药物分析 第三章-杂质-柳
《药物分析》课程课后答案
《药物分析》课程课后答案第一章绪论一、选择题（一）单项选择题1.D2.D3.B4.C5.C6.C7.C8.B9.C 10.C11.C 12.A二、问答题（略）第二章药物的性状与鉴别试验一、选择题（一）单项选择题1.B2.B3.A4.B5.D6.B7.E8.B（二）多项选择题1.AE2.ABCDE3.ABDE二、问答题（略）第三章药物的杂质检查一、选择题（一）单项选择题1.E2.E3.D4.A5.D6.E7.B8.D9.E 10.D11.E 12.A 13.C 14.B 15.B 16.B 17.C 18.D 19.E 20.D（二）配伍选择题1.D2.A3.B4.C5.E（三）多项选择题1.ABD2.ABCDE3.BCE4.AB5.BDE二、问答题（略）三、计算题1.0.1%2.2g3.2ml第四章常用定量分析方法及计算一、选择题（一）单项选择题1.B2.A3.D4.B5.C6.C7.B8.B9.D 10.C 11.C（二）多项选择题1.ABC2.ABCDE3.AB4.ABCDE5.ABCDE二、问答题（略）三、计算题1.98.8%。
2.101.1%，符合规定。
第五章药物制剂检验技术一、选择题（一）单项选择题1.A2.B3.B4.C（二）多项选择题1.ABCDE2.BC3.ABCE二、问答题（略）第六章巴比妥类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.D2.B3.A4.A5.E（二）多项选择题1.AB2.ABD3.ABCD4.ACD5.AD二、问答题（略）第七章芳酸及其酯类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.D2.B3.D4.A5.D6.C7.C8.C9.C 10.A 11.B 12.C 13.D 14.D 15.B（二）多项选择题1.ABDE2.BCDE3.ACD4.ABC5.ABCDE二、问答题（略）三、计算题99.8%。
第八章胺类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.C2.C3.B4.D5.D6.A7.E8.D9.A 10.B（二）多项选择题1.AB2.ABCD3.CD4.ABCD5.ACD二、问答题（略）三、计算题102.8%，符合规定。
《药物分析》期末复习题(第三章至第四章)
《药物分析》期末复习题（第三章至第四章）第三章药物的杂质检查一、填空题1.药物在生产过程中可能引入的氯离子，氯离子对人体_______，但它能反映药物的_______及生产过程_______，因此氯化物常作为_______杂质检查。
药物中的微量氯化物检查的条件是在______比色管中，在_________条件下与__________反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的_____________溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判定供试品中氯化物是否符合________规定。
比较时，比色管同置______背景上，从比色管__________观察，比较，即得。
氯化物浓度以50ml 中含_________μg的Cl-为宜，此范围内氯化物所显浑浊度明显，便于比较。
供试品溶液如不澄清，应________；如带颜色，可采用____________解决。
2. “一般杂质检查”收载于《中国药典》的________ 中，而特殊杂质检查收载于_______的各药品项下。
3.砷盐检查的古蔡氏法原理是金属锌与________反应产生________________,与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的____________，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的________。
二、单项选择题1．药物中氯化物杂质检查的一般意义在于它( )A. 是有疗效的物质B. 是对药物疗效有不利影响的物质C. 是对人体健康有害的物质D. 可以考核生产工艺和企业管理是否正常E. 可能引起制剂的不稳定性2.检查磺胺嘧啶或苯巴比妥中的重金属可以选用( )A.硫代乙酰胺法（第一法）B.炽灼残渣法C.硫化钠法D.微孔滤膜法3.用古蔡法检砷时，产生的砷化氢气体与下列哪种物质作用生成砷斑( )A.氯化汞B.溴化汞C.碘化汞D.硫化汞4.在用古蔡氏检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是除去供试品及试剂中的( )A.防止砷化氢逸失B.AS H3干扰 C.H2S干扰D.将五价砷还原为三价砷E. 防止H2逸失5.《中国药典》规定检查有机溶剂残留的方法为( )A. GC法B. HPLC法C. UV法D. TLC法6. 药物有关物质检查时，常首选色谱法，其中TLC不适用的检查法是( )A. 杂质对照品法适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。
第3章药物的杂质检查
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
药物分析课件六-杂质
1）与杂质对照品溶液进行对比
一定量被检杂质的对照品
一定量供试品
溶液
溶液
相同条件：平行原则 试剂相同、反应温度相同、放置时间等相同
颜色
比色
浑浊
比浊
色斑
比较色斑
医学ppt
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2）以检测条件下正反应的灵敏度控制
