞生存时间缩短（由平均骨单位的密度降低和形成时间缩短两种实验现象证实）。

这些变化最近由Weinstein等［15］证实，在接受泼尼松治疗的小鼠和糖皮质激素治疗的病人中，发现成骨细胞和骨细胞凋亡增加30%。

骨细胞凋亡造成细胞间的紧密网状连接破坏，从而改变骨质，导致骨机械强度的降低，这是糖皮质激素性骨质疏松症骨异常的有力证据。

2.3 糖皮质激素和性激素的关系一般外源性肾上腺功能亢进导致性腺功能减退，加速骨量丢失。

大量对照实验研究表明，长期接受糖皮质激素治疗的男性病人睾丸激素降低。

然而，参与实验的病人本身有可导致性功能降低的基础疾病，因此并不确定糖皮质激素治疗是否是性腺功能低下的原因。

在男性，类风湿性关节炎可能导致性腺功能低下，接受泼尼松治疗后可使症状加重。

同时，在男性慢性阻塞性肺疾病中也可出现上述情况。

相反，Pearce等［16］发现，由于抗精子抗体引起的男性不育患者在接受泼尼松治疗后，睾丸激素及其连接蛋白下降约30%，但两者之间的比率并没有改变，其股骨转子和腰椎BMP显著下降。

对Cushing综合征女性的研究证明，高剂量泼尼松治疗导致月经紊乱，雌激素水平下降，暗示糖皮质激素也许可以抑制生殖腺轴。

然而这些患者本身的疾病就很复杂，因此很难解释出现的异常是否由糖皮质激素本身引起。

研究表明，糖皮质激素和类风湿性关节炎共同导致女性雄激素缺乏，对骨组织产生相反的作用［17］。

总之，糖皮质激素不是通过某一方面的作用诱发骨质疏松的，而是通过影响各种骨组织细胞功能、细胞因子活性、内分泌系统、钙离子代谢等多方面的途径导致骨量丢失。

临床上的治疗主要集中在使用维生素D、钙、性激素、抗破骨细胞作用剂及合成代谢成分。

糖皮质激素对骨组织作用认识的加深，以及一些可以提高骨形成的治疗方法的引进，将会进一步有助于治疗方案的调整。

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