在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观 察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以该 检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。
影响药物变质的因素？ 变质的过程？ 分解的产物？ 选择适合的贮藏条件
分析技术
的发展
医学ppt
13
杂质检查和质量标准的关系
质量标准中检查项
制剂 药剂学 不能用 试替剂药代品
安全性 有效性
药理学、微生物 学、免疫学、生 物化学等
医学ppt
杂质 药物分析
14
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只 有两个等级：合格或不合格。
时代发展
21
三、杂质的限量
*1．杂质限量的概念 在不影响药物疗效和不发生毒性的前提下，
药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。
通常用百分之几（％）或百万分之几（ppm）来 表示。
药物中杂质的检查，一般也不要求测定其
含量，而只检查杂质的量是否超出限量——杂
质限量检查（Limit Te医s学ptpt)
温度 湿度 日光 空气
水解、氧化、分解、异构化、 晶型转变、聚合、潮解、发 霉
有关物质
易发生水解的结构：环酰胺、苷类、酯、内酯、酰胺
易发生氧化的结构：醛基、长链共轭双键、酚羟基、
巯基、亚硝基
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药物分析 第三章 药物杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
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(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查
比较法： 取一定量的 供试品，测 定待检、杂 质与规定的 限量比较。
第三章 药物的杂质检查
• 1、标准对照法
• 取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照 品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后， 比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度,判断杂质限量 是否符合规定。
和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质（ChP规定） 。
杂质包括： 对人体健康有毒副作用的物质; 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质; 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药 物的科学管理。 为保证药品质量,确保用药安全、有效，必须检查杂质，控 制药物纯度。
第三章 药物的杂质检查
• 药物的纯度（Purity）:指药物的纯净程度。 • 其中杂质是影响药物纯度的主要因素，可
使得药物的外观性状、物理常数发生变化， 影响药物的稳定性，使药物的活性降低、 毒副作用增加。
第三章 药物的杂质检查
• 如氧氟沙星(右旋为杂质)，地高辛（洋地黄毒苷）等。
• 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
稀释液对照品 供试品
第三章 药物的杂质检查
• ③ 对照药物法 当无适合的杂质对照 品，尤其是供试品显示 的杂质斑点颜色与主成 分斑点颜色有差异，难 以判断限量时，可用与 供试品相同的药物作为 对照品，此对照物中所 含待检杂质需符合限量 要求，且稳定性好。
供试品 符合要求药物
2 、HPLC法
主要方法
• 1、显色反应（如5-氯水杨酸的鉴别）：
• 方法：取本品0.5g,加水10ml，煮沸2分钟，放冷，滤过， 滤液加三氯化铁试液数滴，不得显红色或紫色。
第三章药物的杂质检查(二)_药物分析与检验技术
2.5% 0.3% 2mol/L盐酸 1 g /ml
反应时间及温度 25~40C,反应40min.
五
砷盐检查法
3) 古蔡氏法中干扰物的排除 (1) 供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫 酸盐
S
2
, SO
2 3
2 ,S 2O 3
H H 2 S , SO
2
排除方法：加入浓硝酸处理
五
砷盐检查法
d.HgBr2试纸的作用
与AsH3作用较HgCl2灵敏，但所成 砷斑不够稳定，反应中，应保持 干燥和避光，并立即比较。
五
砷盐检查法
2) 反应最佳条件 Zn粒的大小及用量 大小：能通过1号筛（850~2000m） 用量：约2g 所用Zn粒应不含砷.
五
砷盐检查法
试剂浓度： KI试液 酸性SnCl2 供试液酸度 标准砷溶液
以Pb为代表. 在药物生产中遇到铅的 机会较多. 铅易蓄积性中毒
四 重金属检查法
显色剂
溶于水、稀酸、乙醇的药物以 硫代乙酰胺为显色剂,pH为 3.0~3.5.
溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中产 生沉淀的药物用硫化钠为显色剂.
四 重金属检查法
第一法（硫代乙酰胺法）:
适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物. 是最常用的方法.
As AsH 2[ H ] H 2
3 3
五
砷盐检查法
③SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐
——起去极化作用,使氢气均匀而 连续地发生.
Zn H
[ H ] As AsH 3 [H ] 2[ H ] H 2 （气泡）
三 铁盐检查法
(2)最适检出浓度 ---标准铁溶液10 g/ml Fe3+，由硫 酸铁铵配制 ---最适检出浓度： 10 -50g Fe3+/50ml
药物分析
第三章药物的杂质检查 1药物的杂质检查是（）• A.已知物结构验证B.未知物结构确证C.有标签药物真伪判定D.有标签药物有效性验证 2一般杂质检查方法收载于A.药典一部正文B.药典二部正文C.药典三部正文D.药典四部通则3化学药物的特殊杂质检查方法收载于A.药典一部正文B.药典二部正文C.药典三部正文D.药典四部正文4药物杂质包括（）A.一般杂质 B.特殊杂质C.信号杂质D.有机杂质•5药物中的杂质主要来源于A.临床应用过程 B.体内代谢过程C.贮藏过程D.生产过程6在药物的一般杂质中必须严格控制限量的有害杂质是（）• A.氯化物B.铁盐C.砷盐D.以铅为主的重金属7药物在贮藏过程中引入的杂质是（）• A.中间体、副产物B.氧化物、潮解物C.水解物、聚合物D.分解物、霉变物、异构体 8下列检查项目中哪些不属于一般杂质检查（）A.硫酸盐检查B.氯化物检查C.溶出度检查D.含量均匀度检查9药品的杂质可能（）A.危害健康B.影响药物的疗效C.影响药物的生物利用度D.影响药物的稳定性10药物中的“信号杂质”是指（）• A.可反映药物杂质水平的杂质b毒性较大的有机杂质（如氰化物）C.无害的无机杂质（如氯化物）D.生产过程引入的合成起始原料11药物纯度合格是指（）A.有效成分含量符合药典的规定B.有效成分符合分析纯的规定C.不含任何杂质D.杂质不超过该杂质限量的规定12杂质限量是指（）a.药物中所含杂质的最小容许量B.药物中所含杂质的最大容许量c.药物中所含杂质的最佳容许量D.药物的杂质含量13检查某药品杂质限量时，取供试品W（g），量取待测杂质的标准溶液体积为V（ml），浓度为C（g/ml），则该药品的杂质限量是（）• A. W/（C•V）*100% B. C•V•W•100% C. V•C/W*100% D. C•W/V*100%14药物杂质限量检查的结果是1ppm，表示（）•a药物杂质的重量是1μg b在检查中用了1.0g供试品，检出了1.0μg杂质C.在检查中用了1.0g供试品，检出了0.1μg杂质D.药物所含杂质是本身重量的百万分之一15采用甲基橙指示剂进行酸度检查的方法属于（）• A.灵敏度法B.对照法C.比较法D.色谱法16阿司匹林中以铅为代表的重金属检查方法属于（）• A.灵敏度法B.对照法C.比较法D.色谱法•17肾上腺素及其盐类药物分析中应检查的特殊杂质为）A.酮体B.对氨基酚C.游离水杨酸D.对氨基苯甲酸•18（）通常作为必须检查的杂质项目。
药物分析中的杂质到底从哪来
为了保证APIs及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
今天咱们就根据具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Part 1、杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
2、杂质的各种来源1、起始物料•用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。
•制定恰当的质量标准来保证API的质量。
•起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。
•起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。
•起始物料可表征，稳定性被充分理解。
•起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。
由于起始物料对API质量的潜在影响，所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API，越应该对其进行严格的控制。
例如，氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。
如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt] 1.07)。
2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。
10.13 药物分析第三章
反应原理:
根据氨中溶解度不同
AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)
注意事项及讨论
c. 溴化物中氯化物的检查
Br H 2 O 2 , HNO3 Br2 依法检查 [O] 挥散（除Br ) Cl Cl
取一定量供试品,在规定条件下
比 较 法 测定待检杂质吸光度, 与规定限量
比较, 判断供试品中杂质限量.
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
比 较 法
盐酸溶液 (0.05mol/L )
规定： A310nm≯0.05
样品
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
示例三 肾上腺素上酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000) 溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不 得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的 限量
供 试 品
对 照 溶 液
供 试 品
+ AgNO3 +水
供 试 品 溶 液
暗处放置5min 后比较2倍量的供试品来自20ml稀硝酸水
约80ml
50ml
等分
硝酸银试液1.0ml 供试品 加水至
对照品 滤液+↓
（弃去）
硝酸银试液1.0ml
反复过滤 加水至
标准氯化钠溶液
50ml
注意事项及讨论
b. 外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液 颜色褪去后再依法检查.
例：高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈 紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.
注意事项及讨论
7. 供试品溶液显碱性的处理方法 先中和为中性后再检查. ——避免硝酸银在碱性条件下生成氢 氧化银和氧化银.
药物分析复习习题及答案
第三章 药物的杂质检查示例一 茶苯海明中氯化物检查取本品0.30g 置200 量瓶中，加水50、氨试液3和10%硝酸铵溶液6，置水浴上加热5，加硝酸银试液25，摇匀，再置水浴上加热15，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15，滤过，取续滤液25置50纳氏比色管中，加稀硝酸10，加水稀释至50，摇匀，在暗处放置5，与标准氯化钠溶液(10μg )1.5 制成的对照液比较，求氯化物的限量.10 μ1.5 ?示例二 肾上腺素中酮体的检查取本品0.2g,置100量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量C 酮体=? V 样品=100 S 样品=0.2 gL =CV S × 100%=10×× 1.510-60.3025—200××100%=0.04%（标准溶液浓度）（标准溶液体积）（供试品量）A=εbcE 1%1cm =εbc =ε×1×1100ε=100E 1%1cm 1%：g/ml,b=1cm （）C 酮体 =A ε=A 100E 1%1cm =0.05435×=1.15× 10-6100C 样品=0.2100=2.0×10-3g/ml L=C 酮体C 样品× 100%=1.15××10-610-32.0=0.06%g/ml示例三 对乙酰氨基酚中氯化物的检查取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100加热溶解后冷却，滤过，取滤液25，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0（每1相当于10g 的）制成的对照液比较，不得更浓。
求氯化物的限量是多少？示例四 谷氨酸钠中重金属的检查取本品1.0g ，加水23溶解后，加醋酸盐缓冲液（3.5)2，依法检查，与标准铅溶液（101）所呈颜色比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少习题一 磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5，加亚硝酸钠试液2，放置15，加氨试液3，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡 2.0，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100] 5.0用同一方法制成的对照液比较，不得更深。
药物分析 第03章药物的杂质检查
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
药物分析总结
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肉
药物分析
2010 年 6 月
原理：利用金属锌遇算作用生产新生态的氢。与药物中微量砷反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化 汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与标准砷溶液同法制得砷斑比较，判断砷盐的含量。 Zn＋2H Zn ＋H2↑ 3H2＋2As AsH3 ↑ AsH3＋3HgBr3HBr＋As(HgBr)3 黄色 2As(HgBr)3＋AsH33AsH(HgBr)2 棕色 AsH(HgBr)2 ＋ AsH33HBr＋As2Hg3 棕黑色 方法：测试时，于导管 C 中装入醋酸铅棉花 60mg，再与旋塞 D 的顶端平面上放一片溴化汞试纸，
2
2+
原理：在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使得铅离子生成硫化铅的混悬液，与一定量标准铅溶液同 法处理后比较，判断是否超出限量。 该法中所用的硫化钠对玻璃有一定的腐蚀性，久置后产生絮状物，所以应临用前新制。 第四法 微孔滤膜法 适用于含重金属 2-5μ g 重金属及有色供试液的检查。 原理:相当于将沉淀物富集后观测，可以提高灵敏度。 五． 砷盐检查法 检查方法有两种：古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法。 （一）古蔡氏法
肉
药物分析
2010 年 6 月
药物分析总结
第三章 药物杂质的检查
第一节概述 一．药物纯度的概念和要求 任何影响药物纯度的物质都称为杂质。 药物中的杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。 对药物的纯度要求不是一成不变的；杂质在药物中很难避免的。 化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定，对试剂 的使用范围和使用目的加以规定，它不考虑杂质对生物的生理作用和毒副作用；而药物纯度主要从用药 安全、有效和对药物稳定性等方面考虑。 二．杂质的来源与种类 杂质主要有两个来源：一、生产过程中引入；二是贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化特性发 生变化而产生。 1. 生产过程中引入的杂质 在合成药的生产过程中，未反应完全的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就成为 产品中的杂质。 二贮藏过程：因保管、包装不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、异构化、。晶型、日光、 空气等的变化或因微生物的作用，使得药物发生水解、氧化、分解、异构化、聚合和潮解等等，产生了 有关杂质。 杂质分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中 容易引入的杂质。特殊杂质是特定药物生产和贮藏过程中产生的杂质，某一类药物的特殊杂质有可能很 相似。 按理化性质分，杂质还可分为无机杂质、有机杂质和残留杂质等。此外还可以分为信号杂质和有害杂质。 前者无损健康，但可以反映出药物的纯度水平，杂质过多，表明药物的纯度差；后者则要严格控制。 三．杂质的限量 药物中杂质检查方法一般有两种：限量检查，另一种是对杂质进行定量测定。药物中杂质的检查多数采 用限量检查。 限量检查：不要求测定杂质的具体含量，而只是检查其是否超过规定的限量。 限量检查方式有三种：对照法；灵敏度发；比较法。 对照法是指取限度量的待检杂质对照品配成对照液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下 处理，比较反应结果，来判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 灵敏度法是指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，以次此来判 断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 比较法是指取一定量的供试品依法检查，测定待检杂质 的参数与规定限量比较，不得更大。
药物分析-第三章杂质检查
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量
药物分析第三章
5.下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条 件（ABC）
A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察
二、硫酸盐检查法（对照品法） （1）原理 硫酸盐与氯化钡在HCl酸性溶液中， 生成硫酸钡沉淀，与一定量的标准硫酸钾溶液在同 样条件下生成的浑浊比较，浊度不得更大。
贮藏过程中产生
外界条件影响：日光、空气、温度、湿 度、微生物等引起药物产生
例如： 麻醉乙醚 O 醛及有毒 的过氧化物
1、在药物生产过程中引入杂质的途径为（ABCD ） A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造
成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶
信 号杂质。
（二）.按来源分类
1.一般杂质 一般杂质是指在自然界中分 布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程 中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯 化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。
2.特殊杂质 是指在特定药物的生产和贮 藏过程中引入的杂质。 如：阿司匹林中的 水杨酸、甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。
凡药典未规定检查的杂质，一般不需要检 查，但遇特殊情况如检验某药物时发现性状 和反应不正常，应根据需要进一步追踪、检 查。若药厂在生产上改变了原料或方法，也 应根据实际情况检查其他可能引入的杂质。
三、药物的杂质检查方法
杂质的限量 是指药物中所含杂质的最大允 许量称为杂质限量。
通常用百分之几 （%） 或百万分之几 （ppm 10-6 ）来表示。
热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml，依法 检查氯化物（中国药典，附录ⅤⅢ A），所 发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml （10μg/ml Cl）制成的对照液比较，不得 更浓。问氯化物的限量是多少?
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注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。 1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他 无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。
3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。
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第二法：含芳环或杂环的有机药物
如苯佐卡因、甲硝唑
第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生
沉淀的药物，如磺胺类、巴
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旋光性质的差异
Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：
＋186°～198° 黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）
化合物 黄体酮 醋酸双烯醇酮 浓度% 1～1.4 0.9 温度℃ 20～25 20 常温 [а]D +193°±4° -31°±2° +20°±2°
醋酸妊娠烯醇酮 ～1
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六、有机溶剂残留量测定
色谱系统与系统适用性试验 System Suitability Tests; SSTs 以直径为0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高 分子多孔小球作为固定相，柱温为80~170℃；并符 合下列条件： ⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000； ⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5； ⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰 面积之比的RSD≤5%；
260 290
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5.00 mcal/sec 2.50 0.00 50
盐酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲线
80
110
140
170 200 温度(℃)
230
260
290
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有机溶剂残留量测定法
有机溶剂 苯 氯仿 二氧六环 二氯甲烷 吡啶 甲苯 环氧乙烷 限度,% 0.01 0.005 0.01 0.01 0.01 0.01 0.001 Ch.P(95) 限度,% 0.0002 0.006 0.038 0.06 0.02 0.089 科大学药物分析教研室
＊古蔡氏法
HgBr2 As 砷斑 黄棕 3As O3 H 2 AsH3 吡啶 Ag 3Ag- DDC 红色胶态 AsO4
3
Zn+HCl
SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr 锑斑
白田道夫法
As As
SnCl 2 HCl
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例 1： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于 100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液 (10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g
10 5.0 106 L 100% 0.01% 0.5
如“含量均匀度”试验 ☆安全性 进行异常毒性、热原、降压物质和无 菌等项目 ☆纯度要求 对杂质限量进行检查
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例：纯度要求 Pethidine Hydrochloride 盐酸哌替啶 CH3
N O O CH3 HCl
CH3 N
C2H5
N O O CH3 HCl
OCH3 HCl
DTA扫描图
△T
15℃/min Program
1、纯双氯青霉素转变成液态并降 解 2、加入乳糖 3、加入硬脂酸镁 4、加入硬脂酸，主成分峰消失 5、单加入硬脂酸，主峰亦消失
1 2
3 4 5
0
100
200
℃
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甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线
TGA
DSC 50 100 150 200
比妥类
第四法：铅斑法
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微孔滤膜过滤法检查重金属装置
C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µ m) E 辅助滤板
C D E
A
滤器上盖
B 连接头
F 滤器下部
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三、砷盐 arsenic
国内外常用方法： 第一法 古蔡氏法 Gutzeit 第二法 Ag-DDC法 白田道夫法 Bettendorff
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肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线
HO HO OH CH CH2NHCH3
HO HO
O C CH2NHCH3
λmax310nm
220
260
300
nm
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吸附或分配性质的差异 薄层色谱法 TLC
原点至斑点中心的距离 Rf 原点至溶剂前沿的距离 比移值
氨苯砜中检查“有关 物质”规定：
如有1~2个杂质点超过 时，应不得深于0.01% 对照液的主斑点。
其中有1个杂质点应不 深于0.002%供试品的 主斑点。
0.01%供试品 1%供试品 100µ g/ml 10mg/ml
CON N N CH3 C2H5 C2H5
供试品10µ l N-甲基哌嗪10µ l 50mg/ml 50µ g/ml
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规定： 如显杂质斑点， 不得多于2个， 其颜色与对照 品主斑点相比 较，不得更深
地塞米松磷酸钠 20mg/ml 地塞米松 0.20mg/ml
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对照液浊度 > 供试液浊度
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杂质限量的计算：
杂质限量=
杂质最大允许量 供试品量
杂质对照液浓度 其体积 供试品量
L
C V 100% S
式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g) 注意: 单位统一
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杂质限量检查方法 取一定量(C· V)与被检杂质相同的纯品或对照 品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶 液在相同条件下处理后，比较反应结果，以 确定杂质含量是否超过规定。
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NaCl对照液
葡萄糖
稀硝酸10ml 硝酸银1ml
稀硝酸10ml 硝酸银1ml
酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
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2.贮藏过程中产生 外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生
O 例如： 麻醉乙醚
醛及有毒的 过氧化物
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℃
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不纯物质的DSC图
△T
t(min)
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不同纯度苯甲酸的DSC曲线
标准品
98.6% 97.2% 温度
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15.00
7.50
mcal/sec
0.00
盐酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲线
50
80
110
140
170 200 温度(℃)
230
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二 、重金属（Heavy Metals ）的检查
1、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原理： Pb2+ + 醋酸盐缓冲液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄~棕黑)
条件： 介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml 杂质对照液：PbNO3 (10µ g/ml) 灵敏度范围： 10~20 g / 27ml
干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水)或挥发性物质 恒温干燥 干燥剂干燥 减压干燥 热分析法 thermal analysis,TA
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热重分析法 thermal gravimetric analysis,TGA :
在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关 系的方法
差示热分析法 differential thermal analysis,DTA:
3
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有孔玻璃旋塞
导气管 18cm 8cm
AsH3发生瓶
检 查 砷 盐 仪 器 装 置
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＊二乙基二硫代氨基甲酸银法
Ag-diethyldithiocarbamate
Ag-DDC法
C2H5 C2H5 S N C S Ag
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四、干燥失重 loss on drying
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差示热分析仪主要结构简图
△T
加热炉
至信号 放大器
⑵ ⑴ ⑶
T(℃)
· 样品
· 参比
·
加热器 炉温 导线 控制器
热差曲线示意图
⑴热差曲线的直线 ⑵放热峰 ⑶吸热峰
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盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线
233℃
100
90 80 70
196℃
60
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第二节 一般杂质检查方法
一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
3 药物：Cl AgNO3 HNO AgCl白色浑浊 3 对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO AgCl白色浑浊
条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml） 反应试剂：硝酸银试液 1.0ml 杂质对照：NaCl (10µ g/ml) 灵敏度范围： 50~80 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。
在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间 的温差(Δ T)随温度变化的函数关系
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W
134 ΔG1 ΔG2 ΔG3